Psychopharmaka in Schwangerschaft und Stillzeit

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1 Psychopharmaka in Schwangerschaft und Stillzeit Enquete Schwangerschaft, Geburt und frühkindliche Entwicklung, Wien Christof Schaefer Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für f r Embryonaltoxikologie Berlin

2 Pharmakovigilanzzentrum Embryonaltoxikologie 2007 Die 20 häufigsten h Gründe für f r eine Anfrage (insgesamt ) 1. Psychiatrische Erkrankungen Atemwegserkrankungen (außer Asthma/Allergien) Allergische Erkrankungen (einschl. Asthma) Infektionen, Antiinfektiva, Impfungen Hauterkrankungen (außer Atopien/Allergien) Schmerzen einschl. Migräne Magen/Darmerkrankungen Zahnerkrankungen Herz/Kreislauferkrankungen Gynäkologische Erkrankungen Gelenk/Skelett- u. Autoimmunerkrankungen Diagnostik, insbesondere RöntgenR Epilepsie Harnwegserkrankungen Chemikalien Arbeitsplatz/Umwelt Operationen/Narkose Schilddrüsenerkrankungen Drogen Multiple Sklerose Koagulopathien 119

3 (Keine) Informationsquellen zum Risiko in Schwangerschaft und Stillzeit Beipackzettel Arzneimittelverzeichnisse

4 Häufigkeit angeborener Entwicklungsstörungen Große Fehlbildungen 2-4% Herzfehlbildungen 0,8% Alle pränatalen Entwicklungsstörungen, auch später diagnostiziert 8-10-?%

5 Beim Menschen teratogene Arzneimittel (Alkohol) Antiepileptika (klassische) Cumarin-Antikoagulanzien Diethylstilbestrol Achtung: Gestagene 1) Alle anderen Glucocorticoide Medikamente sind nicht Lithium unbedingt sicher. Methimazol Misoprostol 2) Die Medikamente in Penicillamin dieser Liste schädigen nicht in jedem Fall. Retinoide Thalidomid Trimethoprim Zytostatika (insbes. Antimetabolite)

6 Beim Menschen teratogene Arzneimittel (Alkohol) Antiepileptika (klassische) Cumarin-Antikoagulanzien Diethylstilbestrol Gestagene Glucocorticoide Schwache Teratogene: Lithium <0,1-1% 1% exponierter Feten betroffen Methimazol Misoprostol Penicillamin Retinoide Thalidomid Trimethoprim Zytostatika (insbes. Antimetabolite)

7 Lithium Risiko für eine Ebstein-Anomalie etwa 1/1.000 nach Exposition in der Frühschwangerschaft Spontaninzidenz Ebstein-Anomalie ca. 1/ d.h. RR ca. 20 (Shepard 2002).

8 Beim Menschen teratogene Arzneimittel (Alkohol) Antiepileptika (klassische) Cumarin-Antikoagulanzien Diethylstilbestrol Gestagene Die häufigst benutzten Glucocorticoide und die gefährlichsten Teratogene Lithium Methimazol Misoprostol Penicillamin Retinoide (Thalidomid) Trimethoprim Zytostatika (insbes. Antimetabolite)

9 Antiepileptika Klassische Antiepileptika sind teratogen, unabhängig ngig ob eine Epilepsie behandelt wird oder eine andere Erkrankung.

10 Valproinsäure hat das höchstes h embryotoxisches Risiko unter den Antiepileptika, x höhere h here Fehlbildungsrate, x häufiger h Neuralrohrdefekte Langfristige Entwicklung beeinträchtigt? Verbal IQ signifikant niedriger als bei nicht-exponierten und andere AED-Monotherapien (z.b. Adab 2004) Daher keine Valproinsäure für f r psychiatrische Indikationen

11 Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmstoffe (SSRI) Keine Hinweise auf erhöhtes htes Fehlbildungsrisiko bei mehreren tausend im 1. Trimenon exponierten Schwangerschaften (z.b. Einarson 2008, Bruy (z.b. Einarson 2008, Bruyère re 2008, Davis 2007, Vial 2006, Garbis 2005, Malm 2005, Hallberg 2005) 2

12 Sind SSRI teratogen? Jedoch: Schwedisches Geburtsregister: Nur bei Paroxetin schwach signifikantes Ergebnis für f r Herzfehlbildungen (Septumdefekte( Septumdefekte) ) bei nicht signifikant erhöhter hter Gesamtfehlbildungsrate (Käll llén n 2007). Spanisches Fehlbildungsregister: hoch signifikante Assoziation Paroxetin und Aortenanomalien nicht signifikant erhöhter hter Gesamtfehlbildungsrate. Allerdings beruhte diese Berechnung auf nur 3 Kindern mit solchen Fehlbildungen (Rodriguez-Pinilla 2005, pers. Mitteilung). ENTIS-Studie: Studie: Paroxetin und Herzfehlbildungen: : 7/348 (2,0%) vs. 8/1358 (0,6%); RR 3,4 (KI 1,25-9,36) (Diav-Citrin 2006) Bupropion-Register GlaxoSmithKline (Cole 2007): bei knapp 2000 Schwangeren mit Mono- oder Kombinationstherapie Paroxetin leicht erhöhte hte Gesamtfehlbildungsrate RR 1,89 (1,2-2,6), 2,6), Herzfehlbildungen nicht signifikant. Kanad. Studie: ASD etwas häufiger h und bei Kombination mit Benzos Herzfehlb. insgesamt (Oberlander 2008).

