Update der zahnärztlichen Pharmakologie. Dr. med. Dr. med. dent. Frank Halling

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1 Update der zahnärztlichen Pharmakologie Dr. med. Dr. med. dent. Frank Halling Einleitung Die zahnärztliche Pharmakologie unterscheidet sich in wichtigen Punkten von der allgemeinmedizinischen Pharmakotherapie. Es wird fast ausschließlich akut behandelt und die Anzahl der eingesetzten Pharmaka ist überschaubar. Gleichzeitig besteht bei den meisten Dentalpharmaka eine große therapeutische Breite, wobei durch die langsame Resorption der Wirkstoffe bei der oralen Gabe bedrohliche Nebenwirkungen eher selten auftreten. Andererseits werden zahnärztliche Eingriffe/Behandlungen zunehmend komplexer, das Durchschnittsalter der Patienten steigt kontinuierlich und die Multimorbidität zahnärztlicher Patienten liegt mittlerweile auch in allgemeinzahnärztlichen Praxen in einem Bereich von 50% (Radfar u. Suresh 2007). Der niedergelassene Zahnarzt wird also zunehmend mit Patienten konfrontiert, die aufgrund einer allgemeinen Erkrankung und/oder einer bestimmten Medikation als risikobehaftet angesehen werden müssen. Diese Risiken muss er erkennen und bei seiner (medikamentösen) Behandlungsplanung berücksichtigen. Regelmäßig aktualisierte Arzneimitteldatenbanken (z. B. MMI Pharmindex, Neu Isenburg), die in das bestehende Praxisprogramm implementiert werden können, bieten dabei eine wertvolle Hilfe. Analgetika In der Zahnmedizin kommen überwiegend nicht-opioide Analgetika zum Einsatz (Tab. 1). Tab. 1 Einteilung der nicht-opioiden Analgetika Hier muss zwischen den nichtselektiven Hemmern der Cyclooxgenasen-1 und -2 (saure Analgetika bzw. NSAR) wie Acetlysalicylsäure (ASS) oder Ibuprofen sowie den nicht-sauren Analgetika Paracetamol oder Metamizol und als eigene Gruppe die selektiven Hemmer der Cyclooxgenase-2 (z.b. Celecoxib) unterschieden werden. Während die NSAR im Gastrointestinaltrakt immer mehr oder weniger stark ulcerogen wirken, ist Paracetamol vor allem wegen seiner Lebertoxizität bei höheren 1

2 Dosierungen problematisch. Metamizol muss aufgrund der seltenen, aber gravierenden Nebenwirkung Agranulozytose als Mittel der zweiten Wahl angesehen werden. ASS löst bereits in Dosierungen von 100mg/Tag eine irreversible Thrombozytenaggregationshemmung aus, die bei ausgedehnteren chirurgischen Eingriffen das Risiko einer Nachblutung erhöht. Besonders bei Asthmatikern ist Vorsicht geboten, da NSAR induzierte Asthmaanfälle erst 30min bis 3h nach Einnahme auftreten. Die Prävalenz für diese Reaktion liegt bei 10% (Randerath u. Galetke 2007). COX-2 Hemmer zeigen gegenüber den NSAR ein höheres koronares Risiko. Durch die zusätzliche antiphlogistische Wirkung und die geringe Gerinnungshemmung ist Ibuprofen bei fehlender Kontraindikation als Mittel der ersten Wahl bei oralchirurgischen Eingriffen anzusehen (Tab. 2). Tab. 2 Übersicht des Wirkprofils der wichtigsten dentalen Analgetika In einer Metaanalyse randomisierter Studien zeigte sich für alle bekannten NSAR ein signifikant höheres relatives Risiko für Komplikationen des oberen Gastrointestinaltraktes sowie für koronare Ereignisse (z. B. Myokardinfarkt) (Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration 2013). Bei Risikopatienten (Asthmatiker, Senioren, Niereninsuffizienz, Ulkusanamnese, Cortisontherapie) sollten NSAR gemieden werden und ganz auf nicht saure Analgetika umgestellt werden. NSAR zeigen eine Vielzahl von Arzneimittelinteraktionen und können somit besonders bei multimedikamentierten Patienten nur sehr bedingt eingesetzt werden (Halling 2013, Thieme u. Wille 2013). Tramadolol als zentral wirksames Opioid ist in Tropfenform eine kurzfristige Option bei sehr starken Schmerzzuständen. Kombinationspräparate sind im Bereich der Selbstmedikation der Patienten sehr beliebt, aber aufgrund der Potenzierung der Nebenwirkungen, der ungleichen Wirkdauer der Arzneistoffe und des höheren Preises aus pharmakologischer Sicht eher abzulehnen. Während die gemeinsame Gabe von Paracetamol und Codein eine sinnvolle Kombination darstellt, ist das In der Zahnmedizin immer noch (zu) häufig verordnete Kombipräparat Dolomo aufgrund des Coffein- Zusatzes und des Wirkstoffes ASS eher abzulehnen (Halling 2013). Bei der Behandlung chronischer Schmerzen, die nicht durch einen Tumor hervorgerufen werden, sollte ein multidisziplinärer Ansatz, also einer, der nicht nur die medizinischen, sondern auch die psycho-sozialen und physiotherapeutischen Aspekte berücksichtigt, im Vordergrund stehen. Starke Schmerzmittel, die über einen längeren Zeitraum gegen chronische Schmerzen eingenommen werden, haben den gleichen Effekt wie eine Behandlung ohne Medikamente. Dies ist das Ergebnis einer umfangreichen Meta-Analyse (Reinecke et al. 2014). 2

