Neue orale Antikoagulantien Innovation oder Irrweg Teil 1 Dabigatran (Pradaxa ) Roland Holtz Bruno Müller- Oerlinghausen

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1 Neue orale Antikoagulantien Innovation oder Irrweg Teil 1 Dabigatran (Pradaxa ) Roland Holtz Bruno Müller- Oerlinghausen?

2 Neue orale Antikoagulantien Innovation oder Irrweg? Teil 1 Dabigatran Autoren Roland Holtz Prof. Dr. med. Bruno Müller- Oerlinghausen. 1/69

3 2014 Roland Holtz Umschlaggestaltung, Illustration:, Roland Holtz Copyrigt des Coverbildes Roland Holtz 2014 Verlag: epubli Verlag Printed in Germany Das Werk, einschließlich seiner Teile, ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung ist ohne Zustimmung des Verlages und des Autors unzulässig. Dies gilt insbesondere für die elektronische oder sonstige Vervielfältigung, Übersetzung, Verbreitung und öffentliche Zugänglichmachung. 2/69

4 Einleitung Über 50 Jahre wurden Patienten zur Blutverdünnung Arzneimittel wie Marcumar gegeben. Diese Therapie, die nicht ohne Gefahren für die Betroffenen ist, geht einher mit beständiger Testung der Wirkspiegel, die diese Arzneimittel im Blut der Patienten erreicht (Quick Test, INR Test). Ziel dieser Messungen ist es, zu verhindern, dass 1. Zu niedrige Wirkspiegel auftreten, dann ist der Patient nicht vor Schlaganfällen, Infarkten oder Embolien geschützt. 2. Zu hohe Wirkspiegel auftreten, weil davon die große Gefahr schwerer Blutungen ausgeht. Vor einiger Zeit wurden sogenannte Neue orale Antikoagulantien (NOAK) in die Therapie eingeführt. Eines dieser Mittel heißt Pradaxa (Dabigatran). Nach Angaben des Arzneimittelherstellers kann Pradaxa von den Patienten eingenommen werden, ohne dass die unter Marcumar üblichen Messungen der im Blut erreichten Wirkspiegel gemessen werden müssen. Ein wesentliches Nutzenversprechen, mit dem man insbesondere zulassungsrelevante Stellen, wie auch den Gemeinsamen Bundesausschuss überzeugen will, das Pradaxa trotz erheblich höherer Kosten, zulasten der Krankenkassen verordnet werden kann. Auch in Deutschland ein Milliardengeschäft. Markige Werbung und überzogene Darstellung der Wirkung von Pradaxa, verbunden damit, dass Risiken verschwiegen wurden und immer noch werden, führten dazu, dass viele schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Nebenwirkungen) eingetreten sind. Stand Juli 2014 werden von Boehringer Ingelheim für Pradaxa weltweit: Todesfälle schwere, meldepflichtige Nebenwirkungen seit dessen Einführung am 18.März 2008 angegeben. (Quelle UAW Datenbank der Fa. Boehringer Ingelheim) Die vorliegende Dokumentation soll eine Einschätzung der tatsächlichen Wirksamkeit von Pradaxa geben und die Patienten und das interessierte Fachpublikum über die wirklichen Risiken des Arzneimittels aufklären. Wesentliche Quelle der Dokumentation ist das mittlerweile abgeschlossenen Gerichtsverfahren gegen Boehringer Ingelheim in den USA und dessen Auswertung durch das British Medical Journal. Wir haben weitere wesentliche Unterlagen aus Fortbildungen, Unterlagen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, sowie Sicherheitsrelevanten Angeboten der Dokumentation hinzugefügt. Wesentlich ist aber auch die Betrachtung der Marketing- und Verkaufsstrategie. Nur so ergibt sich ein vollständiges Bild über die Wirksamkeit und mögliche Sicherheitsrisiken. Wie in anderen Fällen auch (z.b. Avandia ) können falsch angelegte Marketingstrategien zu wesentlichen Sicherheitsrisiken von Arzneimitteln betragen. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn Anordnungen der medizinisch Verantwortlichen von Marketingabteilungen außer Kraft gesetzt werden. Derartige Strategien habe ich meinem Buch Pharmakrieg erläutert. (ISBN ) Der eigentlichen Dokumentation ist ein Zusammenfassung der wesentlichen Punkte in 10 Seiten vorangestellt. Roland Holtz 3/69

