Samenzelle Eizelle Zygote Befruchtung. 23 Chromosomen 23 Chromosomen Körperzellen = Somazellen doppelter = diploider Chromosomensatz

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1 Genetik KII LK Mitose - Zellteilung Samenzelle Eizelle Zygote Befruchtung 23 Chromosomen 23 Chromosomen Körperzellen = Somazellen doppelter = diploider Chromosomensatz 2n = 46 Keimzellen = Gameten Einfacher, haploider Chromosomensatz n = 23 Spermien Eizelle Befruchtung Zellkern Mitose befruchtete Eizelle = Zygote 100 billionen Zellen Bedeutung der Zellteilung: - Identische Vermehrung der Zellen (auch bei Einzellern) - Wachstum eines Organismus - Zellersatz (bei Verwundungen, Blutzellen, Immunsystem) - Von Tierversuchen kann an Gewebekulturen in vitro Medikamentenerprobung stattfinden. Da 46 Chromosomen während der normalen Lebensphase einer Zelle einsträngig vorliegen (man spricht von Einchromatidchromosomen) muss jedes Chromatid, also jeder DNA-Strang vor der Zellteilung identisch verdoppelt werden Es entstehen lauter Zweichromatidchromosomen. Verdoppelung einchromatidiges Chromosom zweichromatidiges Chromosom So bekommt dann jede Tochterzelle nach der Zellteilung einen vollständigen DNS-Satz in Form von Einchromatidchromosomen. Zellzyklus: Chromatidenverdoppelung Interphase ZELLZYKLUS 4 Mitosephasen Chromatidenteilung Die Interphase (wörtlich Zwischenphase) einer Zelle ist die Phase zwischen zwei Zellteilungen (zwei Mitosen), sie ist die normale Lebensphase einer Zelle. Früher wurde sie auch als Ruhephase bezeichnet, jedoch ist diese Bedeutung Seite 22

2 nicht korrekt. Warum? Die Zellteilung = Mitose geschieht in vier Phasen und sorgt für eine geordnete Verteilung des gesamten Erbmaterials und, da - Lebensphase mit aktivem Stoffwechsel - Am Ender der Interphase: Chromatidenverdoppelung - und am Ende: Organellenvervielfältigung (z. B. Mitochondrien, Chloroplasten) Die Funktionsform der Chromosomen beschreibt den entspiralisierten Zustand der Chromosomen in dem die Zelle auf die Informationen zugreifen kann. Die Transportform der Chromosomen beschreibt den spiralisierten Zustand der Chromosomen, in der das Erbmaterial kompakt ist (Pro-, Meta- und Anaphase). Zellteilung = Mitose + Erläuterungen siehe Seite 13 & 14 Der Zellzyklus (= Interphase + Mitose) S G 2 P M A G 1 T G 0 -Phase G 1 -Phase Synthese-Phase G 2 -Phase G 0 -Phase G 1 -Phase Synthese-Phase G 2 -Phase Interphase (= Arbeitsphase) Mitose Bedeutung des Zellzyklus: Zellteilung ist ein Grundvorgang des Weiterbestehens und der Entwicklung von Lebewesen. Zellteilung findet statt - Bei der Vermehrung von Einzellern (z.b. Euglena) - Beim Wachstum von mehrzelligen Tieren und Pflanzen - Bei der Regeneration von verlorengegangenen Körperteilen (z. B. Schwanz der Eidechse) - Bei der Regeneration von Verletzungen Die Interphase (Chromatidenverdoppelung) Chromosomen sind entspiralisiert (= Arbeitsform): G 0 -Phase: G 1 -Phase: (englisch gap = Lücke) Dauergewebe = Einchromatidige Chromosomen, die nicht mehr teilungsfähig (z.b. Nervenzelle) bzw. potentiell teilungsfähig sind (z.b. Immunsystem, bei dessen Schwächen sich die Antikörper wieder vermehren können) Wachstumsphase = Vermehrung des Zytoplasmas durch Proteinbiosynthese und andere Synthesen (Vermehrung anderer Zellbestandteile) Synthesephase: DNA-Verdoppelung, Aufbau zweier identischer Chromatiden G 2 -Phase: Phase ohne DNA-Synthese Seite 23

3 Untersuchungsmethode der Interphase Autoradiographische Methode zur Untersuchung, dass der Chromatidenverdoppelung eine DNA-Synthese zugrunde liegt: Zellkultur mit sich rege vermehrenden Zellen wird radioaktiv markiert. Ergebnis: DNA-Synthese erstreckt sich nicht über die gesamte Interphasezeit, sondern nur über einen begrenzten Zeitraum innerhalb der Interphase. Da dort die DNA-Synthese stattfindet, bezeichnet man diesen Zeitraum als Synthesephase. Die MITOSE (Chromosomenteilung) Definition: Aus einer Mutterzelle bilden sich zwei Tochterzellen, die zur Größe der Ausgangszelle heranwachsen und deren identisches genetisches Material besitzen. Untersuchungsmethoden der Mitose 1. Im Lichtmikroskop können nur Momentaufnahmen der Kernteilung beobachtet werden, da die Zellen zu dieser Untersuchung abgetötet werden müssen. 2. Im Phasenkontrastmikroskop lässt sich der kontinuierliche Ablauf beobachten. Ausführlicher Ablauf der Mitose Prophase - Chromosomen kontrahieren sich und werden dadurch im Mikroskop sichtbar (Übergang von Arbeitsform zu Transportform) - Centriol verdoppelt sich; beide Centriolen wandern an die entgegengesetzten Seiten (Pole) des Kerns; zwischen ihnen entsteht die Kernteilungsspindel, die vorwiegend aus Mikrotubuli aufgebaut sind - Zellkernmembran und Kernkörperchen (Nucleolus) lösen sich auf Metaphase - Chromosomen ordnen sich zu einer sternförmigen Figur (= Äquatorialplatte) in der Äquatorialebene an - Spindelfasern treten mit dem Centromer in Verbindung, der zur Anheftungsstelle der Spindelfasern an den Chromatiden wird - Chromosomen können nun deutlich nach Form und Größe unterschieden werden (wichtig für die Erstellung eines Karyogramms) Anaphase - Spindelfasern verkürzen sich und ziehen dadurch jeweils das eine Schwesterchromatid zum oberen Pol, das zugehörige andere zum unteren Pol An jedem Pol ist nun ein vollständiger Satz von Chromatiden angeordnet! Seite 24