3 Generell sollte bei jedem Patienten vor einer Schmerzmedikation erfragt werden, wie oft frei verkäufliche Analgetika eingenommen werden. In Deutschland lag der Umsatz mit rezeptfreien Schmerzmitteln 2011 bei rund 1,1 Milliarden Euro. Rund 2000 Menschen sterben jährlich nach Schätzungen in Deutschland durch Nebenwirkungen rezeptfreier Schmerzmittel (Spiegel-Online 2012). Antibiotika Ca. 18 Mio. Patienten benutzten 2009 in Deutschland durchschnittlich 2,5 Packungen Antibiotika. 38% aller Kinder und Jugendlichen und sogar 51% aller Kleinkinder erhielten in 2009 ein Antibiotikum. Während in der Humanmedizin ca t Antibiotika verbraucht werden, sind es in der Veterinärmedizin knapp 800t! Betrachtet man also die Resistenzentwicklungen, so muss auch die Veterinärmedizin die die Verantwortung genommen werden (Al Nawas 2010). Über das Keimspektrum bei odontogenen Abszessen liegen im deutschsprachigen Raum nur relativ wenige Publikationen vor. Ein aktuelle Studie ergab, das im Durchschnitt nur zwei Erreger/Infektion nachzuweisen waren, wobei sich die aeroben und anaeroben Keime etwa die Waage hielten (Eckert et al. 2012). Generell nimmt die Keimpopulation bei bakteriziden Antibiotika rascher und weitergehender ab als bei bakteriostatischen Antibiotika (Al-Nawas u. Ziegler 2009) (Abb. 1). Abb. 1: Hemmkinetik bakteriostatischer und bakterizider Antibiotika (mod. nach Al-Nawas u. Ziegler 2009) Die Indikationsstellung für Antibiotika in der Zahnmedizin ist nicht eindeutig definiert. Sie bilden bei odontogenen Infektionen eine Säule der Behandlung. Im Vordergrund der Therapie steht aber immer die Abklärung der Infektionsursache und die Sanierung des Infektionsherdes. Keine Indikation für eine Antibiotikaverordnung stellen dar: bakterielle Infektionen, bei denen eine lokale Behandlung ausreicht (Z. B. Inzision bei submukösem Abszess) lokalisierte Virusinfektion ohne Gefahr einer bakteriellen Superinfektion Schmerz- und Schwellungszustände unklarer Genese. 3

