Blut alles im Fluss? Programm. Information. Blutstillung/Hämostase. Warum verbluten wir nicht? Blutstillung - Mechanismen 1.

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1 pharma DAVOS 2015 Information Blut alles im Fluss? Prof. Dr. Dr. med. Walter A. Wuillemin Chefarzt Abteilung Hämatologie und Hämatologisches Zentrallabor Luzerner Kantonsspital Universität Bern Relationship Lecture honoraria Consultant Grant support Research Foundation Hematology LUKS Companies Bayer Boehringer Ingelheim BMS GlaxoSmithKline MEDA Pharma Pfizer AG sanofi-aventis Blutstillung/ Programm Prokoagulatorisch Gerinnung Thrombose Ungleichgewicht Thrombophilie Thromboseneigung Antikoagulatorisch Blutverdünnung Antikoagulation Hämophilie Blutungsneigung Auf welcher Seite ist die Gefahr grösser? Physiologie der Pathophysiologie - Thrombose: Entstehung Epidemiologie Antikoagulation Indikationen Medikamente eue Antikoagulantien Warum verbluten wir nicht? Blutstillung - Mechanismen 1. Blutgefässe Blut Gefässe Blutstillung Blut Plättchen Blut Gerinnung Ein intaktes Gefäss verhindert den Austritt von Blut aus der Blutbahn. Bei einer Verletzung zieht sich das Blutgefäss zusammen ("Vasokonstriktion"). Dadurch fliesst weniger Blut und der Blutverlust wird kleiner. 1

2 Blutstillung - Mechanismen 2. Thrombozyten (I) Blutstillung - Mechanismen 2. Thrombozyten (II) Thrombozyten Adhäsion Thrombozyten Aggregation Blutplättchen lagert sich an Wunde an "Klebestoff" von Willebrand Faktor "Klebestoff" für Blutplättchen Fibrinogen Blutplättchen kleben aneinander "Klebestoff" von Willebrand Faktor Verletzung Zellen und Bindegewebe des Blutgefässes Zellen und Bindegewebe des Blutgefässes Blutstillung - Mechanismen 3. Blutgerinnung Plasmatische Gerinnung Blutplättchen Pfropf Die Blutgerinnung bildet ein etz von Fibrin Fäden: der Pfropf wird stabilisiert "Klebestoff" von Willebrand Faktor Extrinsischer Weg Faktor X Intrinsischer Weg Faktor Xa Gemeinsamer Weg Zellen und Bindegewebe des Blutgefässes Gerinnsel Bildung Startpunkt: TF Initiation of coagulation Tissue factor from: Endothelial cell (EC) damage Cytokine induced upregulation Maintenance Binding to FVII FVIIa TF Tissue factor Zee01/05 EC Monocytes - Platelets 2

3 Effects of thrombin Zusammenfassung Blutstillung - Mechanismen high thrombin levels needed low thrombin levels needed Pawlinski et al, CCM Vasokonstriktion verletztes Blutgefäss zieht sich zusammen 2. Thrombozyten Adhäsion - Aggregation Blutplättchen lagern sich an Wunde an und verklumpen untereinander: Pfropf 3. Blutgerinnung ein Gerinnsel entsteht, stabilisiert den Blutplättchen Pfropf und schliesst die Wunde Endothel Warum gerinnt das Blut in den Adern nicht? Die Blutgefässe sind mit Zellen (Endothel) ausgekleidet, welche verhindern, dass es zu einer Gerinnungsaktivierung kommt Inhibitoren der Gerinnung (z.b.): Antithrombin Protein C/S System Fibrinolyse System Wird doch ein Gerinnsel gebildet, kommt es zur Aktivierung der Fibrinolyse mit konsekutiver Auflösung des Gerinnsels Mechanismus der Antithrombin-Wirkung Die Wirkung von AT kann durch Heparin fach beschleunigt werden AT AT hemmt: Thrombin - FIIa, FXa - FVIIa - FIXa, FXIa - FXIIa, Kallikrein Inaktiver Komplex AT Thrombin Protein C Protein S Wirkmechanismus 3