4 Spindelfasern bestehen aus Proteine. Schlechtes Proteinvorkommen führt zu fehlerhaften Spindelfasern was zu fehlerhaften Chromosomenverteilung führt, und dies führt zur Unfruchtbarkeit!!! Telophase - Auflösung des Spindelfaserapparates - Einchromatidchromosomen entspiralisieren sich (Übergang von Transport- zu Arbeitsform) - Zellkörper schnürt sich ein Bildung zweier Zellen, die zur Größe der Mutterzelle heranwachsen - Bei Durchschnürung werden Organellen gleichmäßig auf Tochterzellen verteilt (Organellen vermehren sich unabhängig von der Mitose in der Interphase) - In den Tochterzellen bildet sich je ein neuer Kern mit Kernhülle und Nucleolus Meiose (= Reifeteilungen) Meiose (grich. meiosis = Verminderung) Gameten (grich. gamedos = vermählt) Mitose Mitose Mitsoe Zygote 2n 8-Zellstadium Eine dieser Zellen ist verantwortlich für die Bildung von Eierstöcken bzw. Hodengewebe und für die Bildung diploider Urkeimzellen (Urzellen oder Ursamenzellen 2n) Vor der Ausbildung der Keimzellen muss nun der Chromosomensatz halbiert werden. Dies erfolgt im ersten Schritt der Meiose, der sogenannten Reduktionsteilung (siehe Seiten 12 bis 16) Crossing over Siehe dazu Seite 15 - Ist der Vorgang der Überkreuzung von Teilstücken der Nichtschwesterchromatiden homologer Chromosomen. - Führt zum Austausch von Teilstücken der Nichtschwesterchromatiden - Erfolgt während des Stadiums der Chromatidentetraden in der Prophase 1 der Meiose. väterliches Chromosom mütterliches Interphase Mitose / Meiose Tetrade Prophase Reifeteilung 1 oder Metaphase Reifeteilung 1 Seite 25

5 Chromosomenpaarung während der Meiose Überkreuzungsstelle Prophase Reifeteilung 1 Metaphase Reifeteilung 1 oder frühe Anaphase Reifeteilung 1 4 haploide Keimzellen Telophase Reifeteilung 2 Interphase der haploiden Keimzellen Unterschiede der Meiose bei Mann und Frau Seite 26

6 Oogenese = Meiose in den Eierstöcken REDUKTIONSTEILUNG inäquale Teilung! Polkörperchen inäquale und äquale Teilungen Polkörperchen = Richtungskörperchen gehen zugrunde!! Die 2. Reifeteilung findet erst nach der Besamung ihren Abschluss!!! ÄQUATIONSTEILUNG Zusammenfassung: Unterschiede der Meiose bei Mann und Frau - Art der Teilungen (äqual/inäqual) - Anzahl und Art der Zellen, die entstehen (vier gleich große, reife Spermien; 1 unreife, große Eizelle und 3 kleine Polkörperchen) - Zeitpunkt des Beginns (beim Mann mit einsetzen der Pubertät, bei der Frau vorgeburtlich bis Prophase 1) - Produktionsdauer: Da beim Mann die Abkömmlinge der Ursamenzelle noch zu einer Mitose fähig sind, kann der Bestand dieser Abkömmlinge erhalten bleiben und die Spermienproduktion bis ins hohe Alter erfolgen. Da bei der Frau die Abkömmlinge der Ureizelle schon vorgeburtlich in der Meiose stecken, wird der Bestand dieser Abkömmlinge mit der Zeit verbraucht, die Frau kommt irgendwann in das Klimakterium. - Die Spermienproduktion in den Hoden erfolgt ständig, die Eizellenproduktion in den Eierstöcken erfolgt zyklisch (monatlich) - Die Meiose wird beim Mann vollständig abgeschlossen, außer es kommt zur Befruchtung!! Befruchtung Zwei meist verschieden gestaltete Geschlechtszellen vereinigen sich zur Zygote (=befruchtete Eizelle). Dabei vereinigen sich zwei haploide Chromosomensätze zum diploiden Chromosomensatz. Seite 27

7 Schematische Darstellung der Keimzellenbildung: A B K Ö M M L I N G E stecken bereits in der Prophase der Reifeteilung 1 1 Million ~ Weitere Besonderheiten der Meiose bei Mann und Frau Spermatogenese Ausgehend von der Ursamenzelle werden viele diploide Spermatogonien gebildet (Mitosen). Mit dem einsetzen der Pubertät beginnen pro Sekunde ca Spermatogonien mit der Meiose (also mit der Reifeteilung 1). JEDOCH: Jede Spermatogonie teilt sich vor der Meiose noch 1x mitotisch, und nur eine der beiden Tochterzellen wird jetzt als primäre Spermatocyte in die Meiose eingeschleust und liefert 4 Spermienzellen. Die andere Tochterzelle teilt sich wieder 1x mitotisch dadurch wird der Bestand an Spermatogonien erhalten!!! dadurch Produktion von Samenzellen bis ins hohe Alter möglich!!! Oogenese Ausgehend von der Ureizelle werden viele diploide Oogonien gebildet (Mitosen). ACHTUNG: Schon vor der Geburt beginnen diese als primäre Oocyten mit der Meiose (Prophase 1). Sie bleiben in der Prophase 1 der Meiose stecken! Mit dem einsetzen der Pubertät sind (von ursprünglich ca. 1 Mio.) noch ca primäre Oocyten übrig. Diese reifen periodisch im weiblichen Sexualzyklus heran: in der ersten Hälfte des weiblichen Menstruationszyklus reifen jedes Mal primäre Oocyten heran, d.h. durchschreiten die Meiose, beenden aber die zweite Reifeteilung nie ganz. Außerdem schafft in der Regel nur eine (noch unfertige) Eizelle den Eisprung, die anderen sterben ab. Die Eizelle, die den Eisprung geschafft hat, beendet erst nach einer Besamung die Reifeteilung 2 ganz!! Da die Oogonien bereits bei Geburt als primäre Oocyten in der Prophase der Meiose stecken, ist keinerlei nachträgliche Vermehrung der Oogonien mehr möglich! Irgendwann sind ganz einfach keine Oocyten mehr da, die Frau kommt ins Klimakterium!!! Seite 28

8 Vererbung des Geschlechts beim Menschen Genotypische = chromosomale Geschlechtsbestimmung: Die Kombination bestimmter Geschlechtschromosomen entscheidet über das Geschlecht!! 44 ELTERN 44 XX XY Meiose 22 X Keimzellen der ELTERN 22 X 22 Y 22 X 22 Y BEFRUCHTUNG XX XY XX XY Körperzellen der Kinder XY-MECHANISMUS der GESCHLECHTSBESTIMMUNG Geschlechtsverhältnis: bei Geburt: theoretisch: 1 : 1 tatsächlich: 100 : 106 bei Befruchtung : 100 : 140 Mögliche Ursachen für diese Diskrepanz? Größere Wanderungsgeschwindigkeit der etwas leichteren Y-Gameten Letalfaktoren (schädliche Veränderungen des genetischen Materials) können sich im männlichen Geschlecht leichter manifestieren, da nur ein X vorhanden. Im weiblichen Geschlecht kann ein Letalfaktor überdeckt werden und tritt dann nicht in Erscheinung. Feststellung des Kerngeschlechts: Will man kein aufwendiges Karyogramm anfertigen, so kann man Interphasestadien mit entspiralisierten Chromosomen einer Spezialfärbung unterwerfen, dabei fällt bei XX am Rande des Zellkerns ein dunkles Pünktchen auf = Barr- Körperchen. Dies ist ein genetisch inaktiviertes, weitgehend aufgewickeltes X-Chromosom, das wohl nur bei Bedarf benutzt wird??? Mit einer andern Spezialfärbung kann man in Interphasekernen das Y-Chromosom anfärben = Y-body, Barr-Körperchen Y-body Chromatingerüst XX XY Praktische Bedeutung: Geschlechtsfeststellung beim Leistungssport Vor Hormonbehandlungen bei Intersexen Seite 29