13 Sind SSRI teratogen? (Alwan et al. 2007) 9622 Kinder mit großen Fehlbildungen (je =>200) vs Kindern ohne Fb SSRI -1 bis +3 Monate perikonz.: 2,4% Fehlb. vs 2,1% ohne (ns) Assoziationen (je 4-10 exponierte Kinder): Fluoxetin und Kraniosynostose (OR 2,8; 95% KI 1,3-6,1) Sertralin und Anenzephalie (OR 3,2; 95% KI 1,1-9,3) Paroxetin und Anenzephalie (OR 5,1; 95% KI 1,7-15,3) Pulmonalstenosen (OR 2,5; 95% KI 1,0-6,0) Omphalozele (OR 8,1; 95% KI 3,1-20,8) Gastroschisis (OR 2,9; 95% KI 1,0-8,4) Kein signifikantes Risiko für Herzfehlbildungen insgesamt. Schwachpunkte: Insgesamt 265 Tests mit 54 positiven Ergebnissen (14 erwartet) Expositionserfassung erst 6 Wochen bis 2 Jahre nach Geburt

14 Sind SSRI teratogen? Beobachten wir einen echten teratogenen Effekt in einigen der Studien oder sind die Kinder nur genauer untersucht worden, weil man den Verdacht auf Herzfehlbildungen kannte und weil die Schwangeren mit Paroxetin häufiger h wegen Angststörungen behandelt werden und deswegen gründlichere Diagnostik bekommen (Detektions- Bias)? (Bar-Oz 2007)

15 SSRI und das Neugeborene I Etwa 30-40% der Kinder, deren Mütter M bis zur Geburt SSRI nahmen, hat Anpassungsstörungen mit zentralnervösen Störungen (Übererregbarkeit, Trinkstörungen, rungen, Sedierung, vereinzelt auch Krampfanfälle) und Atemstörungen rungen.. Diese Anpassungsstörungen dauern meist nur wenige Tage und sind häufig h selbst limitierend. Sie stellen entweder einen Entzug oder serotonerge Toxizität t dar (Levinson-Castiel 2006, Beaulac-Baillargeon Baillargeon 2006, Ferreira 2007, Moses- Kolko 2005, Pakalapati 2006, Sanz 2005).

16 SSRI und das Neugeborene II Es gibt Hinweise, dass SSRI am Ende der Schwangerschaft einen persistierenden pulmonalen Hochdruck beim Neugeborenen (PPHN) verursachen können. Das Risiko könnte k in der Größ ößenordnung von etwa 1 auf 100 exponierte Kindern liegen (Chambers 2006, KällK llén n 2008).

17 SSRI und das Neugeborene III Es gibt Hinweise, dass unter SSRI vermehrt Frühgeburten auftreten.

18 Derzeitige Empfehlung zur Auswahl von Antidepressiva bei Neueinstellung und möglichem Kinderwunsch SSRI: Sertralin, Citalopram TCA: Amitriptylin, Clomipramin, Desipramin, Imipramin, Nortriptylin

19 Neuroleptika Die klassischen Neuroleptika Haloperidol und Phenothiazine.stehen nicht im Verdacht Fehlbildungen zu verursachen, sind aber nicht alle systematisch untersucht. Atypische Neuroleptika haben sich bislang ebenfalls nicht als teratogen beim Menschen gezeigt, allerdings sind sie mit Ausnahme von Olanzapin und Clozapin unzureichend untersucht.

20 Atypika in der Schwangerschaft Publizierte Berichte und Erfahrungen im PVZ Embryotox Berlin Substanz Amisulprid Aripiprazol Clozapin Olanzapin Quetiapin Risperidon Experimentelle Teratologie Nein Zwerchfellhernien 2 57 Ratten: z.b. Zwerchfellhernien Nein Nein Nein Nein Schwangerschafts- verläufe publiziert, ca. Schwangerschafts- verläufe Embryotox Berlin Ziprasidon Haloperidol Kaninchen: Kardiovaskuläre re Fehlbildungen und Nierenveränderungen nderungen Mäuse: Gaumenspalten, Neuralrohrdefekte; Ratten: verringertes Hirnwachstum >