4 In zahlreichen zahnärztlichen Studien zeigt sich eine Kombination aus einem Aminopenicillin (z.b. Amoxicillin) und einem Betalaktamaseinhibitor (z. B. Clavulansäure) auch bei schwereren Infektionen als besonders wirksam (Eckert et al. 2005, Al-Nawas 2010, Halling 2014). Allerdings muss auf eine erhöhte Lebertoxizität und eine schlechtere gastrointestinale Verträglichkeit geachtet werden (Gresser 2001). Bei den Patienten mit einer verifizierten Penicillinunverträglichkeit stehen die bakteriostatischen Antibiotika Clindamycin und an zweiter Stelle die Makrolide (z. B. Roxithromycin) als ausweichpräparate zur Verfügung (Al-Nawas u. Ziegler 2009). Echte Penicillinallergien sind mit 3 10% der Patienten noch relativ selten, müssen aber beachtet werden. Im Gegensatz zu vielen wissenschaftlich nicht abgesicherten Veröffentlichungen haben Peniclline eine absolut ausreichende Knochengängigkeit, die dem Clindamycin nicht nachsteht (Al Nawas 2010). Die erhöhte Gefahr einer pseudomembranösen Colitis beim Reserveantibiotikum Clindamycin schränkt die Anwendungsempfehlungen weiter ein (Halling 2014). Makrolide sind eine weitere Option, zeigen aber mittlerweile eine problematische Resistenzentwicklung. Der Trend, dass die Antibiotikaresistenzen deutlich zunehmen, betrifft auch die meisten in der Zahnmedizin gebräuchlichen Antibiotika. Dies zeigt ein Vergleich zweier Studien von Eckert und Mitarb. (Eckert et al u. 2012). Hier zeigten Clindamycin, Doxycyclin und Erythromycin im Vergleich zu 2005 erschreckende Resistenzsteigerungen, während sich die Penicilline und Aminopenicilline mit Clavulansäure noch als sehr gut wirksam gegen alle wichtigen odontogenen Erreger erweisen (Abb. 2). Cephalosporine spielen für die Zahnmedizin keine wesentliche Rolle, da Penicilline wirksamer, kostengünstiger und nebenwirkungsärmer sind. Abb. 2: Resistenzraten (in %) gängiger oraler Antibiotika bei odontogenen Infektionen (nach Eckert et al u. 2012) Die bekanntesten Wege der Resistenzbildung bei Bakterien sind der Austausch von Resistenzgenen und die Adaptation der Bakterien an das Antibiotikum mit Entwicklung von Abwehrmechanismen (z. B. Produktion eines Betalaktamase-Enzyms). Da sich besonders viele, auch multiresistente Bakterien im Bereich des Naseneigangs nachweisen lassen, ist es bei größeren operativen Eingriffen (Knochenaugmentationen) neben der einmaligen präoperativen Antibiotikaprophylaxe mit 2 g Amoxicillin sinnvoll, die Naseneingänge mit einem Schleimhautdesinfektionsmittel zu desinfizieren. Auch die zusätzliche präoperative Schleimhautdesinfektion mit Chlorhexamed 0,2%ig ist effektiv und kostengünstig (Roberts u. Addy 1981). 4

5 Mit einer perioperativen Antibiotikaprophylaxe, die min vor Beginn des Eingriffs gegeben werden sollte, können bei umfangreichen Operationen (Z. B. Knochenaugmentationen im Rahmen implantologischer Eingriffe) oder bei Risikopatienten (z. B. Diabetiker), postoperative infektiöse Komplikationen verhindert oder das Risiko ihres Auftretens zu reduziert werden (Übersicht bei Halling 2014). In Deutschland verordnen Zahnärzte durchschnittlich zwei Mal Antibiotika pro Woche. Erstaunlicherweise ergibt die Analyse der Verschreibungshäufigkeiten, dass Clindamycin mit einem Anteil von mehr als 50% die zahnärztlichen Antibiotikaverordnungen absolut dominiert (Halling 2012). Das widerspricht den Empfehlungen der DGZMK (Al-Nawas 2002), wobei der Anteil der dort empfohlenen Aminopenicilline bei den zahnärztlichen Verordnungen nur bei knapp 25% liegt (Halling 2012). In vergleichbaren Untersuchungen in den USA, England und Norwegen sowie generell im humanmedizinischen Bereich spielt Clindamycin praktisch keine Rolle. Die hohen Verordnungszahlen sind sehr auffällig und ggf. auf gezielte Werbestrategien der Industrie zurückzuführen. Medikation bei Risikopatienten Die zahnärztliche Behandlung beginnt mit der Beurteilung des allgemeinen Gesundheitszustandes. Hierbei ist schon oft zu erkennen, ob es sich um einen Risikopatienten handelt. Bei diesen Patienten ist das Komplikationsrisiko unter der Behandlung gegenüber der gesunden Normalbevölkerung erhöht. Neben den besonderen Patientengruppen Kinder und Jugendliche sowie schwangere und stillende Frauen, finden wir Risikopatienten besonders häufig bei älteren Patienten mit chronischen Krankheiten. In Deutschland berichten 42 % der Frauen und 35 % der Männer, dass sie an einer chronischen Krankheit leiden. Die Häufigkeit chronischer Erkrankungen nimmt mit dem Alter zu. 53% der über 65-Jährigen Männer und knapp 60% der Frauen dieser Altersgruppe geben an, an mindestens einer chronischen Krankheit erkrankt zu sein (Robert-Koch-Institut 2012) (Abb. 3). 2/3 aller über 80jährigen leiden an mindestens zwei, fast ein Viertel der Patienten dieser Altersgruppe an mindestens fünf chronischen Krankheiten. Abb. 3 Prozentuale Häufigkeitsverteilung chronischer Krankheiten in Deutschland 2010 in verschiedenen Altersgruppen (Robert-Koch-Institut 2012) 5