9 Anmerkung: Es gibt auch andere Formen der genotypischen Geschlechtsbestimmung: Weiblich XY und männlich XX bei z.b. Vögeln, Reptilien, Erdbeeren Phänotypische = modifikatorische Geschlechtsbestimmung Geschlechtsbestimmung durch Umweltfaktoren oder stoffwechselphysiologische Bedingungen Borstenwurm: während des ganzen Lebens geschlechtlich umformbar. Jungtier ist männlich, wächst heran und wird als älteres Tier zum Weibchen. Auch ist eine Rückverwandlung von größeren Weibchen zu kleineren Männchen durch Hunger oder chemische Veränderungen des Meerwassers möglich! Igelwurm: Aus den Eiern schlüpfen geschlechtlich undifferenzierte Larven, entwickeln sich diese freilebend, dann werden sie cm lange Weibchen mit einem 1 m langen Rüssel. Einfluss der Rüsselsekrete ein 2 3 mm großes Zwergmännchen. Aus wieder abgelösten Männchen gehen je nach Dauer des Rüsselparasitismus verschiedene intersexuelle Zwischenformen hervor! ABWEICHUNGEN VOM NORMALEN CHROMOSOMENBESTAND - ERBKRANKHEITEN - Allgemeines: Numerische Chromosomenaberrationen = Mutationen (Veränderungen) der Chromosomenzahl = Genommutationen - Numerische Chromosomenaberrationen können autosomal oder gonosomal sein - Fehlt ein Chromosom einer Sorte = Monosomie - Ein Chromosom einer Sorte zu viel = Trisomie - Sind ganze Chromosomensätze vermehrt: z.b. 3-frach = Triploidie z.b. vielfach = Polyploidie Strukturelle Chromosomenaberrationen = Mutationen, die die Struktur der Chromosomen betreffen = Chromosomenmutationen z.b. Translokation (für uns wichtig!) z.b. Deletion u.a. Numerische Chromosomenaberrationen beim Menschen Autosomale Genommutationen: Trisomie 21 ( Mongolismus, Down-Syndrom) 1886 erstmals von Herrn Down beschrieben; Erscheinungsbild (Krankheitsbild): - stark verminderte Intelligenz - kurzfingrige Hände - schrägstehende ( mongoloide ) Lidspalte - Vierfingerfurche = durchgehende - dicke Zunge mit leicht geöffnetem Mund Querfurche an der Handunterseite - rundlicher Kopf mit flachem Hinterhaupt u.a. Trisomie 21 bedeutet: Chromosom Nr. 21 in allen Körperzellen 3x vorhanden! Ursache: eine trisome Zygote entsteht aus der Vereinigung von zwei Gameten, von denen ein Gamet ein Chromosom Nr. 21 doppelt enthält. Schuld sind Fehler im Verlauf der Meiose: NONDISJUNKTION (Vorgang des Nichttrennens) von homologen Chromosomen bei der Reduktionsteilung von Schwesterchromatiden bei der Äquationsteilung Beachten Sie: Die Vorgänge der ND lassen sich auf die Spermatogenese übertragen!! Seite 30

10 NONDISJUNKTION bei RT 1 Homologe Chromosomen Nr. 21 (oder anderes Autosomenpaar; auch möglich bei Gonosomenpaar siehe Gonosomale Genommutationen) NONDISJUNKTION bei RT 2 Alter der Mutter Mongolide Geburten: Gesamtzahlt der Geburten in % :2370 0, :1600 0, :1200 0, :870 0, :300 0, :100 1,00 über 45 1:46 2,17 Wir kennen: Trisomie 18,15,14,13 und 8; kurzes Leben, schwere Missbildungen am Gesicht/Extremitäten und inneren Organen. Je größer das Chromosom, um so schlimmer die Folgen!!! Alle anderen Trisomien sowie alle Monosomien von Autosomen führen zu TODGEBURT oder ABGANG!!! Seite 31

11 Gonosomale Genommutationen (Geschlechtszellen) In fast allen Fällen entstehen lebensfähige Individuen. X0= überlebbar Y0= nicht überlebbar ein X MUSS immer da sein!!! (ohne x geht nix!) Turner Syndrom X0, 45X0 (ein X-Chromosom fehlt, weiblich) - normal intelligent - Flügelartig verbreiteter Hals (= Flügelfell ) - kleiner als der Durchschnitt - Unfruchtbar (d.h. funktionslose Geschlechtsorgane) Eierstöcke Ursachen: z.b. Fehler in der Oogenese der Mutter oder Spermatogenese des Vaters Befruchtung Zygote 22;X 22;0 45; X0 Oogenese (beachten nur die Gonosomen, alle Autosomen sind ok) Spermatogenese (beachten nur die Gonosomen, alle Autosomen sind ok und vorhanden) prim. Oocyze XX Zweichromatidchromosomen ZCC prim. Spermatocyte XY ZCC ND! Reifeteilung 1 XX 45 ZCC sek. Oocyte Autosom. ND! Reifeteilung 1 sek. Spermatocyte nur 22 Autosomen XY + 22 Autosomen ZCC XX Reifeteilung 2 normal Eizelle 44 XX Einchromatidchroms. ECC ECC 44 ECC Spermien 22 Autosomen 22 Autosomen XY + 22 Autosomen Reifeteilung 2 normal XY + 22 Autosomen ECC 1 2 B! B! Turner 1 Turner X + 22 Autosomen Zygote X0 Eizelle X0 B! B! Klinefelter Letal 2 Eizelle XXY Y + 22 Autosomen Zygote Y0 (nicht überlebensfähig!!) XXY auch (häufiger) möglich druch: B! Y Eizelle XX Zygote XXY ND in RT 1 Seite 32

12 Klinefelter Syndrom: XXY, XXXY, XXXXY Kennzeichen: - mit zunehmbarer Zahl der X-Chromosomen zunehmend Schwachsinnig - männliches Geschlecht aber Unfruchtbarkeit - kleine Hoden - eunuchoider Hochwuchs - überlange Arme und Beine ansonsten dickliche Figur - schmale Schultern, breite Hüften - hohe Stirn - geringe Körperbehaarung XXY-Entstehung: Eizelle Spermium XXXY-Entstehung: X XY XX Y + + XX XY XXX Y XXXXY-Entstehung: + + XXX XY XXXX Y XX XY X X Reifeteilung 1 normal! XY Reifeteilung 1 ND! XX X X Reifeteilung 2 ND! XY XY Einchromatidige Fäden / zweites NICHT ins Polkörperchen! XX XX Reifeteilung 1 ND! Reifeteilung 1 ND! XX XX Reifeteilung 2 1x ND! Reifeteilung 2 ND! XXX X XX XX Seite 33