4 Faktor V Leiden Mutation Pos 1691 Protein Arg Glu Pos 506 Fibrinolyse Thrombosen: Definition Wenn ein Blutgerinnsel ein Blutgefässe verstopft: Thrombose Blutgerinnsel können vom Blutstrom fortgeschleppt werden und irgendwo stecken bleiben: Embolie Zusammen nennt man das Thromboembolien(TE) Blutgefässe Lunge Arterielle Thromboembolie Lunge Arterien: Herz weg Venen: O 2 reich: rot O 2 arm: zum Herz blau Thrombosen kann es in den Arterien und in den Venen geben Herz Organe Beine Herzkranzgefäss: Herzinfarkt, KHK Hirngefäss: Hirninfarkt, CVI Bein-Arterie: PAVK etc. Herz Organe Beine 4

5 Venöse Thromboembolie Lunge Venenthrombose wie äussert sie sich? Tiefe Venenthrombose Untere Extremität Obere Extremität Sinusvenen Bauchvenen Lungenembolie Herz Organe Beinvenenthrombose Schwellung Schmerzen Rötung Überwärmung eingeschränkte Beweglichkeit Beine Lungenembolie wie äussert sie sich? Komplikationen Lungenembolie Zunahme der Thromboembolie Atemnot Schmerzen schnelles Atmen blaue Lippen Ohnmacht Kreislaufstillstand Rezidiv Postthrombotisches Syndrom (Krampfadern) eingeschränkte Lungenfunktion Tod Häufigkeit Epidemiologie Ca. 40% der Todesfälle wegen arteriellen oder venösen Thromboembolien! Lungenembolien: 0.5 pro 1000 Personen pro Jahr Inzidenz VTE: 1:1000 Risiko steigt mit dem Alter Zwischen 45 und 80 Jahren verzehnfacht sich das Risiko im Vergleich zur Kindheit Dreiviertel aller tiefen Venenthrombosen verlaufen klinisch stumm Venenthrombosen: 1-2 pro 1000 Personen pro Jahr Die Hälfte der unbehandelten proximalen Beinvenenthrombosen verursacht eine Lungenembolie Lungenembolie wird oft zu spät diagnostiziert. Unbehandelt beträgt die Mortalität 15 bis 30 %. 5

6 Thrombosen wie entstehen sie? 1859 Rudolf Virchow ( ) Erworbene Risikofaktoren Alter Venöse TE in der Anamnese Immobilisation Chirurgischer Eingriff Tumorerkrankung Orale Kontrazeptiva HRT (Menopausen Hormone) Schwangerschaft / Wochenbett Myeloproliferatives Syndrom Antiphospholipidantikörper Syndrom Venöse TE Risiko bei erworbenen Risikofaktoren Venöse TE Relatives Risiko Kein Risikofaktor 1 venöse TE in Anamnese 10 Chirurgie 6 Hereditäre Risikofaktoren Zu wenig von Anti-Thrombose: Venöse TE Zu viel von Pro-Thrombose: Hospitalisation 11 Immobilisation 9 Schwangerschaft 5-10 Puerperium Antithrombin Protein C Protein S FV Leiden APC Resistenz F II Mutation Orale Kontrazeptiva 2-4 Hereditäre Risikofaktoren Venöse TE APC-Resistenz/F V Leiden FV ist resistent auf Inaktivierung durch APC Risiko Erhöhung Kein Risikofaktor 1 Häufigkeit Antithrombin Mangel % Protein C Mangel 10 Protein S Mangel 10 1 % FV Leiden 5 FII Mutation % Ursache: Mutation im Faktor V genannt Faktor V Leiden Prävalenz: 5-10 % Risikoerhöhung für venöse Thromboembolien: FV Leiden 4-8 fach Pille 2-4 fach Beides 30-fach (Interaktion!) FVL Homozygot 100-fach 6