5 Inhaltsverzeichnis Zusammenfassung der wesentlichen Punkt in 10 Seiten 5 Titel: Dabigatran (Pradaxa ): Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung kann entscheidend verbessert werden. Vollständige Dokumentation Laienverständliche Einführung in die Antikoagulation Blutverdünnende Arzneimittel, wie wirken sie und wozu 15 werden sie eingesetzt a. Einsatzgebiete 15 b. Warum werden sie eingesetzt? 15 c. Altersgruppe der Patienten 15 d. Risiken der blutverdünnenden Therapie 15 e. Erfordernis die Einstellung der Patienten auf 15 Basis der Blutspiegel zu testen f. Warum werden die Blutspiegel der Patienten getestet der neue Blutverdünner Pradaxa 17 a. Geschichte der Blutverdünnung 17 b. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Marcumar 18 c. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Pradaxa 19 d. Fachliche Bewertung von Pradaxa im Verhältnis zu den 20 vorhandenen oralen Antikoagulantien e. Beleg: Von Boehringer angebotene Fortbildung 24 f. Nebenwirkungsmeldungen aus der UAW 29 Datenbank der Boehringer Ingelheim g. ISMP Auswertung von FDA UAW Datenbanken h. Berichterstattung in der Sendung Kontraste des rbb über Pradaxa 36 i. Zusammenfassung des Berichtes: Patienten klagen an Gerichtsverfahren gegen Boehringer Ingelheim in den USA a. Aufarbeitung des Verfahrens durch das British Medical Journal 37 b. Überlegenheitsdarstellung in der Werbung Britisch Medical Journal Erkenntnisse aus dem Gerichtsverfahren Die eigentliche Täuschung der Fa. Boehringer Ingelheim 44 a. Aussage über die Verfügbarkeit von Tests 44 b. Neue Erkenntnisse aus Fortbildungen der Fa. Boehringer Ingelheim 44 c. Hersteller des Tests 46 d. Verfügbarkeit des Tests in den USA 46 e. Der Distributor für Deutschland über die Verfügbarkeit 52 f. Kosten des Hemoclot Thrombin Inhibitortestes 52 g. Verfügbarkeit des Haemoclot Thrombin Inhibitor Tests in Laboren 53 h. Aussagen von führenden Kliniken und Einrichtungen über Tests 53 i. Universität Ulm 53 ii. British Journal of Heamathology Dosierungsempfehlung zu Pradaxa durch Boehringer Ingelheim Zusammenfassung Gesetzliche Bestimmungen aus dem Arzneimittelrecht i Gesetzliche Bestimmungen in Sachen ärztliche Fortbildung (SGB V) Mögliche Vorgehensweisen, um den Missbrauch einzuschränken Anlagenverzeichnis Verzeichnis der Filmdokumente Beispiele für Fortbildungen der Fa. Boehringer 66 Über die Autoren 68 4/69

6 Zusammenfassung der wesentlichen Fakten Dabigatran (Pradaxa ): Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung kann entscheidend verbessert werden. Eine kritische Auseinandersetzung mit dem Boehringer Marketing. Boehringer Ingelheim vermarktet seit dem die Substanz Dabigatran unter dem Handelsnamen Pradaxa. Zunächst wurde das Präparat für die Thromboseprophylaxe bei Gelenksoperationen (Knie- und Hüftgelenke)zugelassen. Ab dem Sept 2011 wurde die Indikation erweitert für die Prophylaxe des Schlaganfalls bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern. Diese Indikationsausweitung war für den Hersteller entscheidend, da weltweit viel mehr Patienten in dieser Indikation behandlungsbedürftig sind. Entscheidend für die Zulassung war die RE-LY Studie, die im Auftrag von Boehringer Ingelheim in den Jahren durchgeführt wurde und für die insgesamt Patienten in der Indikation Schlaganfallsprophylaxe rekrutiert wurden. Die Studie wurde im Sept 2009 im New England Journal of Medicine veröffentlicht. (Quelle: In seiner Werbung/ Fortbildung etc. trifft der Hersteller bis zum heutigen Tag die nachstehenden fünf Kernaussagen: 1. Pradaxa ist deutlich wirksamer als Marcumar in der Dosierung von 2xtgl. 150 mg Pradaxa, verhindert 35 % mehr Schlaganfälle als das bislang genutzte Marcumar (Vergl. Punkt 2.e. Seite 17,18,19,20; Punkt 6 der Dokumentation S 52) 2. In der Dosierung von 2x 110 mg /die treten deutlich weniger unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf als unter Marcumar (Vergl. Dokumentation Punkt 2.e. Seite 17,18,19,20; Punkt 6, S 52) 3. Ein Monitoring der antikoagulatorischen Wirksamkeit wie bei dem bislang verwendeten Marcumar ist nicht erforderlich.(vergl. Film rbb Kontraste Patienten klagen an. Blutverd%C3%BCnn/Das-Erste/Video?documentId= &bcastId= ) 4. Ein Bluttest für ein Monitoring ist nicht vorhanden. 5. Ein Antidot, das die Wirkung von Pradaxa im Falle von Blutungen aufheben kann, gibt es, im Gegensatz zu Blutungen unter Marcumar nicht. Die anliegende Dokumentation (1) soll die Frage beantworten, ob ein Test der Dabigatran- Blutspiegel und damit des Gerinnungsstatus der Patienten tatsächlich nicht erforderlich und ob ein solcher Test tatsächlich nicht allgemein verfügbar ist. (1) Dokumentation (ab Seite 15) bezeichnet eine umfassende Zusammenstellung alle relevanten Ereignisse, Studien, Kommentare etc. seit 2008, 5/69