13 Poly-X-Syndrom XXX, XXXX, XXXXX Kennzeichen: - je mehr X, desto mehr schwachsinniger - mitunter / oft fruchtbar - sexuell unterentwickelt Diplo-Y-Syndrom XYY, XXYY, XXXYY, XXXXYY Kennzeichen: - übergroße Männer - ansonsten keine phänotypischen Anomalien bekannt - psychisch labil, verringerte Frusttoleranz - verringerte Intelligenz - vermehrte Aggressionsneigung und bis weilen bis zu krankhafter sexueller Triebstärke XX XY XX X Y XXX X Y YY X Eizellen mit abweichender Zahl von X-Chromosomen Diese entstehen während der Meiose durch ein oder mehrere Nondisjunktion-Ereigniss. Nondisjunktion bedeutet nicht, dass die beiden Chromosomen bzw. Chromatiden wie bei einer Translokation fest miteinander verbunden sind. Eizelle ohne X-Chromosom Während der Reduktionsteilung wandern versehentlich beide X-Chromosomen in das Richtungskörperchen, so dass in der Eizelle kein X-Chromosom zurückbleibt. Eizelle mit zwei X-Chromosomen Entweder: Nondisjunktion während der Reduktionsteilung und Verbleib beider X-Chromosomen in der Eizelle; normaler Ablauf der Äquationsteilung zur Bildung der Einchromatidchromosomen. Oder: Normalen Ablauf der Reduktionsteilung, Nondisjunktion in der Äquationsteilung und Verbleib beider Einchromatidchromosomen in der Eizelle. Eizelle mit drei X-Chromosomen Nondisjunktion während der Reduktionsteilung und Verbleib beider X-Chromosomen in der Eizelle; Nondisjunktion der beiden Chromatiden eines X-Chromosoms. Die beiden Chromatiden des zweiten X-Chromosoms werden normal getrennt. Eizelle mit vier X-Chromosomen Nach Nondisjunktion während der Reduktions- und der Äquationsteilung bleiben alle vier Einchromatidchromosomen in der Eizelle. Seite 34

14 Prognose für Kinder einer mongoliden Mutter mit freier Trisomie 21 Chance 50 : 50 für normales oder mongoloides Kind!!! (eher 70 : 30 für gesundes Kind, da mögliche Abgänge des Fötus!!) Wenn der Vater auch Mongoloid ist, gibt es eine statistische Chance von 25 % auf ein gesundes Kind. (Aber eher bis zu 40 % möglich, da Spermien mit 2 x 21 Chromosomen langsamer sind und mögliche Abgänge bei evtl. Befruchtung des Fötus, da nicht überlebensfähig!!) Strukturelle Chromosomenaberrationen Deletionen: (es fehlt ein Chromosomenstück) z.b. Katzenschreisyndrom Translokationen: Ein ganzes Chromosom wird auf ein anderes übertragen, bzw. verklebt mit diesem. z.b. Translokationsmongolismus = erblicher Mongolismus = Translokationstrisomie 21/15 Translokation Bei der Bildung der Zygote wurde ein Chromosom Nr. 21 auf ein Chromosom Nr. 15 übertragen. normal Translokation 45 Chromosomen Eines davon vergrößert, balancierte Translokation in der Zygote. Für die weiteren Zellzyklen keine Bedeutung, da alle Gene richtig verteilt werden.!!! Probleme ABER bei der Meiose!!!! Meiosemöglichkeiten einer phänotypisch gesunden Mutter mit balancierter Translokation 21/15 nach Reifeteilung 1: Seite 35

15 Keimzellen nach Reifeteilung 2: 1 normales Chromosomenbild, Kind genotypisch & phänotypisch gesund 2 balancierte Translokation (wie bei der Mutter) Kind phänotypisch gesund, aber kranke Nachkommen möglich 3 Monosomie 21, letal (stirbt ab, geht nicht in die Statistik mit ein!!!!) 5 Translokationstrisomie 21, nichtbalanciert mongoloides Kind, Down-Syndrom Rein statistisch: 33 % für Down-Syndrom, 1 aller Nachkommen mongoloid. 3 In der Praxis sind es allerdings ca. 10 %, da mongoloide Embryonen schneller abgehen. Translokation beim Mann Spermium wird beim 4. Fall schwer in der Praxis ca. 4 % für Down-Syndrom. Prognose für die Kinder einer phänotypisch gesunden Mutter mit 21/21 Translokation zwangsläufig ND!! 50 % Monosomie, letal 50 % Translokationsmongolismus 21/21 Translokation Beide Chromosomen Nr. 21 sind miteinander verklebet. Mitosen verlaufen normal Personen phänotypisch gesund. Chromosomenkonstellation : 45, XX (Gesamtzahl, Gonosomen extra) Ein Chromosom ist vergrößert wegen der Verklebung! Seite 36

16 Erbgänge und Erbe-Umwelt-Problem Allele = Anlagen eines Gens 1. MENDELSCHE REGELN 1. Monohybride Erbgänge d.h. Rassen werden gekreuzt, die sich in einem Merkmal unterscheiden. Dominant-rezessiver Erbgang vorherrschend zurückweichend Phänotyp: Erscheinungsbild Genotyp: Anlagenmuster Bei dominant-rezessiven Erbgängen dominiert eines von zwei Anlagen, setzt sich also bei der Vererbung durch. Die andere Anlage ist rezessiv und kann sich gegen dominante Anlagen nicht durchsetzen. Beispiel: Erbsenpflanzen mit gelben oder grünen Samen. Reinerbige Rassen P (= Parentalgeneration): x (Phänotyp) GG gg (Genotyp) K (= Keimzellen): G g F 1 (= Fillialgeneration): Gg (Genotyp) (Phänotyp) Gg Gg Die hier abgebildeten Erbsen waren in der P-Generation noch reinerbig. So hat die grüne Erbse zwei Anlagen für grün (gg) und die gelbe zwei Anlagen für gelb (GG). Gg Gg Wie schon durch die Großbuchstaben angedeutet, sind die Anlagen für gelb (G) dominant. Dies wird in der Tabelle deutlich: Die vier Ergebnisse in der F1-Generation sind in dem Merkmal alle gleich. (Hier gilt das Uniformitätsgesetz). Die neu erstellten Mischlinge tragen zwar alle auch die Anlagen für grün, doch da diese rezessiv gegenüber den Anlagen für gelb sind, setzen sie sich nicht durch. Eltern: reinerbig = homozygot F 1 : mischerbig = heterozygot Der Phänotyp der Heterozygoten gleicht dem homozygot-dominanten Elter (=Elternteil). 1. Mendel sche Regel: Kreuzt man zwei reinerbige Rassen einer Art die sich in einem Merkmal unterscheiden, so sind die Nachkommen in der F 1 -Generation bezüglich dieses Merkmal alle gleich = Uniformitätsregel Dies gilt auch wenn das Geschlecht der Eltern bei der Kreuzung vertauscht ist (Einschluss der Reziprozität) Seite 37

17 Intermediärer Erbgang Die Gene arbeiten gleich stark. Bei intermedialen Erbgängen liegen zwei Anlagen vor, die nicht dominant oder rezessiv sind. Es gehen beide Anlagen in den Phänotyp ein. Beispiel: rote und weiße Wunderblume P: x rr ww K: r w F 1 : rw Alle F 1 -Bastarde (= Mischlinge) uniform! Auch hier Reziprozität! Rosa! Von diesen Blüten werden zu Beginn zwei reinerbige Individuen gekreuzt. Die eine Blüte ist weiß und die andere rot.(ww und RR) Die Nachkommen in der F1-Generation tragen nun alle gemischte Anlagen. Im Gegensatz zu dominant-rezessiven Erbgängen setzt sich aber hier kein Allel (keine Anlage von W und R) durch, sondern es entsteht eine Mischform (RW). Phänotyp der Heterozygoten liegt zwischen dem der Homozygoten, weil beide Allele die Merkmalsausbildung gleich stark beeinflussen. Weitere Zucht/Kreuzung der F 1 untereinander: dominant-rezessiv: intermediär: F 1 : Gg x Gg F 1 : rw x rw K: G, g G, g F 2 : K: r, w r, w F 2 : Nun wird aus zwei Erbsen der Tochtergeneration eine weitere Generation gezeugt. Die F2-Generation. Die Erbsen der F1-Generation sind nicht mehr reinerbig (Gg), sodass die Möglichkeit besteht, dass sich wieder Erbsen bilden, die nur Anlagen für grün tragen (gg). Da in dem Fall keine dominante Anlage für Gelb vorhanden ist, wird die Erbse mit den Anlagen gg wieder grün. Verhältnisse: genotypische Spaltung: 1 : 2 : 1 phänotypische Spaltung: 3 : 1 Nun wird aus der F1-Generation die F2-Generation gezeugt. Wie man anhand der Tabelle erschließen kann, gibt es nun rote Blüten, die Mischform und weiße Blüten. (Spaltungsgesetz) Verhältnisse: genotypische Spaltung: 1 : 2 : 1 phänotypische Spaltung: 1 : 2 : 1 Seite 38