7 Therapie - Prophylaxe Antikoagulation Patienten / Indikationen Therapie: Krankheit Behandlung der manifesten Prophylaxe: verhindern, dass die Krankheit auftritt Venöse Thromboembolien Tiefe Venenthrombose Lungenembolie Arterielle Thromboembolie Vorhofflimmern Kardiopathien Mech. Herzklappen Therapie und Prophylaxe Antikoagulantien Alte Antikoagulantien Vitamin K Antagonisten (VKA) Heparine Standard Heparin ieder Molekulare Heparine eue Medikamente Vitamin K Antagonisten (VKA) Marcoumar, Sintrom Unfraktioniertes Heparin (UFH) Liquemin ieder molekulare Heparine (MH) Fragmin, Clexane, Fraxiparine, Fraxiforte Pentasaccharide Arixtra eue Antikoagulantien VKA als Orale Antikoagulantien (OAK) FIIa Hemmer Dabigatran (Pradaxa ) OAK sind Vitamin K Antagonisten. Sie verhindern die Bildung normaler Vitamin K abhängiger Gerinnungsfaktoren FXa Hemmer Apixaban (Eliquis ) Rivaroxaban (Xarelto ) Edoxaban (Lixiana ) Quick Test Marcoumar Sintrom 7

8 OAK: gute IR? Wenige TE, wenige Blutungen! Situation in Switzerland Patient Organization IRSwiss Physician Organization Coagulation Care Cannegieter EJM 1995; 333: 11-7 Faktoren, welche die Qualität der OAK bestimmen Was ist PS-OAK Ko-Medikation Krankheiten Verschiedene Möglichkeiten der Patientenverantwortung Ernährung Patienten-Selbstdosierung Fehler in der Dosierung Zu lange Kontroll-Intervalle Compliance ( Education ) Patienten-Selbst-IR-Messung Patienten-Selbstmanagement (PS-OAK) IR-Messung + Dosierung PS-OAK Wer eignet sich dafür? PS-OAK Schulungen Ablauf Langzeitantikoagulation (mech. Herzklappe, VHF, VTE) keine Komorbiditäten mit regelmässigen Arztkontrollen Schulungsfähig, Sehvermögen manuelle Geschicklichkeit (DVD bedienen) Motivation Wunsch/otwendigkeit für Unabhängigkeit 1 Tag, Theorie über Blutgerinnung und Praxis im Geräte-Handling von Arzt/Ärztin geleitet Übung mit Leihgerät innert 3-4 Tagen hat Patient eigenes Gerät per Post 8

9 Herkunft der Heparine Heparine Standard Heparin (SH, UFH) iedermolekulare Heparine (MH, LMWH) Pentasaccharide (Arixtra) Heparine Mechanismus der Heparine MH Heparin beschleunigt die Wirkung von Antithrombin ca fach AT AT Pentasaccharide Mit Standardheparin: - FIIa, FXa - FVIIa - FIXa, FXIa - FXIIa, Kallikrein Thrombin Antithrombin hemmt: Mit M Heparin: - FXa (- FIIa) Thrombin Mit Pentasaccharide: - FXa Heparine: Wirkung Heparin-Teil Pentasaccharid Sequenz thrombin Arg Lys Arg factor Xa AT UFH 9

10 MH Pentasaccharide MH - Dosierungen prophylaktisch ach Gewicht/Risiko, s/c U/kg KG alle 24h hoch prophylaktisch 100 U/kg KG alle 24 h (entspricht ca. IR 2-3) Therapie 100 U/kg KG alle 12 h 200 U/kg KG alle 24h Therapie mit MH subkutan, nach Gewicht Dalteparin (Fragmin) adroparin (Fraxiparin) 2*/Tag 200 UI/kg 1*/Tag 85 U.I. anti-xa/kg 100 UI/kg 2*/Tag Enoxaparin (Clexane) adroparin (Fraxiforte) 1*/Tag 1 mg/kg 2*/Tag 171 U.I. anti-xa/kg 1.5 mg/kg 1*/Tag eue Antikoagulantien FIIa Hemmer Dabigatran (Pradaxa ) Dabigatranetexilat: neuer direkter Thrombin Hemmer FXa Hemmer Apixaban (Eliquis ) Rivaroxaban (Xarelto ) Edoxaban (Lixiana ) H 3 C O O O CH 3 H 2 H O O CH 3 10