7 Zur Kernaussage Nr. 1: Wirksamkeit Boehringer fordert selber in den eigenen zertifizierten Fortbildungen mit Nachdruck eine TTR (Time in Therapeutic Range:) von 70 %. (Siehe: Abschrift der Fortbildung: Praktische Anwendung neuer oraler Antikoagulantien_Darius_ final_ Seiten 8;9;10; Quelle: Als optimal eingestellt werden also solche Patienten angesehen, die sich unter Marcumarbehandlung in 70 % der Behandlungszeit im optimalen therapeutischen Bereich befunden haben. D. h. bei denen der sogenannte INR Wert zwischen 2-3 liegt. (Siehe hierzu ) Wenn diese Forderung von Boehringer so erhoben wird, dann muss davon ausgegangen werden, dass Pradaxa in der Zulassungstudie gegen eben diesen optimalen, den Leitlinien der Therapie mit Marcumar entsprechenden Standard gestestet wurde. Dies ist nicht der Fall. (Quelle: Antikoagulantien.pdf Folie 24) Tatsächlich liegt der mittlere TTR Wert der mit Warfarin behandelten Patienten laut Angaben aus der RE-LY Studie bei 64 %. (in anderen Ländern wird Warfatin statt Phenprocumon = Marcumar verwendet) (Ausschnitt aus der Originalstudie New England Journal of Medicine Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation NMJ Seite ; Zitat aus Seite 1142 linke Spalte 3. Absatz) Zusätzlich wurde die Methodik der Studie in der Fachwelt kritisiert. Insbesondere die Tatsache, dass die Therapeuten wussten, welche Patienten welches Präparat erhielten wurde im Rahmen des Zulassungsverfahrens der FDA bemängelt 6/69

8 Werbeaussage von Boehringer Ingelheim: Pradaxa : ist deutlich wirksamer als Marcumar. Hier bezieht man sich auf die Darreichungsform mit 150 mg) Hintergrund: Pradaxa wurde in der Zulassungsstudie nicht gegen eine optimal eingestellte Marcumargruppe getestet. Vielmehr wurde Pradaxa in der RE-LY Studie gegen eine Marcumargruppe getestet, deren TTR nur 64 % betrug und damit wesentlich unter den damals geltenden Therapieleitlinien und den Forderungen des Herstellers selbst liegt. (Dokumentation Seite 10 gesamt; Antikoagulantien.pdf Folie 24) Tatsächlich gilt, dass wenn Pradaxa mit einer auf 64 % eingestellten Marcumargruppe verglichen wird, ist die Wirksamkeit von Pradaxa der von Marcumar nicht überlegen. Auch bezüglich der unerwünschten Arzneimittelwirkungen ergeben sich keine Unterschiede. (Quelle: Folie 24-27) Wird Pradaxa allerdings mit einer Gruppe von Marcumarpatienten verglichen, deren TTR Wert 70% beträgt (entsprechend den Leitlinien), dann ist die Wirksamkeit von Marcumar höher als die von Pradaxa. Auch die unterwünschen Arzneimittelwir 7/69

9 kungen fallen dann unter Marcumar geringer aus.(quelle: Folie 24-27) Zur Kernaussage 2: Schwerwiegende Unerwünschte Arzneimittelwirkungen In der Art, in der die RE-LY Studie entworfen worden war, findet kein regulärer Vergleich statt. Man suggeriert aber der Ärzteschaft, dass nur eine optimale Therapie (INR zw. 2-3 über einen Zeitraum von 70 %) im Sinne der Patienten ist. Man verschweigt ihnen aber, dass man in der Zulassungsstudie RE-LY die Pradaxa Probanden gegen eine suboptimale Kontrollgruppe getestet hat. (TTR = 64%) (Quelle: Dokumentation S10; New England Journal of Medicine Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atreial Fibrillation NMJ Seite ; Zitat aus Seite 1142 linke Spalte 3. Absatz) Tatsächlich sind auch die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei einer den damaligen Leitlinien entsprechenden Einstellung für Marcumar beobachtet werden, nicht häufiger bzw. geringer als unter der Medikation mit Pradaxa 8/69