18 2. Mendel sche Regel: Kreuzt man die Mischlinge der F 1 -Generation unter sich, so spalten bei den Nachkommen in der F 2 -Generation die Merkmale in einem bestimmten Zahlenverhältnis auf: dominant-rezessiver Erbgang: 3 : 1 intermediärer Erbgang: 1 : 2 : 1 = Spaltungsregel Rückkreuzung: (= Testkreuzung) Zur Prüfung auf Reinerbigkeit beim Träger des dominanten Merkmales. Als Kreuzungspartner IMMER den Träger des rezessiven Merkmals verwenden, da hier Phänotyp = Genotyp.? P: wenn reinerbig GG x gg K: G g P: wenn mischerbig Gg x gg K: G, g g F 1 : F 1 F 1 G g g Gg gg ALLE GLEICH!! GELB!!! genotypische Spaltung: 1 : 1 phänotypische Spaltung: 1 : 1 2. Dihybride Erbgänge Kreuzung von zwei reinen Rassen die sich in zwei Merkmalen unterscheiden. Bei dihybriden Erbgängen werden zwei Merkmale betrachtet. Laut der Unabhängigkeitsregel kombinieren sich die Merkmale unabhängig voneinander. Es können dominant-rezessive aber auch intermediäre Erbgänge sein. 1. Beispiel veranschaulicht anhand der Erbsen: Die Erbsen werden auf Form und Farbe untersucht. Die erste reinerbige Erbse der P-Generation ist schrumpelig (rr) und grün (gg). Die andere ist rund (RR) und gelb (GG). Es handelt sich mit den Merkmalen Form und Farbe hier um dominant-rezessive Erbgänge. P: GG RR x rr gg K: GR rg F 1 : GgRr Heterozygot, alle uniform = gelb & rund! Zunächst, in der F1-Generation, haben alle Nachkommen die gleichen Merkmale, wie hier zu sehen ist. Sie sind jedoch nicht mehr reinerbig, was für die F2-Generation eine größere Rolle spielt. Seite 39

19 1. Mendel sche Regle gültig!!! F 1 wird untereinander gekreuzt: F 1 : GgRr x GgRr K: GR Gr gr gr dito Hier in der F2-Generation sind viele Möglichkeiten zu sehen, denn wie schon erwähnt, werden die beiden Merkmale Form und Farbe unabhängig voneinander kombiniert. Es entstehen sogar schrumpelige gelbe und runde grüne Erbsen, also Exemplare, die so noch gar nicht vorlagen.(spaltungsgesetz) Verhältnis: Phänotyp: 9 : 3 : 3 : 1 3. Mendel sche Regel: Die Allele verschiedener Genpaare (G,g,R,r) können bei der Keimzellenbildung und der Befruchtung unabhängig voneinander neu kombiniert werden. = Unabhängigkeit und Neukombination der Gene 2. Beispiel mit zwei verschiedenen Hunden: 2 Merkmale: L = langer Schwanz G = gerader Schwanz l = kurzer Schwanz g = geknickter Schwanz P: LLGG llgg F 1 : F 2 : LG Lg lg lg LG LLGG LLGg LlGG LlGg Lg LLGg LLgg LlGg Llgg lg LlGG LlGg llgg llgg lg LlGg Llgg llgg llgg Dihybride Testkreuzung (Rückkreuzung) Beispiel hier mit Meerschweinchen: A = schwarz a = braun B = wuschelig b = glattes Fell Möglichkeiten aus Kreuzung: AABB, AaBb, AABb, AaBB Fall 1: Das Tier (Träger der beiden dominanten Merkmale) ist homozygot. P: AABB x aabb schwarz/wuschelig braun/glatt K: AB ab F 1 : AaBb alle uniform schwarz und wuschelig Seite 40

20 Fall 2: Das Tier ist bezüglich eines Allelpaares heterozygot. P: AABb x aabb schwarz/wuschelig braun/glatt Fall 3: K: AB, Ab ab F 1 : AaBb, Aabb schwarz/ schwarz/ wuschelig glatt P: AaBB x aabb schwarz/wuschelig braun/glatt K: AB, ab ab F 1 : AaBb, aabb schwarz/ braun/ wuschelig wuschelig Für Fall 2 & 3 gilt: Das heterozygot angelegte Merkmal tritt im Verhältnis 1 : 1 auf. Fall 4: Das Tier ist bei beiden Allelpaaren heterozygot. P: AaBb x aabb schwarz/wuschelig braun/glatt K: AB, Ab, ab, ab ab F 1 : AB Ab ab ab ab AaBb Aabb aabb aabb schwarz/ schwarz/ braun/ braun/ wuschel. glatt wuschel. glatt Verhältnis: 1 : 1 : 1 : 1 Die Mendel schen Gesetze im Überblick Uniformitätsregel Spaltungsregel Unabhängigkeit und Neukombination der Gene Die Gene werden bei der Keimzellenbindung unabhängig voneinander getrennt und frei kombiniert. Auch bei der Befruchtung unabhängige Kombination der Gene!!! Beispiel: F 1 AaBb nämlich: Keimzellen: AB, ab Für F 2 ergäbe sich dann lediglich: Wäre nun bei der Keimzellenbindung keine freie Kombination möglich, könnte nur die ursprüngliche Kombination der Eltern entstehen, AB ab AB AABB AaBb ab AaBb aabb Verhältnis: 3 : 1 Siehe Kapitel Genkoppelung!!!! Seite 41

21 In der Humangenetik ist es üblich, Erbgänge mit folgenden Symbolen darzustellen: Modellstammbaum zum monohybriden Erbgang eines dominant-rezessiven Merkmalspaares Zeichnen Sie den nachstehenden Modellstammbaum über das Auftreten von PTH-Schmeckfähigkeit (schraffiert) und PTH-Geschmacksblindheit ab. Tragen Sie bei den einzelnen Phänotypen die möglichen bzw. sicheren Genotypen ein. A = dominant = Schmecker a = rezessiv = Nichtschmecker Wie ist an diesem Stammbaum herauszufinden, was dominant und was rezessiv ist, wenn es nicht vorgegeben ist? Rückschluss auf rezessiv & dominant: Zwei gleiche Eltern haben ein verschiedenes (= rezessiv) Kind!!! siehe 5 Die beiden folgenden Stammbäume geben die Vererbung zweier verschiedener Krankheiten an. Krank = dominant = a Nicht krank = rezessiv = A (siehe 6) Krank = rezessiv = a (siehe 3) Nicht krank = dominant = A Seite 42

