Resistenz «Graham-Modell» Therapiestudien Therapien Mehrfachresistenz

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1 H. pylori,, Dyspepsie, Ulkus 2014

2 H. pylori,, Dyspepsie, Ulkus NUD/Ulkus/-Blutung/ Blutung/NOAK - PPI - NSAR/COX-2/ASS - Therapie - Varia

3 H. pylori,, Dyspepsie, Ulkus NUD/Ulkus/-Blutung/NOAK - PPI - NSAR/COX-2/ASS - Therapie - Varia Resistenz «Graham-Modell» Therapiestudien Therapien Mehrfachresistenz

4 NOAK Aus Gastroenterologischer Sicht --Fragen 1. Wann absetzen? 2. Wann wiederbeginnen? 3. Wie messen? 4. Wie aufheben? --GI GI-Nebenwirkungen Baron Clin Gastro & Hepatol 2014;12:187-95

5 NOAK - Nebenwirkungen Vermehrt GI-Blutungen (vs Warfarin) Ruff Lancet 2014;383: FDA 2014 Medicare NOAK RR 1.25 ( ) 1.55) 12 Dabi RR 1.28 ( ) 1.44) Dyspepsie (v.a. Dabigatran), bis 33% Schulmann J Thromb & Haem 2013;11:

6 Absetzen, Wiederbeginn Eingriffsrisiko Patientenrisiko Blutung Thromboembolie Empfehlungen versch. Fachgesellschaften

7 Nierenfunktion 1. NOAK Absetzen? Vereinfachte Stoppregel Blutungsrisiko Niedrig Hoch 24 h 48h Heidbuchel Europace 2013;15:625-51m (European Heart Rhythm Assoc Practical Guide) Lai BJS 2014;101;742-49

8 Empfehlungen NOAK-Stopp Dabigatran 1-5 d (Krea) 1) 2-5 d 2) 1-5 d 3) 5-7 d Rivaroxaban 1-3 d (Krea) 1) 2-4 d 2) 1-5 d 3) 3-7 d 1) Ratano SMF 2013;13: (Am Coll Chest Phys) 2) Woodhouse Frontline Gastro 2013;4: (GB) 3) Baron Clin Gastro & Hepatol 2014;12: (USA, Mayo)

9 NOAK 2. Wiederbeginn? Blutungsrisiko Niedrig Hoch 24 h postop h postop Lai BJS 2014;101;

10 NOAK 2. Wiederbeginn? Besonderheit Innert 1-3 h irreversible Antikoagulation Bridging

11 NOAK 3. Quantifizierung Abschätzung 1. Substanz und Dosis 2. Zeitpunkt letzte Einnahme 3. Nierenfunktion

12 NOAK - Quantifizierung Epple Arzneimitteltherapie 2012;30:348 Intrinsisch XII, XI, IX VIIIa VIIa Extrinsisch VII Tissuefactor aptt Va Xa PT (Quick,INR) IIa Fibrinogen Fibrin Thrombinzeit

13 NOAK - Quantifizierung Epple Arzneimitteltherapie 2012;30:348 Intrinsisch XII, XI, IX VIIIa Unzuverlässig! Extrinsisch VIIa VII Zukunft: Tissuefactor Anti-FIIa-Aktivität aptt Va Xa Anti-FXa-Aktivität PT (Quick,INR) IIa Fibrinogen Fibrin Thrombinzeit

14 NOAK Antagonisierung Vit K FFP PCC apcc/rfviia Marcoumar Dabigatran (-) Rivaroxaban - (-) (+) (+) Apixaban - (-) (+) (+) Nachteile: Studien?, Preis, Verfügbarkeit, Risiko (a)pcc: (aktiviertes) Prothrombin-Komplex Konzentrat Epple Arzneimitteltherapie 2012;30:348

15 NOAK 4. Antagonisierung Dabigatran Rivaroxaban adabi-fab hum anti-dabigatran Fab r-antidote PRT inaktives FXa-Analog Schiele Blood 2013;121:3554 Lu Nat Med 2013;19:446 PER977 bindet unfrakt. Heparin, LMWH, FIIa- und FXa-Inhibitoren Laulicht ISTH abstr AS 47.1; 2013