6 Im Durchschnitt nimmt ein über 65jähriger in Deutschland pro Tag sieben Wirkstoffe ein. Etwa ein Drittel aller über 65jährigen ist multimedikamentiert (Schiemann u. Hoffmann 2013). Bei einer Polypharmakotherapie kommt es leicht zu Medikationsfehlern, das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) und das Interaktionspotential mit anderen (z. B. zahnärztlichen) Arzneimittelverordnungen steigt (Jaehde et al. 2008) Die Osteoporose, an der in Deutschland etwa 8 10 Mio. Menschen leiden, hat durch die zunehmende Medikation mit Bisphosphonaten für die Zahnmedizin eine besondere Bedeutung. Die bisphophonatinduzierte Osteonekrose des Kiefers (BP-ONJ) tritt bei intravenöser, hochdosierter Gabe nach unterschiedlichen Studien bei 1 19% der Behandlungsfälle auf (Grötz et al. 2012). Eine pronlongierte Antibiose über 10 Tage und eine Deckung der Alveolen bei Zahnextraktionen werden zur Prophylaxe der BP-ONJ empfohlen (Grötz et al. 2012). Die Prävalenz der Niereninsuffizienz mit einer glomerulären Filtrationsrate unter 60ml/min wird mit 11 13% (Levey et al. 2009). Für den chirurgisch tätigen Zahnarzt sind Strukturveränderungen des Kieferknochens (renale Osteopathie) zu beachten, die z. B. eine Kontraindikation für Implantate darstellen. Patienten unter eine immunsuppressiven Therapie nach Nierentransplantation (z. B. Ciclosporin A) zeigen häufiger Gingivawucherungen. Hauptfeinde der Niere sind die NSAR oder Mischanalgetika, deshalb hat Paracetamol die erste Priorität. Bei Penicillinen sollten die Dosisierungsintervalle verlängert werden, die Startdosis ist jedoch beizubehalten. Clindamycin benötigt keine Dosisanpassung. Erkrankungen der Leber, dem zentralen Entgiftungsorgan des Körpers, haben vielfältige Auswirkungen. Bei Abnahme der Leberperfusion durch Alterungsprozesse, Stoffwechselerkrankungen und Alkoholmissbrauch wird die hepatische Elimination vieler Medikamente beeinflusst. Es besteht das Risiko einer Verzögerung der Ausscheidung und/oder einer Verlängerung der pharmakologischen Wirkung. In der Leber metabolisierte Analgetika, wie Paracetamol und ASS, sollten vermieden werden. Während bei Clindamycin eine Dosisanpassung nötig ist, muss bei Penicillinen die Dosis erst bei ausgeprägter Leberschädigung reduziert werden. Die Dosis von Articain als häufigstem LA in der Zahnmedizin muss weder bei Nieren- noch bei Leberschädigungen reduziert werden, da dieser Wirkstoff zu fast 90% durch unspezifische Esterasen im Gewebe und Blut abgebaut wird (Isen 2000). Etwa 7,2% der Erwachsenen im Alter von Jahren bzw. 4,6 Millionen Deutsche leiden unter einem ärztlich diagnostizierten Diabetes mellitus (Rathmann et al. 2013). Neben einer höhren Infektionsrate nach chirurgischen Eingriffen muss die erhöhte Nachblutungsgefahr bei längerbestehendem Diabetes beachtet werden. Auf einen Adrenalinzusatz bei der LA sollte aufgrund der möglichen kurzfristigen Blutzuckererhöhung möglichst verzichtet werden. HbA1c ist Hämoglobin, das an Glukose gebunden ist. Es repräsentiert die Stoffwechsellage des Patienten in den letzten vier bis acht Wochen.Ein gut eingestellter Diabetiker weist einen HbA1c Zielkorridor von 6,5 7,5% auf (Pfeiffer u. Klein 2014), schlecht eingestellte Diabetiker liegen deutlich darüber. Jeder Diabetiker sollte heutzutage seinen HbA1c Wert kennen. Gerade für die Planung von Implantaten sollte dieser Wert stets abgefragt werden. Von verschiedenen Autoren wird bei Diabetikern eine Antibiotikaprophylaxe in Form einer präoperativen Einmalgabe empfohlen. Patienten mit Herzfehlern und Herzklappenersatz rufen für den Zahnarzt besondere Probleme hervor. Zum einen sind sie einem hohen Endokarditisrisiko ausgesetzt, zum anderen sind sie zumeist dauerantikoaguliert. Die Endokarditisprophylaxe wird seit 2007 nur noch auf Patienten mit einem prothetischen Klappenersatz; einem Zustand nach bakterieller Endokarditis; angeborenen Herzfehler (CHD); einem Zustand nach Herztransplantation mit anschließender Valvulopathie 6

7 in Form einer Einmalgabe von 2g (<70kg Gewicht) bzw. 3g (>70kg Gewicht) Amoxicillin oral angewendet. Bei einer Penicillinallergie sind 600mg Clindamycin die Alternative. Wichtig ist die Gabe 30 60min vor der Behandlung (Naber et al. 2007) (Tab. 3). Da Bakteriämien nicht länger als 15min andauern, gewährt die Einmalgabe mit einem ausreichenden Wirkspiegel von durchschnitlich vier Stunden sicheren Schutz. Tab 3 Empfehlungen zur Endokarditisprophylaxe (Naber et al. 2007) Durch die Einführung der neuen direkten Antikoagulantien (NOAK) Dabigatran (Pradaxa ), Rivaroxaban (Xarelto ) und Apixaban (Eliquis ) haben sich in den vergangenen Jahren auch für Zahnärzte einige Veränderungen ergeben (Abb. 4). Da diese neuen Wirkstoffe relativ teuer sind, erfolgt die Antikoagulation in Deutschland zur Zeit noch überwiegend mit Cumarinderivaten. NOAK wirken über die direkte Hemmung eines Gerinnungsfaktors (z. B. Thrombin beim Dabigatran) anstelle einer indirekten Hemmung über die Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren bei den Cumarinderivaten. Die Substanz werden in fester Tagesdosis täglich gegeben, ein Gerinnungs- Monitoring ist nicht notwendig. Allerdings ist auch kein Gegenmittel bei einer Überdosierung verfügbar! Abb. 4: Die neuen direkten oralen Antikoagulantien (NOAK) und deren Wirkmechanismus 7

8 Das perioperative Prozedere vereinfacht sich beim Absetzen dieser Präparate. Anstelle des umständlichen Bridging mit Heparin bei Cumarinderivaten ist die Gerinnungshemmung bei den NOAK aufgrund der kurzen Halbwertszeit relativ schnell aufgehoben. Die höchsten Spiegel im Blut (Peak) werden bei den drei Substanzen nach etwa zwei bis vier Stunden erreicht. Ihre Elimination erfolgt in unterschiedlichem Ausmaß renal, dies führt zu substanzspezifisch unterschiedlichen Empfehlungen bezüglich der Anwendung bei Niereninsuffizienz (Steiner 2012) (Tab. 3). Folgende Fragen müssen bei der Einnahme von DOAK präoperativ abgeklärt sein: Wann hat der Patient die letzte Dosis genommen? Wie hoch ist das Blutungsrisiko bei dem beabsichtigten Eingriff? Wie steht es um die Nierenfunktion? Wie hoch ist die Kreatiniclearance? Tab. 3 Präoperative und postoperative Karenz bei den NOAK bei oralchirurgischen Eingriffen kleineren Umfanges Jede operative Intervention bei Patienten unter Antikoagulation sollte mit sorgfältigster Blutstillung erfolgen. In der Praxis des Verfassers hat sich dabei besonders die bipolare Koagulation mit der Kauterpinzette bewährt. Die ambulante Behandlung von Patienten unter Cumarintherapie (Marcumar, Falithrom ) bzw. NOAK sollte jedoch nur bei Patienten durchgeführt werden, die aufgrund ihres ausreichenden Allgemeinzustandes in der Lage sind, im Falle einer Nachblutung die Praxis oder Klinik aufzusuchen. Auch sollte die Erreichbarkeit des verantwortlichen Zahnarztes für Notfälle gegeben sein (Scheer et al. 2006). Häufig verordnete Medikamente mit oralen UAW In einer jüngst publizierten Studie zum Nebenwirkungsprofil der meistverordneten Medikamente in Deutschland ergab sich, dass fast die Hälfte der 50 untersuchten Arzneimittel unerwünschte orale Nebenwirkungen zeigte (Halling 2013). 24 von 50 untersuchten Arzneimitteln wiesen orale Nebenwirkungen auf. 8

9 Abb. 5: Anzahl der häufig verordneten Arzneimittel mit zugehörigen unerwünschten oralen Arzneimittelwirkungen Am häufigsten werden Geschmacksstörungen und Mundtrockenheit als UAW in den Fachinformationen genannt (Abb. 5). Gerade diese Nebenwirkungen belasten ältere Patienten besonders stark. In ausgeprägten Fällen sollte die Medikation in Absprache mit dem behandelnden Hausarzt überprüft und evtl. umgestellt werden. Eine potentiell lebensbedrohliche Komplikation stellt das (rezidivierende) angioneurotische Ödem dar, dass bei 0,1 2,2% der mit ACE Hemmern oder Sartanen behandelten Hypertonikern auftreten kann. Klinisch kann das Ödem über eine Schwellung der Lippen und des Gesichtes bis zur lebensbedrohlichen Obstruktion der oberen Atemwege reichen (Abb. 6a u. b). Abb. 6a Ausgeprägtes angioneurotisches Ödem des Unter- und Mittelgesichtes als Folge der Einnahme eines ACE-Hemmers 9

10 Abb. 6b Derselbe Patient wie in Abb. 6a nach Abklingen des Ödems Die Zeitdauer zwischen dem Medikationsbeginn und dem ersten Auftreten der Ödeme kann Monate bis Jahre betragen. Im Falle rezidivierender Schwellungen im Gesichtsbereich sollte jeder Zahnarzt nach Ausschluss möglicher dentogener Ursachen auch an diese Arzneimittelnebenwirkung denken. Liegt diese UAW vor, muss das auslösende Medikament sofort abgesetzt werden und auf eine andere antihypertone Arzneimittelgruppe umgestellt werden. Generell gilt lt. 2, Abs. 6 Musterberufsordnung der BZÄK die Verpflichtung für alle Zahnärzte, die ihm aus seiner zahnärztlichen Behandlungstätigkeit bekanntwerdenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Arzneimittelkommission der deutschen Zahnärzteschaft mitzuteilen. Literatur Al-Nawas B Einsatz von Antibiotika in der zahnärztlichen Praxis (Wissenschaftliche Stellungnahme der DGZMK). DZZ 2002; 57: Al-Nawas B. Antiinfektiöse Prophylaxe und Therapie in der Zahnmedizin. Wissen kompakt 2010; 4: 3 12 Al-Nawas B, Ziegler A. Die Antibiotika in der Zahnmedizin.Quintessenz 2009; 60: Corsonello A, Pedone C, Corica F, et al.: Concealed renal insufficiency and adverse drug reactions in elderly hospitalized patients. Arch Intern Med 2005; 165: Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013;382:

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