22 Im folgenden Stammbaum ist die Vererbung einer Krankheit in einer Familie dargestellt. Merkmalsträger sind geschwärzt. Wie wird das krankmachende Alles vererbt? Begründen Sie ihre Antwort unter Angabe der Genotypen der Personen 3, 5, 8, 13, 25, 29!! I N Z U C H T A = dominierend = gesund a = rezessiv = krank 3 = Aa 5 = Aa 8 = aa 13 = Aa 25 = Aa 29 = AA/Aa Allgemein gilt: Gesunde Eltern Krankes Kind Krankheit rezessiv Kranke Eltern gesundes Kind Krankheit dominant Tragen Sie zu jedem Phänotyp alle möglichen Genotypen ein!!! Beispiel: Drosophila A = Allel für braunen Körper a = Allel für schwarzen Körper P: x AABB AABb AaBb AaBB B = Allel für normale Flügel b = Allel für Stummflügel aabb F 1 : x AaBb AaBb F 2 : AABB AABb AaBb AaBB AAbb Aabb aabb aabb aabb Seite 43

23 Beispiel: Mensch A = für PTH-Schmecker a = für PTH-Nichtschmecker d Schmecker Eltern AaBb B = für Zungenroller b = für Nichtzungenroller AaBb Kinder AABB AABb AaBb AaBB AAbb Aabb aabb aabb aabb Koppelung von Genen Gene, die gemeinsam auf einem Chromosom liegen können nicht unabhängig von einander Mendeln, sondern müssen gemeinsam vererbt werden. Man nennt sie eine Koppelungsgruppe und das Phänomen nennt man Genkoppelung. Beispiel: Drosophila Körperfarbe: A = grau a = schwarz Flügelform: B = norm. Flügel b = Stummflügel Wildtyp Doppelmutante Kreuzung Wildtyp und Doppelmutante in F 1 alle gleich!! P: AB AB x ab ab K: AB ab F 1 : AB ab grau, normalflüglich (hier kein Unterschied zur freien Kombination erkennbar!!) F 1 untereinander gekreuzt: F 1 : AB ab x AB ab F 2 : K: AB ab AB AABB AaBb ab AaBb aabb Phänotypisch: 3:1 Da bei der Keimzellenbildung keine freie Kombination möglich ist, können nur die ursprünglichen Phänotypen der Eltern entstehen. (ausser Crossing-over findet statt!!! vorsicht vorsicht vorsicht!!) Ein F 1 -Bastard wird einer Rückkreuzung unterzogen: Erwartung bei freier Kombination der Gene: P: AaBb x aabb K: AB Ab ab ab ab AaBb Aabb aabb Aabb 1 : 1 : 1 : 1 Ergebnis bei Genkoppelung: P: AB ab x AB ab F 1 : AB ab K: AB, ab ab ab AB ab ab ab Nur 2 verschiedene Phänotypen!!! (wie die Großeltern/Eltern) Seite 44

24 Genkoppelung führt zur Einschränkung der freien Kombination der Gene, also zur Einschränkung der 3. Mendel schen Regel. Genaustausch durch Crossing-Over Wenn in der Prüfung/Frage ein Verhältnis von 1:1 ist, aber mit geringeren %-Angaben und nicht 50:50 wie hier 41 %, Prüfen auf Genkoppelung und Crossing-Over!!!! unerwartet Nichtschmecker Nicht-Schm. Schmeker Schmeker Nichtroller Roller Nichtroller Roller 41 % 9 % 9 % 41 % Insgesamt 18 % unerwartet Statistisch immer ein geringer %-Satz von unerwarteten Nachkommen! Erbschema: P: AB ab x ab ab K: AB, ab ab, da Genkoppelung auch ab, Ab durch Crossing-Over hat ein Austausch stattgefunden!! F 1 : AB ab ab Ab ab AB ab ab ab ab Ab Schmecker/ Nichtschme. Nichtschme. Schmecker/ Roller und Roller aber Roller Nichtroller Crossing-Over führt zu genetischer Rekombination, da sie zwischen homologen Chromosomen stattfindet heißt sie INTRACHROMOSOMALE Rekombination. Genaustausch Crossing-Over - Austauschwert Die Verdoppelung von Genen kann gelegentlich durchbrochen werden: Crossing-Over Dies führt zu genetischer Rekombination. Da das Crossing-Over zwischen homologen Chromosomen stattfindet, heißt es auch interchromosomale Rekombination. Austauschwert: %-Satz der Nachkommen mit Genaustausch (bezogen auf die Gesamtzahl untersuchter Nachkommen) Je weiter zwei Gene auf einem Chromosom voneinander entfernt sind, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie durch Crossing-Over getrennt werden ein hoher Austauschwert entspricht einem großen Abstand: Austauschwert 1 % = 1 Morganeinheit (relatives Maß für den Abstand der Gene) Genkarten bzw. das Prinzip der Chromosomenkartierung mit Hilfe der Austauschwerte Austauschwert aus einer Drosophilakreuzung a b 31.2 % a a b c 22,4 % oder c b c b Seite 45

25 experimenteller Austauschwert a c 48,7 % Reihenfolge a b c Genkarte: Aufstellung der Reihenfolge und der relativen Abstände der Gene eines Chromosoms bzw. einer Koppelungsgruppe. Summe der Einzelwerte: 31,2 % + 22,4 % = 53,6 % Warum ist die errechnete Summe größer als die experimentelle? Seite 46

26 Doppel-Crossing-Over Das Doppel-Crossing-Over entkoppelt aber NICHT: A von B B von C, A von C!!! Austauschwerte entfernter Gene fallen kleiner aus als die Ʃ von Austauschwerten dazwischenliegender Gene!!! Vererbung normaler und krankhafter Merkmale beim Menschen Vererbung der Blutgruppen AB0-System 1901 entdeckt durch Kurt Landsteiner: Entdeckung der Blutgruppen 1930 Nobelpreis Medizin Blutgruppe: Struktur in der Membran von Blutkörperchen A, B, 0 können agglutinieren (= verklumpen) mit sog. Antikörpern (Bildung von 3. Bis 6. Lebensmonat) Übertragung von Blutkonserven: Die Antikörper des Spenders spielen keine Rolle weil sie aus der Konserve ausgewaschen werden; Probleme gibt es nur wenn die Antikörper des Empfängers mit den Antigenen des Spenders reagieren. Blutgruppenbestimmung: Blutgruppe Flocken Bluttropfen bleibt erhalten (keine Reaktion mit den Antikörpern) Die Blutgruppe lässt sich bestimmen wenn Blutstropfen mit Testseren (Anti A, Anti B) vermischt werden. Das Testserum AB dient zur Kontrolle; verklumpen die Blutkörperchen miteinander so bilden sich Flocken. Seite 47