10 Zur Kernaussage 3: Ein therapeutisches Monitoring ist unter der Therapie mit Pradaxa nicht erforderlich Aussage des Dr. Holger Gellermann Medizinischer Direktor Deutschland der Boehringer Ingelheim: Bei Pradaxa ist es nicht erforderlich, die Blutgerinnung regelmäßig zu prüfen. Es ist auch nicht erforderlich, die Dosis immer wieder anzupassen. (Quelle: Boehringer Ingelheim Aktuelle Informationen zur Sicherheit von Pradaxa Juli 2014) Mit der Behauptung, dass ein Monitoring unter Pradaxa nicht erforderlich sei, hat die Fa. Boehringer der deutschen Ärzteschaft vor allem das Versprechen wesentlich höherer Sicherheit in der Therapie mit Pradaxa gegeben. Die wesentliche Nebenwirkung von Marcumar sind auftretende schwere Blutungen, die nur dann gemieden werden können, wenn die Patienten regelmäßig bezüglich ihres INR Wertes überprüft werden. Sind die INR- werte zu hoch, sind die Patienten einem hohen u. U. tödlichen Blutungsrisiko ausgesetzt. Sind sie zu niedrig, dann erfährt der Patient keinen Schutz vor Schlaganfällen. Diese Testungen sind und nicht selten der Grund dafür, dass eine solche Therapie abgebrochen wird. Gleichwohl sind sie erforderlich, weil es eine direkte Blutkonzentrations- Wirkungsbeziehung gibt. Dies ist bei Dabigatran dem Wirkstoff von Pradaxa nicht anders als bei Phenprocumon dem Wirkstoff von Marcumar oder Warfarin, dem Wirkstoff der weltweit zur Blutverdünnung zum Einsatz kam und gegen den in den klinischen Untersuchungen Pradaxa getestet wurde. Das wusste die Fa. Boehringer Ingelheim bereits zu Beginn der RE-LY Studie: Kontrollgruppe von 9183 Probanden innerhalb der Zulassungsstudie RE-LY (Punkt 4.xii Seite 34 der Dokumentation; Timeline Zeile 40) Veröffentlichung im Sept. 2013: Bereits innerhalb der RE-LY Studie (Zulassungsstudie; durchgeführt von , publiziert 2008) war die Analyse einer Subgruppe von Patienten angelegt worden, (n=9183) die der drängenden Frage galt, ob die Testung der Blutspiegel und Titrierung von Dabigratan erforderlich ist um das Risiko schwerer Blutungen und Gefäßverschlüssen zu reduzieren und einen maximalen Nutzen von der Medikation zu erhalten. Die Analyse dieser Subgruppe der Studie führte zu folgenden Ergebnissen: Fixe Dabigratan Dosen führten zu breit gestreuten Blutspiegelwerten, die im direkten Zusammenhang mit dem Blutungsrisiko stehen. Nach einem Monat Behandlung mit 2x 150 mg Dabigratan wurden minimale Werte in Höhe von 2,3 ng/ml bis zu maximalen Werten von 1000 ng/ml gemessen. Einer konservativen Einschätzung zufolge waren 20 % der gemessenen Patienten nicht im Re ferenzbereich. (Vergl Dokumentation Punkt 4.i.; 4.iv und 4.v.) Eine logarithmische Auswertung der Daten ergab eine Variationsbreite der Blutspiegel um den Faktor 5,5. 9/69

11 In 2010 teilte die Fa. Boehringer der EMA mit, dass die Blutspiegel der Patienten 200 ng/ml nicht übersteigen dürfen, da sonst das Blutungsrisiko zu sehr ansteigen würde. Es wurde ein therapeutischer Bereich zwischen ng/ml festgelegt. Das heißt, dass 48 ng/ml erreicht werden müssen, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, dass aber 200 ng/ml nicht überschritten werden dürfen, um schwere Blutungen zu vermeiden. (Quelle: BMJ 2014;349:g4670 doi: /bmj.g4670 / 2.Seite; 2.Spalte; 3. Absatz) Wenn die therapeutischen Werte zwischen 48 ng/ml und 200 ng/ml liegen und 20 % der Patienten diese therapeutischen Werte z. T. massiv über oder unterschreiten, dann wird klar, dass die Blutspiegelwerte der Patienten gemessen werden müssen, um eben diese 20 % der Patienten zu identifizieren und vor Schaden zu bewahren. Jede andere Vorgehensweise würde eine hohe Zahl von Patienten einem extremen Risiko aussetzen schwere Blutungen zu erleiden oder unter der Therapie keinen Schutz vor Schlaganfällen zu erfahren. Dies ist insbesondere deshalb der Fall, weil die meisten schweren Blutungen innerhalb von 10 Tagen (26,1%) und nach 30 Tagen (67,8%) nach der ersten Einstellung der Patienten auf Pradaxa auftreten. (BMJ 2014;349:g4517 doi: /bmj.g4517 / 3.Seite; 2.Spalte; Absätze 1-2) Zitat aus der Originalarbeit : Dec 2011: The EMA assessment, 17 a company internal study, 18 and an independent outside review 19 all told the same story. Serious bleeds and deaths were occurring in older patients, median age of 80. Where details were known, data showed 26.1% of fatal bleeds were occurring within 10 days of starting treatment, and 67.8% within the first 30 days. Spontaneous adverse event reports (MedWatch reports in the US, Yellow Card Scheme in the UK) do not provide reliable estimates of how frequently bleeds were occurring, but they do provide a profile of the affected patients. As of December 2011, the company summary cited 9049 reported bleeding events in its global experience, including 368 deaths. Dieses Zitat belegt, das enorme Risiko, das von der Therapie von Pradaxa für Hochbetagte ausgeht. Dies vor allem deshalb, weil es kein Antidot gibt und der Gesundheitszustand solcher Patienten in der Regel hochfragil ist. Vorhandensein eines Tests schon bei der Durchführung der RE-LY Studie. Die Fa. Boehringer muss innerhalb der RE-LY Studie einen Test eingesetzt haben, der in der Lage war, die Blutwerte der Patienten im Bereich von Nanogramm pro Milliliter zu ermitteln. Bei der hohen Zahl von Patienten kann dies nur ein standardisierter einfach anzuwendender Test gewesen sein. Die Therapie mit Pradaxa kann bei einer Testung der Blutspiegelwerte der Patienten um % im Vergleich zu einer gut eingestellten Marcumargruppe verbessert werden. Internal documents show how the company had produced extensive analyses that show how that bleeding risk may be reduced. The company found that if the plasma level of the drug were measured and the dose was adjusted accordingly major bleeds 10/69