16 NOAK - Anforderungen Peroral 1x/d Antagonisierbar Messbar ( )

17 NOAK Blindflug Peroral 1x/d Antagonisierbar Messbar ( )

18 H. pylori,, Dyspepsie, Ulkus NUD/Ulkus - PPI - NSAR/COX-2/ASS - Therapie - Varia

19 PPI - Nebenwirkungen -Säurehemmung 1. Infektionen C. difficile/andere enterische Infektionen FDA Reisediarrhoe, Soor-Oesophagitis amb erworbene Pneumonie SBP bei dekomp. Leberzirrhose Dünndarm-Overgrowth Overgrowth/Dysbiose 2. Malabsorption Fe, B12 Ca: Frakturrisiko Mg FDA 3. Atrophie bei H. pylori 4. Rebound-Hyperazidität bei Stopp -Individ Individ. Unverträglichkeit u.a. Interstitielle Nephritis, Hepatitis/Leberversagen -Interaktionen CYP2C19, 3A4 (Clopidogrel Clopidogrel, MTX) FDA -Exzessmortalität Exzessmortalität(?) Maggio JAMA 2013; Freedberg Am J Gastro 2013

20 NSAR/COX-2/ASS

21 TNFα und NSAR-Enteropathie 95 NSAR-Konsumenten >3 Mte 59 TNFα - vs 36 TNF α + Kapselendoskopie Score Läsionen 0 normal 1 gerötet 2 4 Erosionen 3 > 4 Erosionen 4 grosse Erosion/Ulkus Watanabe Gut 2014;63:409-14

22 TNFα und NSAR-Enteropathie TNF α - TNF α + Score % 17% OR (TNF α + vs -) 3 od ( ) 0.65) ( ) 0.86)

23 TNFα und NSAR-Enteropathie TNF α - TNF α + Score TNF wirkt protektiv 46% 17% OR (TNF α + vs -) 3 od ( ) 0.65) ( ) 0.86)

24 H. pylori,, Dyspepsie, Ulkus NUD/Ulkus - PPI - NSAR/COX-2/ASS - Therapie - Varia

25 Primary rate of (A) clarithromycin resistance and (B) levofloxacin resistance in Helicobacter pylori in Europe (2008 9) in adult patients. SEQ / QUAD 20% R TRIPLE Cla Maastricht IV Megraud F et al. Gut 2013;62:34-42

26 HP - Resistenz Pan-European Registry (31 Länder, 2246 Pat.) Resistenz % Nitroimidazol 45 Clarithromycin 26 Chinolone 21 Amoxicillin 1.6 Tetrazyklin 0.5 McNicoll Gastro 2014;146 (Suppl Suppl) DDW S-395

27 Berechnungsmodell ER H. pylori D. Graham Methodik 1. % Anteil Subpopulationen (Cla ClaR u/od MtzR) 2. «Wirksame Therapien» je Subpopulation 3. Referenzliste Therapieschemata Graham Clin Gastro & Heptol 2014;12:

28 Rational Helicobacter pylori Therapy Graham-Modell Wirksame Therapien PPI+Amox+Cla+Mtz % S Cla R 1 PPI + Amox + Cla S PPI + Amox + Mtz Mtz 3 PPI + Amox R 13 3 Referenzliste Wirksamkeit Graham Clin Gastro & Hepatol 2014;12:

29 «Graham-Model» SEQ - Einzelresistenz ER < 90%, wenn Dauer MtzR ClaR 10d SEQ >20% >30% 14d SEQ >30% >80%

30 Graham-Modell Kritikpunkte Maastricht IV MtzR ClaR% für ER>90% 14d SEQ 5% 50% 10% 40% 20% 18% 30% 6% 40% 1% - MtzR wird zu wenig berücksichtigt - ClaR-Rate mit 20% zu hoch angesetzt

31 D. Graham Empfehlungen - Empirische Erstlinientherapien (lokal ER>90%) 14d QUAD / HYBRID obsolet: TRIPLE, 10d SEQ - Salvage: nur 14d Regimes: obige, Furazolidon/Wismut QUAD, Rifabutin

32 10d SEQ vs 10d QUAD RCT, 11 span. Kliniken, N=338 (naiv) OA x 5d + OCM x 5 d vs OACM x 10 d O meprazol 2 x 20 mg A moxicillin 2 x 1g C larithromycin 2 x 500 mg M etronidazol 2 x 500 mg McNicholl Gut 2014;63:

33 10d SEQ vs 10d QUAD Sequenz vs Quadruple 81% ER (ITT) 87% Keine Angaben zu AB-Resistenz McNicholl Gut 2014;63:

34 14d HYBRID vs 14d QUAD N=343, multizentrisch (Spanien, Italien) ClaR 24%, MtzR 33% Omeprazol 2x40mg d1-14 Amoxicillin 2x1g d1-14 vs d1-14 Clarithromycin 2x500 mg d8-14 Metronidazol 2x500mg d8-14 ER=92% ER=97% Molina-Infante Gastro 2013;145:

35 HP 10/14d SEQ vs 14d TRIPLE RCT, Taiwan, N=900 PPI, Amoxicillin, Metronidazol, Clarithromycin 14 d SEQ 91% NS 10 d SEQ 87% P=.003 NS 14 d TRIPLE 82% ClaR 9-11%, MtzR 22-26% Liou Lancet 2013;38:

36 Behandlung Therapieversager Bologna-Regime N=236, 1 Zentrum (Bologna), HP-Persistenz Clarithromycin Metronidazol Levofloxacin Resistenz % % 73% 44% 100% Fiorini Clin Gastro & Hepatol 2013;11:507

37 Bologna-Regime je nach Levofloxacin-Resistenz Levofloxacin N Eso Amox Levoflox Rifa d ER Sensibel 131 2x40 2x1g 2x Resistent 105 2x40 2x1g - 1x

38 Bologna-Regime je nach Levofloxacin-Resistenz Low-Dose Levofloxacin N Eso Amox Levoflox Rifa d ER Rifabutin Sensibel 131 2x40 2x1g 2x Resistent 105 2x40 2x1g - 1x

39 Therapieversager Western Australia-Regime N=310, ClaR=94%, MtzR=68%, ClaR+MtzR=65% Penicillin-Allergie + - Rabeprazol Rabeprazol 3x20mg 10d Wismut CBSC 4x240mg Amox 3x1g 10d 10 d Rifabutin Rifabutin 2x150mg d6-10 Ciprofloxacin Ciprofloxacin 2x500 mg d6-10 ER=94% 95% Tay AP&T 2012;36:1076

40 Therapieversager Western Australia-Regime Rifabutin- N=310, ClaR=94%, MtzR=68%, ClaR+MtzR=65% Penicillin-Allergie + - Rabeprazol Rabeprazol 3x20mg 10d Wismut CBSC 4x240mg Amox 3x1g 10d 10 d SEQ Rifabutin Rifabutin 2x150mg d6-10 Ciprofloxacin Ciprofloxacin 2x500 mg d6-10 ER=94% 95% Tay AP&T 2012;36:1076

41 14d Bismut-Quadruple bei MtzR Shanghai-Regime N=424, MtzR=97%, andere Resistenzen:? PPI+Wismut+ Tet+Amox Tet+Mtz Tet+Furazolidon Amox/Furazolidon ER=84% 86% 92% 95% Wismut 2x220 mg Amox 3x1g, Tetrazyklin 4 x 500 mg Liang Clin Gastro & Hepatol 2013;11:802

42 Therapie Globale Empfehlungen? Lokale Anpassungen «Graham Modell»

43 Danke für Ihre Aufmerksamkeit!

44 Procedure-Related Bleeding Risk Gastrointestinal Procedures Low-Risk (<1%) High-Risk (1-6%) Diagn. Endoskopie+/- Biopsie Gastroskopie Koloskopie ERCP Endosonografie Polypektomie Papillotomie Laser/Argon Plasma Dilatation Punktion, PEG Varizentherapie ASGE Standards Anderson Gastrointest Endosc 2009;70:

45 Condition-Related Risk of Thromboembolic Complications Low-risk Conditions High-risk Conditions Nichtvalvuläres VHF TVT Bioprothese Klappe Aortenposition VHF+Klappenerkr/mechan Klappe +Risikofaktoren Mechan Klappe Mitralposition St. n. TE KHK Stent<1 Jahr Akute KHK Mod nach Anderson Gastrointestinal Endoscopy 2009;70:1060

46 NOAK/Tc Hemmer Kenndaten Substanz F t ½ Stopp Dosierung Krea A CYP Rivaroxaban Xarelto Xa 5-13 h 1-3 d + + Dabigatran Pradaxa IIa h 1-4 d + * + Apixaban Eliquis Xa 12 h 1-3 d + + Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Plavix Efient Brilique Tc 7 d irreversibel Tc 7 d irreversibel Tc 7+9** h 4-7 d reversibel *> 80 J red. Dosis ** aktiver Metabolit