11 Apixaban neuer direkter Xa Hemmer Rivaroxaban neuer direkter Xa Hemmer CH 3 H O O O H 2 Edoxaban neuer direkter Xa Hemmer orale Hemmer IIa Xa Eliquis Lixiana Pharmacology of Apixaban, Rivaroxaban and Dabigatran Mechanism of action Apixaban 1 Rivaroxaban 2 Dabigatran 3 Direct factor Xa inhibitor Direct factor Xa inhibitor Direct thrombin inhibitor Absolute availability ~50% % ~6.5% Route of administration Oral Oral Oral Pro-drug o o Yes Dosage Afib 2/d 1/d 2/d Renal clearance ~27% ~33 % 85% Wirkungsort Pradaxa Mean half-life (t 1/2 ) ~12 h 7 11 h ~12 14 h T max 3-4 h 2 4 h h o head-to-head comparisons between apixaban, rivaroxaban and dabigatran have been performed in a randomised clinical trial setting. The information in this table is based on the SmPCs for apixaban, rivaroxaban and dabigatran. Please refer to the SmPCs for further information. 1. Apixaban SmPC June Rivaroxaban SmPC March Dabigatran SmPC August 2011 For medical non-promotional reactive use only 65 Xarelto Eliquis 11

12 Direct! Inhibition of activated factors Indirect Antithrombin Mechanism of action Pradaxa Mechanism of action Xarelto Eliquis Low molecular weight Heparin Decreasing factors Dosierung der "euen" Mechanism of action nach Indikationen Kontraindikationen Marcoumar nicht nach Labortest Antikoagulation Monitoring OACs Monitoring? Marcoumar Enges therapeutisches Fenster Individuell unterschiedliche Dosis Ja nötig! ötig? Möglich? ein Ja! OACs Studien mit fixer Dosis 1,2,3 ein Gute klinische Resultate ohne Monitoring und Dosisanpassung 1,2,3 1. GrangerCBet al. Apixabanversuswarfarinin patientswithatrialfibrillation.engljmed.2011sep15;365(11): Connollyetal. Apixabanin patientswithatrialfibrillation.engljmed.2011mar3;364(9): Eliquis (Apixaban). Aktuelle Fachinformation auf Aber dann nicht Monitoring Sondern Spiegel Bestimmung! Apixaban. Aktuelle Fachinformation auf Rivaroxaban. Aktuelle Fachinformation auf Dabigatran. Aktuelle Fachinformation auf 12

13 OACs Wann Spiegelbestimmung? icht routinemässig!!! Bei akuten Blutungen Bei notfallmässigen indizierten Eingriffen und Operationen Vor elektiven Eingriffen zur Kontrolle (Anästhesie) Bei Verdacht auf Akkumulation (iereninsuffizienz) Bei Verdacht auf Intoxikation Medikamentenspiegel 24 h agler, Wuillemin. Therapeutische Umschau 2012; 69 (11) VKA-UFH Dabigatran Apixaban MH Rivaroxaban Verlauf Plasmaspiegel Mueck W et al. Clin Pharmacokinet 2011; 50:675 Events and Dabigatran concentration VTE Dosierung Rivaroxaban Events and Dabigatran concentration Prophylaxe Orthopädie Apixaban - Rivaroxaban Prophylaxe Medizin/Chirurgie allg. keines VTE Therapie Rivaroxaban Zusammenfassung Zulassung CH 2015 Vorhofflimmern Apixaban Rivaroxaban Dabigatran Mech. Herzklappen/anderes Herz Keines, Kardiologie Rivaroxaban für ACS (EU) icht in SS Stillen 13