21 Atypika in der Schwangerschaft Retrospektive Fallberichte - Embryonaltoxikologie Berlin Substanz Anzahl Symptomatik Amisulprid 1 Muskelhypotonie Aripiprazol 1 Analatresie, Spina bifida, Dysmorphien, Nieren-FB + 10 cig Clozapin 9 5 x Übererregbarkeit, maximal 3 Wochen, davon 1 x Krampfverdacht mit Langzeit-Diazepam pränatal 1 x Muskelhypotonie 1 x Floppy Infant. Zusätzlich pränatal Lorazepam + Zopiclon 1 x Koordinationsstörung rung + Polytherapie 1 x IUGR Olanzapin 4 2 x Krampfanfälle + pränatal Diazepam 1 x VSD + tonische Blickdeviation 1 x Klumpfuß + Polytherapie 1 x NG-Erbrechen Quetiapin 1 1 x occipitale Exostose + Krampfanfall + Hautblutung. Zusätzlich pränatal Zolpidem Risperidon 3 1 x Krampfanfall bei Meningitis 1 x Atemstörung 1 x IUGR

22 Schlussfolgerung psychiatrische Medikation in der Schwangerschaft I 1. Die eigentlichen Psychopharmaka haben bisher kein nennenswertes Fehlbildungsrisiko beim Menschen erkennen lassen dennoch kritisch Notwendigkeit einer Therapie prüfen. 2. Klassische Antiepileptika sind teratogen, vor allem Valproinsäure - daher möglichst m vermeiden. 3. Psychopharmaka verursachen zentralnervöse und respiratorische Anpassungsstörungen bei jedem 3. Neugeborenen. Ggf. Dosisreduktion vor Geburt. Entbindung in Klinik mit Neonatologie.

23 Schlussfolgerung psychiatrische Medikation in der Schwangerschaft II 1. Stabile Einstellung der Mutter steht im Vordergrund. Kein abruptes Absetzen/Umstellen bewährter Medikation wegen vermeintlicher Teratogenität. t. Regelmäß äßige Kontrollen, ggf. Spiegelbestimmung. 2. Sonographische Feindiagnostik nach Therapie im 1. Trimenon anbieten keine Fruchtwasserpunktion wg Medikamenten. 3. Generell bei Neueinstellung im reproduktionsfähigen Alter länger erprobte Medikamente vorziehen. Neue Mittel sind keineswegs immer besser. 4. Kritische Erörterung rterung einer Familienplanung bei instabiler Patientin! 5. Schwangerschaftsdaten an Embryonaltoxikologie Berlin

24 Beratung zum Arzneirisiko, 3 Situationen unterscheiden: 1. Therapieempfehlung 2. Risikoabschätzung nach bereits erfolgter Behandlung in der Schwangerschaft 3. Differentialdiagnose einer angeborenen Fehlbildung

25 Medikamente und Stillen Die meisten Medikamente erscheinen in der Milch. Die Frage ist nur, in welcher Menge.

26 Psychopharmaka in der Stillzeit Es gibt hinreichend gut untersuchte TCA, SSRI und Neuroleptika, die grundsätzlich Stillen erlauben. Bei sorgfältiger Auswahl sind Symptome beim Kind selten. Ebenso wie in der Schwangerschaft sollte auch in der Stillzeit die Therapie einer stabilen Patientin nicht geändert werden, selbst wenn sie ein unzureichend untersuchtes Medikament einnimmt. Vorsicht jedoch bei Opiaten und Benzodiazepinen, insbesondere wenn diese neu angesetzt werden, das Kind ein Frühgeborenes ist, unter 2 Monaten und/oder unter Atemstörungen leidet.

27 Substanz SSRI und SNRI in der Stillzeit Maximale relative Dosis (%) Mutter- Kind- Paare Plasma Kind Aktiver Metabolit in Milch UAW Kind Citalopram Ja Nein unruhig. Schlaf Escitalopram 5 10 Nein Irritabilität Fluoxetin Ja Ja Irritabilität, Krämpfe Fluvoxamin 2 12 Ja Nein Ikterus Mirtazapin 3 9 Ja Ja - Paroxetin 3 77 Nein Nein - Sertralin 2 76 Ja Ja unruhig. Schlaf Venlafaxin 9 8 Ja (Metabolit) Nein -

28 Lithium Relative Dosis zwischen 0 und 30% (11 Mutter-Kind-Paare; Moretti 2003), in der Hälfte der Fälle waren es jedoch unter 10%. Im Serum der Säuglinge nach Absinken der postnatal hohen Werte kaum ein Drittel der mütterlichen Werte. Keiner der 11 Säuglingen zeigte verdächtige Symptome Jedoch andere Publikation: 2 Monate alter Säugling mit Tremor und abnormem Bewegungsmuster (Serumwerte 2x so hoch wie die der Mutter (Übersicht in Llewellyn 1998)

29 Lamotrigin in der Stillzeit Sedierung, therapeutische Plasmakonzentration beim Säugling, S Transaminasen?

30 Psychopharmaka und Antiepileptika in der Stillzeit - Zusammenfassung Monotherapie i.a. unproblematisch Mehrfachtherapie individuell entscheiden aufmerksame Beobachtung des Kindes Symptome nach Geburt meist durch Plazentaübergang bei neu auftretenden Symptomen Kinderarzt und Embryonaltoxikologie Berlin einbeziehen, ggf. Plasmakonzentration beim Kind

31 und-psychiatrie.de

32 7. Aufl. Sept. 2006