47 Neue Antikoagulantien: Blutungsrisiko Literatur Suche (43 RCTs, > Pat.) Indikation HR* 95% CI *vs standard care VHFli Orthopäd. Chir. Prophylaxe TVT Therapie ACS Substanz Apixaban (Eliquis ) Dabigatran (Pradaxa ) Edoxaban Rivaroxaban (Xarelto ) Holster Gastro 2013;145:

48 CHADS2-ScoreScore SCORE Schlaganfallrisiko % /Jahr 0 2 Herzinsuffizienz 1 3 Hypertonie 2 4 Alter 3 6 Diabetes 4 8,5 Schlaganfall 5 12,5 6 18

49 CHADS2-ScoreScore SCORE Schlaganfallrisiko % /Jahr ,5 5 12,5 6 18

50 NOAK 3. Quantifizierung (Verfügbarkeit) Dabigatran Rivaroxaban Apixaban aptt ( ) Prothrombinzeit Quick - Thrombinzeit TZ - ( ) Für Praxis empfohlen, heute Peakwert-Test aptt Quick, aptt Talwert-Test TZ - Zukunft: Anti-FIIa Anti-FXa

51 NOAK 4. Antagonisierung FFP PCC* rfviia/feiba* Dialyse Kohle-Hämoperfus. Dabigatran - - (+)? +** + Rivaroxaban (+) (+) - + Apixaban (+) (+) - + PCC Prothrombinkomplex Konzentrat (II, VII, IX, X; + Prot. C,S, AT III) Beriplex, Octaplex, Prothromplex NF apcc mit FVIIa (Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity) z.b. FEIBA NF ; rfviia: NovoSeven Fibrinogenkonzentrat Haemocompletten * Kosten!, **bei Niereninsuffizienz

52 PPI- Soorösophagitis Retrospektiv, vergleichende Kohortenstudie, Korea 250 Pat mit Soor-Oesophagitis vs 500 Kontrollen Risikofaktoren OR 95% CI Säuresekretionshemmer 5,1 (2,9-8,9) P<.001 Malignome 18,7 Diabetes 2,7 Steroide 6,7 Dig Dis Sci 2013;58:1282-6

53 PPI - Hypomagnesiämie Adverse Event Reporting System FDA Pers mit >1 PPI-NW Hypomagnesiämie 1 % (N=693) Mittleres A 64 J (A : Risiko ) Pantoprazol > andere > Esomeprazol Meist kombinert (Hypokalzämie Hypokalzämie, Hypokaliämie) Luk AP&T 2013;47:773-80

54 PPI - Exzessmortalität Retrospektive Kohorte Columbia University Medical Center New York 894 stationäre Pat mit C. difficile Bzgl. PPI und C. difficile - Rezidiv: Negativstudie Morbidität PPI No PPI P ICU 290(53%) 91 (27%) <.01 90d Mortalität 174 (32%) 85 (25%).03 Hosp. Dauer 17 d 8 d <.01 Freedberg Am J Gastro 2013;108:

55 H. pylori AB-Resistenz Mitteldeutschland 436 Pat, / 7Jahre, Magdeburg ER % AB Primär Sekundär Tertiär Clarithromycin Metronidazol Levofloxacin Tetrazyklin <5 <5? Rifabutin <5 <6 6 Amoxicillin Selgrad Eur J Gastro Hepatol 2013;25:

56 HP - Resistenz China (Naive Patienten) Resistenz % Metronidazol 67 Clarithromycin 38 Levofloxacin 34 Amoxicillin 18 Rifabutin 14 Tetrazyklin 4 Song Gastro 2014; 146 (Suppl Suppl) DDW S-292

57 Graham-Modell Referenzliste Wirksamkeit Therapieschema Dauer d Success-Rate % (PP) PPI+Amox Mtz od Cla Mtz od Cla Fluorochinolon 7 <80 +Fluorochinolon 10 <90 +Fluorochinolon SEQUENZ SEQUENZ HYBRID Bismut-QUADRUPLE 14 >95 DUAL TRIPLE «QUAD»

58 «Graham-Model» Clarithromycin-Regimes ER % (PP) Resistenz 7d TRIPLE 10d TRIPLE 10d SEQ 14d SEQ 14d QUAD Keine ClaR <20 ca MtzR Doppel <20 ca 50 <20 <20 50