27 3 Allele A, B, 0 multiple Allelie (mehr als 2 mögliche Allele für ein Gen) Phänotyp Genotyp 0 00 homozygot A AA / A0 homozygot / heterozygot B BB / B0 homozygot / heterozygot AB AB heterozygot Codominant: Bringen zwei verschiedene Allele unabhängig von einander ihre Merkmale zur Ausprägung, und zwar gleich stark, bezeichnet man sie als codominant. A und B zueinander codominant A und B dominant über 0 Vaterschaftsgutachten nach dem Ausschlussprinzip: Mutter B (BB, B0) Kind A (AA, A0) Mann AB Beschuldigter 0 Von der Blutsorte A gibt es zwei Möglichkeiten A 1 und A 2, wobei A 1 dominant zu A 2 ist. Eindeutige Schlussrichtung Eltern Eltern 0 0 A B A0 / AA Kind 0 Kind AB B0 / BB Für dieses Kind gäbe es theoretisch auch andere Elternkombinationen: A0 x AB BB x AB AA x AB AB x AB B0 x AB Rhesussystem Rhesusfaktor: Antigen auf Erythrocyten Im Gegensatz zum AB0-System bildet der menschliche Körper nur dann Antikörper, wenn er mit unpassenden Fremdblut in Kontakt kommt. Rh + : besitzt das Antigen D, 85 % der Europäer, dominant DD, Dd Rh - : besitz das Antigen D nicht, 15 % der Europäer, rezessiv dd Problem: 13 % aller Ehen haben Rhesusinkompatibilität (= Rhesusunverträglichkeit) Mutter rh - Vater Rh + dd DD 1. Kind Dd (Rh + ) 1. Schwangerschaft 2. Schwangerschaft Mutter Kind - - C C+ C C+ C + C Bei Geburt tritt kindliches Blut Rh + in den mütterlichen Organismus über C C - - Antikörper = Anti D im Körper der Mutter und sind plazentagängig Seite 48

28 Unverträglichkeit zwischen mütterlichem und embryonalem Blut verursacht durch den Rhesusfaktor Behandlungsmöglichkeiten: 1. Sofortige Bluttransfusion beim Kind 2. Verhinderung der Rhesusantikörper-Bildung bei der rh Mutter: Sofort nach der Geburt des Rh + -Kindes werden der Mutter fertige Antikörper gegen D verabreicht; diese zerstören die übergetretenen Blutkörperchen des Kindes ehe der mütterliche Organismus darauf reagieren kann und lebenslänglich sensibilisiert werden würde. Autosomal dominante Erbleiden Häufig sind die Verursacher von Krankheiten Viren oder Bakterien Bei Krankheiten, mit denen einige Prozent der Bevölkerung befallen sind (z.b. Zuckerkrankheit, Schizophrenie) wirken oft genetische Ursachen und Umweltfaktoren in kaum durchschaubarer Weise zusammen. Sehr seltene Krankheiten werden oft nach einem einfachen Mendel-Schema vererbt, sie werden dann von einem einzigen mutiertem Gen verursacht. Dominant heißt hier: 1 mutiertes Allel bewirkt neben einem Normalallel die Ausbildung der Krankheitsmerkmale Merke: Die Kranken = Merkmalsträger sind heterozygot (Aa), da Homozygote (AA) mit 2 mutierten Allelen in der Regel nicht lebensfähig sind!!!!! Beispiel: Erbgang bei dominanten Leiden ( = Merkmalsträger = Kranker) Aa Aa aa aa Aus Ehen von Merkmalsträgern (Aa) mit gesunden Partner (aa) Gehen befallene und gesunde Kinder etwa im Verhältnis 1:1 hervor!!! Beispiel: Marfansyndrom (= Spinnenfingrigkeit Marfan: franz. Kinderarzt, 19. Jhd.) A = autosomal dominante Erbanlage äußert sich bei KREISLAUF SKELETT AUGE z.b. Herzklappenfehler z.b. Spinnenfingrigkeit z.b. Kurzsichtigkeit z.b. Überdehnbarkeit der Gelenke Beeinflusst ein Gen (wie in diesem Fall) mehrere Merkmale, so spricht man von Polyphänie. Seite 49

29 Weitere Beispiele: - Achondroplasic (eine Form des zwergwuchses) - Polydactylie (Vielfingrigkeit) - Retinoblastom (erblicher Augentumor) Autosomal rezessive Erbleiden Bewirkt ein mutiertes Allel neben de Normalallel keine deutlichen Krankheitssymptome, nennt man das Allel a, die Krankheit ist rezessiv. Merke: Heterozygote (Aa) sind gesund, Homozygote mit zwei mutierten Allelen (aa) sind krank!!! Das mutierte Allel kann über Generationen hinweg durch heterozygote, gesunde Überträger unbemerkt weitergegeben werden. Symbolik für einen Überträger (= Konduktor) mit Stammbaum: Aa oder Aa Als Indiz für einen rezessiven Erbgang kann unter anderem gelten: Häufigeres Auftreten der Krankheit bei Kindern aus Verwandtenehen!!! Die Verwandtenehe wird im Stammbaum mit einem Doppelstrich gekennzeichnet!!! Tragen Sie bitte nun in dem folgenden Stammbaum alle sicheren und möglichen Genotypen ein. Verwenden Sie die Buchstaben A und a und achten Sie auf Überträger (alle sind nicht gekennzeichnet). = krank vorgegeben!! Aa / AA Aa Aa / AA Aa Aa / AA Aa / AA Aa Aa Aa / AA aa aa Aa / AA aa Aa aa aa Aa aa Seite 50

30 Beispiel 1: Albinismus ( bei allen Wirbeltieren bekannt) Beispiel 2: Phenylketonurie (eine Stoffwechselkrankheit) Beispiel 3: Sichelzellenanämie Symptome: rote Blutkörperchen werden in sauerstoffarmen Blut sichelförmig. Verstopfung der Kapillaren, besonders in der Milz dort verstärkter Abbau der roten Blutkörperchen Anämie (und u. U. Milzinfarkt) Bild des Blutausstrichs unter dem Mikroskop: homozygot gesund heterozygot homozygot krank AA Aa aa Analyse: Hämoglobin A Hämoglobin S 4 x Untereinheit + Ham (Fe 2+ ) 1 Untereinheit = Polypeptid (146 AS) dito. Poypeptid (141 AS) Unterschied in der β-kette: Leu Thr Pro Glu Glu Leu Thr Pro Val Glu Position 6 6 Austausch einer einzigen Aminosäure in der β-kette!!! Glutaminsäue im Hämoglobin A durch Valin im Hämoglobin S ersetzt!!! PHENYLKATONURIE Gen A defekt Enzym A defect [ Melanin ] (Pigmente) Pigmentarmut Phenylalanin Tyrosin Homogentisinsäure CO 2 +H 2 O Phenylbrenztraubensäure = Phenylketon Anreicherung geftig, schädigt Gehirnzellen Schwachsinn PHENYLKETONIE POLYPHENIE [ Thyroxin ] (durch Nahrung) Beeinträchtigung der geistigen Entwicklung Therapeutische Behandlungsmöglichkeit dieser Stoffwechselerkrankung: Phenylalanin arme & Tyrosin reiche Kost kompensiert die Folgen des Enzymmangels. Wenn zu Beginn das Zentralnervensystem ausgereift ist kann die Diät reduziert oder im Extremfall abgesetzt werden. Seite 51