12 could be reduced by 30-40% compared with well controlled warfarin. The adjustment would have little or no effect on the risk of ischaemic stroke. It has also identified the plasma levels at which the dose adjustment should occur to reduce the risk of a major bleed. The conclusion of the analyses was: Optimally used (=titrated) dabigatran has the potential to provide patients an even better efficacy and safety profile than fixed dose dabigatran and also a better safety and efficacy profile than a matched warfarin group. (Quelle: BMJ 2014;349:g4670 doi: /bmj.g4670 / 2) Nebenwirkungszahlen aus der Nebenwirkungsdatenbank der Fa. Boehringer Ingelheim Stand Juli 2014 (Dokumentation: Seite 21 23) Dass hier um kein akademisches, sondern aus Patientensicht sehr relevantes Problem handelt, ergibt sich aus den von Boehringer selbst publizierten Nebenwirkungsdaten: Todesfälle Fälle schwerer meldepflichtiger Nebenwirkungen (Quelle: Boehringer Ingelheim Aktuelle Informationen zur Sicherheit von Pradaxa Juli 2014) Zur Kernaussage 4: Ein geeigneter Labortest ist nicht verfügbar. Boehringer kommuniziert der deutschen Ärzteschaft und den Zulassungsbehörden bis 2013, dass es einen adäquaten Labortest nicht gibt. (Quelle: rbb Kontraste Patienten klagen an; Timeline Zeile 3; Auswirkungen dieser Aussage Punkt 5.g. Seite 44 ff Blutungsmanagement der Universität Ulm; sowie British Journal of Haemathology Seite 48-51) Tatsache ist: Es hat bereits während der Duchführung der RE-LY Studie und unter der Therapie mit Pradaxa immer einen Test gegeben. Er ist den Ärzten allerdings verschwiegen worden. Es handelt sich um den Haemoclot Thrombin Inhibitortest. Er ist in einer für Pradaxa geeichten Form offiziell seit dem Jahr 2009 verfügbar. Dies bezeugt der Mitarbeiter Stangier der Boehringer Ingelheim im Jahr 2009 in einem Poster. Zitat: Wenn erforderlich kann das Plasma von Patienten, die mit Pradaxa behandelt werden, mit diesem Test, schnell, völlig automatisiert und einfach, auf Basis einer standardisierten Methode geprüft werden. Das Poster stammt aus dem Jahr 2009, also zeitnah nach der Einführung von Pradaxa in die Therapie. Es ist Stand heute nicht bekannt auf welcher Veranstaltung dieses Poster gezeigt wurde. (Quelle: Dokumentation S37 41) 11/69

13 Autoren des Posters: Nach Aussage des Geschäftsführers der Fa. Coachrom Diagnostica GmbH ist dieser Test seit 2009 offiziell verfügbar. Zuvor war er schon einige Jahre zu Forschungszwecken erhältlich. (Dokumentation Seite 43) Nach Aussage der wissenschaftlichen Mitarbeiterin des Herstellers Hyphen Biogen war der Hauptabnehmer des Tests die Fa. Boehringer Ingeheim. (Dokumentation Seite 43; ( Kosten des Tests im Einzelfall: (Dokumentation Seite 43) Die Materialkosten des Tests belaufen sich brutto auf 2.70,-. Erster Hinweis von Boehringer auf den Haemoclot Thrombin Inhibitortest. Erstmals nimmt Boehringer in einer Internetfortbildung am Stellung zu diesem Test. Der Referent Prof. Dr. med. Harald Darius führt aus: Hier noch mal die gute Korrelation des Haemoclot- Thrombin Inhibitor Tests und der spezialisierten mit Dabigratan geeichten Thrombinzeitmessung, die Labormediziner doch befriedigt, von der hohen Korrelation des linearen Fits. 12/69

14 Die Streubreite des Haemoclot Thrombin Inhibitortests liegt bei ca. 5% im unteren Bereich. Er ist also wesentlich genauer als der INR Test für Marcumar, der mit einer Streubreite von ca. 10% arbeitet. (Quelle: Hersteller Hyphen Biogen Die zu Durchführung des Haemoclot Thrombin Inhibitortests erforderlichen Geräte gehören zur Standardausstattung eines niedergelassenen Laborarztes und eines Kliniklabors. (Dokumentation S 44) Der Test ist mit einem Kugelkoagulometer oder mit photometrischen Verfahren anwendbar. Je nach Ausstattung des Labors wird der Test vom Lieferanten vorkonfiguriert geliefert. So liefert die Fa. Merlin Medical ein solches Gerät ab ca. 500,-. Mit diesem Gerät könnte auch ein Arzt in seiner Praxis arbeiten. Im Jahr 2010 analysierte der Boehringer Forscher Paul Reilly die Zulassungsstudie RE-LY erneut und kam zu dem Schluss, dass die Patienten getestet werden müssen, um hohe Gefahren für die Patienten auszuschließen, die wie die in der Kontrollgruppe von 9183 Probanden wesentlich erhöhte Blutspiegel auswiesen. Im Rahmen der Zulassungsprüfung für die Indikation Prophylaxe gegen Schlaganfälle bei Patienten mit valvulärem Vorhofflimmern im Jahr 2010, sagte der Zulassungsprüfer der FDA der Kardiologe Mc Guire: 13/69

15 Wenn ich erkenne, was meine Augen mir zeigen, fühle ich mich wie vor den Kopf geschlagen. Eine Plasmavariabilität (Blutspiegelabweichungen von der therapeuti schen Dosis nach oben oder nach unten) um das 5 Fache, innerhalb eines 90- prozentigen Konfidenzintervalls bei der 150-mg-Dosis, das erscheint mir ungeheuer hoch für ein Arzneimittel, dass wir ohne therapeutisches Monitoring einsetzen sollen. (Quelle: BMJ 2014;349:g4670 doi: /bmj.g4670 / 2.Seite; 2.Spalte; Absätze 4-5) (Zitat aus dem US amerikanischen Gerichtsverfahren gegen Boehringer Ingelheim. Siehe Hauptabschnitt 4) Dies zeigt, dass diese Information der sowohl der Fa. Boehringer Ingelheim als auch den Zulassungsbehörden sehr frühzeitig vorlag. Die Fa. Boehringer hat empfohlen bei der Therapie mit Pradaxa nicht zu testen, obwohl eindeutige Ergebnisse auf die Notwendigkeit derartiger Tests hinwiesen. Gleichzeitig wusste sie, dass die Durchführung dieses einfachen, sicheren, hochpräzisen Tests die Anzahl der schweren Nebenwirkungen und Todesfälle möglicherweise um % hätte senken können. Zur Kernaussage 5: Es gibt bei Blutungen kein Antidot. Diese Aussage ist nach wie vor richtig. Zwar wird an der Entwicklung eines geeigneten Antidots geforscht, Jedoch sind praktische Ergebnisse nicht vor mehreren Jahren zu erwarten. Fazit: Die Fa. Boehringer Ingelheim trägt maßgebliche Mitschuld am Eintreten einer unbestimmten aber vermutlich relevanten Zahl verhinderbarer schwerer Nebenwirkungen und Todesfälle. Sie verstößt insbesondere gegen 63B Abs. 2 Satz 1 sowie Abs. 3 Satz 2 des Arzneimittelgesetzes. Prof. Dr. med. Bruno Müller- Oerlinghausen o.m. der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Bartningallee Berlin Bruno.Mueller-Oerlinghausen@web.de Roland Holtz Alfelderstr Hildesheim R.holtz@medicalethics.eu Ende der Kurzfassung 14/69

16 Vollständige Dokumentation 1. Blutverdünnende Arzneimittel: Wozu werden sie benötigt und wie wirken sie. 1.a. Einsatzgebiete: Das bekannteste blutverdünnende Arzneimittel in Deutschland ist das Präparat Marcumar. Es wird seit vielen Jahren erfolgreich eingesetzt. Eine blutverdünnende Therapie wird bei einer Mehrzahl von Indikationen eingesetzt. Hierzu gehören unter anderem: 1. Thrombosen 2. Embolien 3. Therapie nach Herzinfarkt 4. Therapie nach Schlaganfall 5. Prophylaxe des Schlaganfalls bei valvulärem Vorhofflimmern 6. Prophylaxe von Thrombosen, nach Gelenksersatz 1.b. Warum werden sie eingesetzt? Die Gerinnungsfähigkeit des Blutes eines Patienten zu verringern, ist erforderlich, 1. um sicherzustellen, dass auch solche Regionen des Körpers mit Blut versorgt werden, die z. B. durch Atherosklerose verlegt sind. 2. einer Bildung von Thromben (Blutgerinnseln) vorzubeugen. 1. c. Altersgruppe der Patienten Blutverdünnende Arzneimittel werden vornehmlich bei älteren Patienten, ab der 5 Lebensdekade, eingesetzt. 1.d. Risiken der blutverdünnenden Therapie Der Vorgang selber ist aber aus folgenden Gründen riskant: 1. Wenn das Blut nicht ausreichend verdünnt wird, besteht die Gefahr von Thromboembolien, Infarkten und Schlaganfällen, was ja durch die Therapie verhindert werden soll. 2. Wenn das Blut der Patienten zu stark verdünnt wird, besteht die Gefahr schwerer Blutungen, die auch zum Tode führen können. 1.e. Erfordernis die Einstellung der Pateinten auf Basis der Blutspiegel zu messen Warum sollte beim individuellen Patienten die Konzentration von Pradaxa im Blut gemessen werden? Eine der pharmakotherapeutischen Grundlagen ist die Fähigkeit des Körpers, aufgenommene Fremdsubstanzen auch wieder aus dem Körper zu entfernen. Wäre dies nicht möglich, würde die Menge dieser Substanzen im Körper bei länger dauernder Medikation stetig zunehmen. Eine Vergiftung wäre die Folge. Die Ausscheidungsfunktion ist keine konstante Größe, sie wird beeinflusst durch: 1. Das Alter 2. Erkrankungen z. B. i. Infektionen ii. Exsikkose (Austrocknung, auch z. B. in Folge mangelnder Flüssigkeitsaufnahme, ein häufiges Problem älterer Menschen) iii. Gleichzeitig aufgenommen andere Medikamente iv. Alkoholkonsum, Drogenmissbrauch v. Nieren und Lebererkrankungen u. a. m. schwanken. 15/69

17 Die wesentlichen Ausscheidungsorgane des Körpers sind Nieren und Leber. Die Fähigkeiten dieser Organe, Substanzen aus dem Körper zu entfernen, nimmt häufig mit zunehmendem Alter ab. Wenn ein Arzneimittel eingesetzt wird, muss dies in der individuellen Dosisfindung berücksichtigt werden. Dies geschieht auch in aller Regel. Es gibt Arzneimittel, bei denen Funktionsstörungen von Nieren und Leber in besonderer Weise berücksichtigt werden müssen. Hierzu gehören u. a.: 1. Digitalis Glykoside (Therapie von Herzinsuffizienz) 2. Zytostatika (Behandlung von Krebserkrankungen) 3. Blutverdünnende Arzneimittel (vorbeugende Behandlung siehe Pkt. 1.a.) Warum ist dem so? Diese Medikamente haben eine geringe therapeutische Breite. Als therapeutische Breite bezeichnet der Mediziner den Bereich, von dem an Arzneimittel beginnen, eine Wirkung im Sinne der Behandlung zu entfalten, bis zu dem Bereich, in dem diese Arzneimittel beginnen, toxisch zu wirken. Ein praktischer Vergleich wären unterschiedlich giftige Pilze. Bei hochgradig giftigen Pilzen z. B. dem Knollenblätterpilz reichen kleine Mengen aus, um schwerwiegende Gesundheitsschäden zu bewirken. In der weiteren Betrachtung spielen diese beiden Faktoren eine entscheidende Rolle: 1. Die Fähigkeit der Patienten, eingenommene Arzneimittel wieder auszuscheiden. 2. Das Potenzial eines Arzneimittels, auch bei geringen Dosen toxisch zu wirken, also unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Nebenwirkungen) erzeugen. 1.f. Warum werden die Blutspiegel der Patienten getestet? Aus dem zuvor Beschriebenen folgt, dass nicht die Menge des eingenommenen Arzneimittels (z. B. Tabletten) entscheidend für dessen Wirkung ist, sondern die Menge, der aktiv wirksamen Substanz, die im Blut gelöst vorliegt, die folglich im Körper aktiv ist. Diese kann direkt bestimmt werden oder es wird eine damit in direktem Zusammenhang stehende Wirkung gemessen. Dies gilt für eine Vielzahl von Arzneimitteln. Beispiel Diabetes: Ein Diabetiker bestimmt nicht die Konzentration seines Antidiabetikums im Blut, sondern die Menge des in seinem Blut gelösten Zuckers, um zu bestimmen, wie viel Insulin er applizieren muss. In ähnlicher Weise kann bei einem Patienten, der z. B. den Gerinnungshemmer Marcumar einnimmt, bestimmt werden, wie stark die Gerinnungsfähigkeit seines Blutes herabgesetzt ist, z. B. mit dem sog. Quick Test oder durch die Messung des sog. INR- Wertes. Theoretisch können diesen Test auch Patienten selber machen, was aber in der Praxis weniger häufig geschieht. Die Patienten gehen folglich in der Regel einmal monatlich zum Arzt, um diese Einstellung überprüfen zu lassen. Der Aufwand wird in aller Regel, sowohl von den behandelnden Ärzten als auch von den Patienten, als erheblich empfunden. Somit erscheint es als sehr wünschenswert, ein Arzneimittel zu erfinden, das den gleichen Dienst leistet aber eine solche Testung nicht mehr erfordert. Das ist nach Lesart von Boehringer das Konzept von Pradaxa. 16/69

18 Boehringer Ingelheim bewirbt das Präparat Pradaxa bei der Ärzteschaft mit der Aussage: Blutspiegelmessungen sind unter Pradaxa nicht erforderlich. Deswegen die Aussage, dass die Patienten den Kopf frei für das Leben haben sollen. Wissenschaftlichen Erkenntnissen zur Folge, die auch der Fa. Boehringer Ingelheim seit Langem bekannt sind, ist gibt es freilich auch unter den Patienten, für die eine Gerinnungshemmung angezeigt wäre, eine Vielzahl von, vornehmlich älteren Patienten, deren Fähigkeiten, den Wirkstoff von Pradaxa (Dabigatran) aus ihrem Körper auszuscheiden eingeschränkt ist. Die Folge sind z. T. sehr hohe Blutspiegelwerte der Substanz und schwere, lebensbedrohliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Nebenwirkungen) incl. Todesfälle durch Blutungen aufgrund einer zu starken Hemmung der Blutgerinnung.. Kritik daran, dass Boehringer Ingelheim behauptet, eine Blutspiegelmessung oder Bestimmung der Gerinnungsfähigkeit sei unter Pradaxa nicht wie bei Marcumar, erforderlich, wurde schon sehr früh geäußert. So sagte der Kardiologe Darren McGuire, einer der Experten der FDA, d. h. der amerikanischen Arzneimittelbehörde, im Jahr 2010 im Rahmen des Zulassungsverfahrens, über Pradaxa : Wenn ich erkenne, was meine Augen mir zeigen, fühle ich mich wie vor den Kopf geschlagen. Eine Plasmavariabilität (Blutspiegelabweichungen von der therapeutischen Dosis nach oben oder nach unten) um das 5 Fache, innerhalb eines 90- prozentigen Konfidenzintervalls bei der 150-mg-Dosis, Das erscheint mir ungeheuer hoch für ein Arzneimittel, dass wir ohne therapeutisches Monitoring einsetzen sollen. (Quelle: BMJ 2014;349:g4670 doi: /bmj.g4670 / 2.Seite; 2.Spalte; Absätze 4-5) (Zitat aus dem US amerikanischen Gerichtsverfahren gegen Boehringer Ingelheim. Siehe Hauptabschnitt 4) Die sehr frühe Warnung des Experten blieb wie viele andere ungehört. 2. Der neue Blutverdünner Pradaxa 2.a. Geschichte der Blutverdünner allgemein: Als Blutverdünner kamen in der Vergangenheit d. h. seit ca. 50 Jahren, folgende Substanzen, weltweit zum Einsatz. 1. Phenprocoumon (Marcumar, Deutschland) 2. Warfarin (alle anderen Länder mit unterschiedlichen Handelsnamen) Beide Substanzen sind von ihren Wirkungen und unerwünschten Wirkungen bekannt und vergleichbar. Weltweit werden Patienten, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, laufend betr. der Gerinnungsfähigkeit ihres Blutes, also des blutverdünnenden Effektes, getestet. (Warfarin kommt aber in der nun folgenden Betrachtung eine 17/69

19 wichtige Rolle zu, weil in allen Studien, die für die Zulassung von Pradaxa erstellt worden sind, Pradaxa gegen Warfarin getestet wurde. Siehe auch) Als nach ca. 50 Jahren erstmals ein neues Präparat zur Gerinnungshemmung auf den Markt kam, war die Euphorie groß. 2.b. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Nebenwirkungen) von Marcumar. Quelle Fachinformationen Marcumar _Medag. Seite 4/5 Die Zahl und Qualität der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Nebenwirkungen) von Marcumar macht klar, dass eine Therapie mit Marcumar, eine risikobehaftete Therapie ist. Deshalb behandeln Ärzte diese Patienten mit großer Sorgfalt. 18/69

20 2.c. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen des neuen Blutverdünners Pradaxa Quelle Fachinformationen Pradaxa Seite 5/15 In der nachstehenden Betrachtung spielen nur die markierten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Nebenwirkungen) eine Rolle. Dies ist auch in der Kommunikation 19/69