14 Rivaroxaban als Prophylaxe der Reisethrombose? eue Antikoagulantien Vorteile achteile Bei entsprechender Indikation, d.h. bei Patienten mit spezifischen Risikofaktoren, wird zur Prophylaxe der Reisethrombose üblicherweise MH in prophylaktischer Dosis verschrieben. Dazu gibt es weder Zulassung noch eine prospektive Studie. Für diesen Einsatz gibt es keine Zulassung und keine Studiendaten Es ist dem verordnenden Arzt überlassen, welches Medikament er in dieser off-label Situation verschreiben will Wichtig: Aufklärung und Einwilligung der Patienten einholen Grundversicherer sind nicht verpflichtet, Medikamentenkosten zu übernehmen; ohne entsprechende Information und schriftliche Einwilligung der Patienten, ist der verschreibende Arzt erstattungspflichtig 4. Weitere Hämatologie Anwendungen KSL Orale Gabe Keine Laborkontrolle nötig Spiegelbestimmung möglich Weniger Blutungen Gleiche Effizienz Single agent approach Einfacheres Bridging Weniger Interaktionen Orale Gabe Limitierte Indikationen icht in SS/Wochenbett Kein Antidot Wenig Erfahrung im Blutungsmanagement iereninsuffizienz: Akkumulation Weniger Erfahrung Gefahrenzone iere Pharmacology of Apixaban, Rivaroxaban and Dabigatran Mechanism of action Apixaban 1 Rivaroxaban 2 Dabigatran 3 Direct factor Xa inhibitor Direct factor Xa inhibitor Direct thrombin inhibitor Absolute availability ~50% % ~6.5% Route of administration Oral Oral Oral Pro-drug o o Yes Dosage Afib 2/d 1/d 2/d Renal clearance ~27% ~33 % 85% Mean half-life (t 1/2 ) ~12 h 7 11 h ~12 14 h T max 3-4 h 2 4 h h o head-to-head comparisons between apixaban, rivaroxaban and dabigatran have been performed in a randomised clinical trial setting. The information in this table is based on the SmPCs for apixaban, rivaroxaban and dabigatran. Please refer to the SmPCs for further information. 1. Apixaban SmPC June Rivaroxaban SmPC March Dabigatran SmPC August 2011 For medical non-promotional reactive use only 82 Prevention orthop surgery renal insufficiency I und Rivaroxaban Apixaban Rivaroxaban Dabigatran renal Clearance 27% 33% 85% ml/min 2 * 2.5 mg 10 mg 220 mg ml/min 2 * 2.5 mg 10 mg 150 mg ml/min (no) (no) no <15 ml/min no no no Adapted WAW Harder S. J Clin Pharmacol 2011; Arzneimittel Kompendium 14

15 nv atrial fibrillation renal insufficiency Blutungen! Apixaban Rivaroxaban Dabigatran renal Clearance 27% 33% 85% ml/min 2 * 5 mg 20 mg 2 * 150 mg ml/min 2 * 2.5 mg & 15 mg 2 * 110 mg ml/min (no) (no) no <15 ml/min no no no Adapted WAW & if 2 of: age 80 ys, bw 60 kg, or serum creatinine 1.5 mg/dl (133 micromole/l). Bei wem liegt das Problem? Interaktionen Medikament? Patienten? Ärzte? Pharmakologie ist relevant! Fachinformation!!! Cytochrome P450 P-Glycoprotein Kumulation der Effekte bei polypharmazierten Patienten mit eingeschränkter ierenfunktion Fachinformation!!! Verändert Rivaroxaban den Plasmaspiegel anderer Medikamente? ein, Rivaroxaban ist kein Induktor oder Inhibitor von CYP Enzymen in der Leber. ein Welche Medikamente kann der Patient gleichzeitig mit Rivaroxaban einnehmen? Medikamente Acetaminophen, Cyclosporin, ifedipin, Felodipin, Midazolam, Triazolam, Quinidin, Fluconazol, Dexamethason, Erythromycin Kombination mit Rivaroxaban Rivaroxaban- Plasmaspiegel Simvastatin, Atorvastatin Verapamil, Amiodaron, Digoxin Kommentar Antazida, Omeprazol, H2- Rezeptor-Antagonisten, Ranitidin ASS ( 100 mg), Clopidogrel (75 mg) Blutungsrisiko erhöht, gleich wie mit VKA oder MH aproxen, SARs = Kombination mit Rivaroxaban unbedenklich Blutungsrisiko erhöht, gleich wie mit VKA oder MH 15