31 Diagnose bei Neugeborenen: 1. Windeltest Testreagenz mit FeCl 3 zum Urin grün 2. Mikrobiologische Methode Mikrobiologische Methode Petrischale mit Spezialnährboden beimpft mit Bacillus subtilis (Phenylalanin-Mangelmutante) Filterpapier mit Bluttropfen (mit Phenylalanin) Phenylalanin des Blutes diffundiert in Agarnährboden Bacillus subtilis wächst dort, wo Phenylalanin vorhanden ist. Je größer die Wachstumszone, desto mehr Phenylalanin ist vorhanden!!! Wachstumshof Andere Störungen in dieser Genwirkkette Gen B Gen A Enzym A Enzym B ALBINISMUS [ Melanin ] (Pigmente) Phenylalanin Tyrosin Homogentisinsäure CO 2 +H 2 O Enzym C [ Thyroxin ] (durch Nahrung) Erblicher Kretinismus mit Kropf Gen C Eine Reihe von Genen, deren Produkte, die Enzyme, aufeinanderfolgende Stoffwechselschritte katalysieren, bezeichnet man als Genwirkkette. X-chromosomaler Erbgang A = rot a = weiß Seite 52

32 Übertragung Modellstammbäume zum Erbgang Rot-Grün-Blindheit (tritt in Europa bei 8 % der Männer und 0,6 % der Frauen auf) Rot-grün-blinder Opa: statistische Analyse: - seine Söhne sind zu 100 % gesund (da er sein y vererbte) - seine Töchter sind zu 100 % heterozygot = Konduktorinnen (sind gesund aber Überträgerinnen) - seine Enkelkinder : * Kinder seiner Söhne sind zu 100 % gesund * Kinder seiner Töchter wahrscheinlichkeit hier 25 % A = gesund a = krank X A X A, X A X a gesund X a X a krank X A Y X a Y gesund krank homozygot oder heterozygot hemizygot = halbzygot X-chromosomale Erbgänge: - Farbtüchtigkeit / Farbenblindheit - Glatze (auf X-Chromosom) - Bluterkrankheit X-chromosomal-rezessiver Erbgang A = gesund A = krank Frau: phänotypisch und genotypisch gesund sichere Konjunktorinnen wird so gekennzeichnet Seite 53

33 Möglichkeiten der genetischen Familienberatung und der Behandlung genetisch bedingter Leiden Ca. 2 % der Neugeborenen: - körperliche Missbildungen - schwerwiegender Stoffwechseldefekt Problem für die Eltern: passiert dies nochmal? Zunächst ist zu unterscheiden, ob der angeborene Defekt 1. durch Umwelteinflüsse entstanden ist 2. genetisch bedingt ist zu 1: Wurden während der Schwangerschaft z.b. Medikamente eingenommen, kann eine Schädigung des Embryos die Folge sein. Beispiel: Beruhigungsmittel CONTERGAN (60er Jahre) löste Verstümmelungen an Armen und Beinen aus. zu 2: a) Heterozygotentest = Vorbeugetest bei Stoffwechselkrankheiten Ein Ehepaar ist z.b. durch Erbleiden in der Verwandtschaft beunruhigt und frägt nach dem Risiko für eigene Kinder. Nun kann aber der Genotyp der Eheleute nur mit einer bestimmten Wahrscheinlichkeit aus den Verwandtschaftsbeziehungen erschlossen werden. Steht also nun eine Stoffwechselkrankheit in Frage, kann der Heterozygotentest genaueren Aufschluss bringen!!! Beispiel 1 Phenylketonurie Der Proband (zu Untersuchender) hat ein Geschwister, das an Phenylketonurie leidet. Ist er selbst Überträger? (p = 2 für heterozygot) 3 Belastungstest: Man verabreicht dem Proband eine Standarddosis Phenylalanin und untersucht dann in bestimmten Zeitabständen die Konzentration des Phenylalanins im Blutplasma. homozygot gesund: keine signifikanten Unterschiede zu den Normalwerten heterozygot gesund: verstärkter Anstieg der Phenylalaninkonzentration und verringerter Anstieg des Tyrosingehaltes Ursache: Heterozygote besitzen nur eine geringere Menge des aktiven Enzyms!! Beispiel 2 Bluterkrankheit (Hämophilie A) X-chromosomaler Erbgang Unterscheidung Konduktorin Nichtkonduktorin wichtig Bestimmung des Gehalts an antihämophilem Globulin (Faktor VIII) im Blut: je niedriger der gefundene AHG-Wert, umso sicherer kann man sein, dass die Frau die Erbanlage für Blutkrankheit heterozygot besitzt. (Jedoch Grenzwerte, in deren Bereich keine eindeutige Zuordnung möglich ist). Beispiel: Eine Frau, deren Onkel mütterlicherseits Bluter ist, frägt nach dem Risiko, selbst kranke Kinder zu bekommen. Eine Faktor VIII-Bestimmung bei Mutter und Tochter kann Auskunft geben, ob beide Frauen Konduktorinnen sind, und ob dann mit dem Wiederauftreten von Blutern zu rechnen ist. Vielleicht erstellen sie einen Stammbaum hinzu? b) Pränatale Diagnose In der Schwangerschaftswoche wird Fruchtwasser entnommen (Amniozentese). Aus der Flüssigkeit lassen sich abgelöste kindliche Zellen isolieren; diese werden dann in Zellkulturen kultiviert und später cytogenetisch und biochemisch untersucht. Das Fruchtwasser selbst bietet natürlich auch eine biochemische Untersuchungsgrundlage. Mittels dieser Verfahren können Chromosomenanomalien und erbliche Stoffwechselkrankheiten nachgewiesen oder ausgeschlossen werden. Seite 54

34 Vorgeburtliche (pränatale) Diagnostik Genkoppelung im X-Chromosom Rotgrünblindheit und Bluterkrankheit sind gekoppelt, die Gene hierfür liegen beide auf dem X-Chromosom. Konduktorinnen Wie können die Konduktorinnen anhand von Kindern (Mann gesund) unterschieden werden? XY, Anhand von Töchtern phänotypisch nicht unterscheidbar!! Y zu 1: Die eine Hälfte der Söhne sind farbenblinde Bluter, die andere Hälfte ist gesund. zu 2: Die eine Hälfte der Söhne sind farbenblind, die andere Hälfte sind Bluter. Aber: 1938 Fall einer Frau vom Typ 1 mit 4 Söhnen: 1 Bluter unerwartet 1 Farbenblinder 1 farbenblinder Bluter erwartet 1 Normaler Beweis für den Austausch gekoppelter Gene beim Menschen!!! Seite 55

35 Crossing Over da auf Y nicht vorhanden. Die Chromosomentheorie der Vererbung Vergleicht man Chromosomen und Erbanlagen, fallen zahlreiche Gemeinsamkeiten und Ähnlichkeiten auf. Die Verteilung und die Weitergabe der Gene ähnelt sehr stark der Verteilung und Weitergabe der Chromosomen. Von dieser Beobachtung ausgehend kam man zu dem Schluss, dass die Chromosomen die Träger der Gene sind. Diese Erkenntnis fasste man unter dem Begriff der Chromosomentheorie der Vererbung zusammen. In der folgenden Tabelle werden die Ergebnisse der Chromosomenforschung mit denen der Kreuzungsforschung verglichen und gegenübergestellt: Seite 56

36 Abb Grundbegriffe der klassischen Genetik und Der Chromosomentheorie der Vererbung Seite 57