16 Welche Medikamente nicht gleichzeitig mit Rivaroxaban einnehmen? Medikamente Kombination mit Rivaroxaban Rivaroxaban- Plasmaspiegel Clarithromycin, Telithromycin Kommentar Vorsicht bei Patienten miteingeschränkter ierenfunktion Less bleeding same efficacy VTE Rifampicin, Phenobarbital und Verwandte, Phenytoin, Carbamazepin und Johanniskraut Rivaroxaban-Plasmaspiegel signifikant erniedrigt VKA Blutungsrisiko erhöht, additive Wirkung (supra-additiv auf den IR) Heparin, MH Blutungsrisiko erhöht, additive Wirkung Azol-Antimykotika: Ketoconazol, Itraconazol, Miconazol, Voriconazol, Posaconazol AUC ist ca2.6-fach erhöht HIV-Protease-Inhibitoren: Ritonavir, Indinavir, Atazanavir, u. a. AUC ist ca2.6-fach erhöht Duale Plättchen-Inhibition (ASS & Clopidogrel, ASS & Prasugrel, ASS & Ticagrelor) = Vorsicht, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter ierenfunktion = Gleichzeitige Einnahme mit Rivaroxaban wird nicht empfohlen Rivaroxaban > 5 mg: Blutungsrisikodeutlich erhöht (gleich wie mit VKA oder MH) Less bleeding VTE same efficacy VTE Less bleeding higher efficacy nvaf Less bleeding higher efficacy nvaf 16

17 Alte Antikoagulantien Vitamin K Antagonisten (VKA) Marcoumar, Sintrom Bridging Unfraktioniertes Heparin (UFH) Liquemin ieder molekulare Heparine (MH) Fragmin, Clexane, Fraxiparine Fondaparinux (Arixtra) Pharmacology of Apixaban, Rivaroxaban and Dabigatran Mechanism of action Apixaban 1 Rivaroxaban 2 Dabigatran 3 Direct factor Xa inhibitor Direct factor Xa inhibitor Direct thrombin inhibitor Absolute availability ~50% % ~6.5% Route of administration sofortiger Wirkungs-Eintritt Oral Oral Oral rascher Wirkungs-Stop Pro-drug o o Yes Food effect o o o Renal clearance ~27% ~33 % 85% Wie soll vorgegangen werden bei geplanten Eingriffen? Patient instruieren am Tag vor der OP keine Tablette zu nehmen. Wartezeit bis zur OP >24h, damit effektiv meistens länger als 36h. Mean half-life (t 1/2 ) ~12 h 7 11 h ~12 14 h T max 3-4 h 2 4 h h o head-to-head comparisons between apixaban, rivaroxaban and dabigatran have been performed in a randomised clinical trial setting. The information in this table is based on the SmPCs for apixaban, rivaroxaban and dabigatran. Please refer to the SmPCs for further information. 1. Apixaban SmPC June Rivaroxaban SmPC March Dabigatran SmPC August 2011 For medical non-promotional reactive use only 99 Ein Einnahmestopp von max. 48h kann erwogen werden, wenn der Patient über 75 Jahre alt ist und eine eingeschränkte ierenfunktion hat. Keine Unterbrechung der Rivaroxaban Einnahme bei Eingriffen mit geringem Blutungsrisiko (z. B.: Dentalhygiene, paradontale Eingriffe, Kronen und Brücken etc.). Einnahme der letzten Dosis und Zeitpunkt solcher Eingriffe: Zeitfenster von 12 24h nach Einnahme von Rivaroxaban 17

18 Medikamentenspiegel 24 h agler, Wuillemin. Therapeutische Umschau 2012; 69 (11) VKA-UFH 75 jähriger Mann Viele Diagnosen Dabigatran Apixaban Tiefe Venenthrombose linke UE bis Poplitea ambulant diagnostiziert und mit Xarelto behandelt 18 Tage nach Diagnose Hospitalisation wegen Schmerzen Austrittsmedikation: MH Rivaroxaban 75 jähriger Mann I und Rivaroxaban andere Patientin Compliance bei Antihypertensiva auch tiefe Venenthrombose UE Ich wurde konsiliarisch/telefonisch angefragt wegen Xarelto Dosierung. habe dann Kopie Austrittsbericht erhalten: BMJ

19 Compliance bei Antihypertensiva Compliance bei Antihypertensiva Compliance Art der Dosierung? 120 compliance (%) mean compliance diabetic patients hypertension patients 0 QD BID TID Claxton A et al. A systematic review of the associations between dosage regimes and compliance. Clin Therap 2001, 23: 1296 Paes AH et al. Impact of dosage frequency on patient compliance. Diabetes Care 1997, 20: 1512 Eisen SA et al. The effect of prescribed daily dose frequency on patient medication compliance. Arch Intern Med 1990, 150: