Gibt es eine Bio-Cortison Therapie?

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1 CH = CHF 16 A = E 10 D = E 10 Sonderdruck 2010 Nr. 130 Gibt es eine Bio-Cortison Therapie? Thorsten C. Hollmann Internationales Journal für orthomolekulare verwandte Medizin International Journal of orthomolecular and related medicine Journal International de la médecine orthomoléculaire et analogue Unabhängig Independent Indépendant

2 OM & Ernährung 2010 Nr. 130 Fachtext Gibt es eine Bio-Cortison Therapie? Identifizierung Wirksamkeitsnachweise von biologischen TNF-α-Entzündungshemmern Thorsten C. Hollmann Zusammenfassung Es gibt antientzündlich wirkende natürliche TNF-α- Hemmer mit Cortison ähnlicher Wirkung. Nachdem in der Schulmedizin die so genannten Biologicals als TNF-α-Inhibitoren Einzug gehalten haben, ist es dem Autor gelungen, einige neue wirksame Naturstoffe zu identifizieren deren Effektivität objektiv zu verifizieren. Für eine unspezifische aber individuelle Immunmodulation als Basistherapie einer Vielzahl chronisch-degenerativer entzündlicher Krankheiten werden Voraussetzungen, Möglichkeiten Lösungswege aufgezeigt. Es werden Belege für die hochsignifikante antientzündliche Wirksamkeit mehrerer Naturstoffe mit Hilfe eines innovativen, zytokinbasierten Medikamententests geliefert. Mit diesem neuen TNF-α- Hemmtest ist es möglich, das für den jeweiligen Patienten wirksamste antientzündliche Medikament zu finden. Der TNF-α ist ein äusserst sensibler Marker für Entzündungsvorgänge im Körper. So gelingt es auch im Bereich der Naturheilverfahren, mit Evidence Based Medicine zu arbeiten. Das dazu notwendige Laborverfahren wird erläutert die optimalen Mittel genannt. Schlüsselwörter/Keywords Inflammation, Entzündung, Zytokine, Medikamententest, TNF-α-Hemmtest, Tumornekrosefaktor-alpha, TNF-α, Botenstoffe, Phytotherapeutika, Boswellia carterii, TNF-Entzündungshemmer, Resveratrol, Naturstoffe die klinischen Erscheinungen deutlich rückläufig sind, ohne aber die Immunabwehr komplett zu blockieren wie es bei den sogenannten Biologicals leider oft passieren kann. Die hier vorgestellten Naturstoffe/Mittel konnten mit Hilfe des sogenannten TNF-α-Hemmtests identifiziert objektiviert werden. Zytokinbasierte Labortests sind ein bedeutender Schritt in pharmakologischer Hinsicht, lässt sich doch damit jedes auf dem Markt befindliche Medikament auf immunologische Wirksamkeit hin testen. Im Folgenden wird ein verlässliches, wissenschaftlich fiertes validiertes Medikamententestsystem (jenseits aller subjektiven Testmöglichkeiten) beschrieben. Im Rahmen von komplizierten chronischen Erkrankungen kann es erforderlich werden, mit Hilfe eines verlässlichen Laborpartners eine diagnostische juristische Rückendeckung zu haben. Meine Untersuchungen wurden im IMD Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, durchgeführt. Zytokine Immunbotenstoffe (Zytokine) sind Peptidwirkstoffe, welche von aktivierten Immunzellen (Monozyten, Lymphozyten, Granulozyten, Eosinophile, Basophile), aber auch von anderen Zellen (Endothel- Epithelzellen, Fibroblasten) produziert werden. Sie wirken über spezifische Zytokinrezeptoren ähnlich den Hormonen Neurotransmittern als Signalstoffe zwischen Zellen vermitteln in der Zielzelle unter anderem pro- oder antientzündliche Effekte. Hintergr Bislang gab es keinerlei belegbare Alternativen zur schulmedizinisch oft eingesetzten Therapie mit Cortison-Derivaten. Generationen von Ärzten Heilpraktikern gelang es nicht, bei bestimmten Erkrankungen eine Therapie mit Glucocorticoiden gleichwertig zu ersetzen. Eine Grenze, die nur ungerne hingenommen wurde, nicht zuletzt wegen der damit verbenen Regulationsblockade der immunsuppressiven Nebenwirkungen oder Nachteile in Bezug auf die Knochendichte. Das Ziel unserer so gearteten Anti-TNF-α-basierten Entzündungshemmung bei Multisystemerkrankungen ist es, nebenwirkungsarm kontrolliert proentzündliche Zytokine soweit herunter zu regeln, dass Zytokine spielen eine wichtige Rolle im Netzwerk der interzellulären Kommunikation sind somit essentiell für jede immunologische Reaktion. TNF-α, IL1β, IFNγ Interleukin 6 (IL6) sind proentzündliche Zytokine vermitteln auch die entzündungsassoziierte Krankheitssymptomatik wie Fieber, Abgeschlagenheit, Arthralgie Myalgie. Eigene Arbeiten, Gedanken, Theorieansätze Forschungsergebnisse Im Rahmen meiner 1978 aufgenommenen Heilpraktikertätigkeit, beschäftige ich mich schwerpunktmässig mit biologischer Immunmodulation. Dies ist relevant bei Atopie (allergischer Diathese) Autoimmunerkrankungen, bei chronischen Viruserkrankungen wie persistierender aktiver Epstein-Barr-Virusinfek- 2

3 Fachtext OM & Ernährung 2010 Nr. 130 tion, Herpesinfektionen, chronischer Borreliose. Der Immuntherapie bei bösartigen Neubildungen kommt oft eine bedeutende Rolle als Ergänzung zur konventionellen Therapie zu. Dass sich diese Methode auch bei der banalen Infektanfälligkeit gegenüber grippalen Infekten anbietet, versteht sich. Tumornekrosefaktor-Alpha Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-α) ist das wichtigste proentzündliche Schlüsselzytokin. Er wird sehr früh, innerhalb weniger Minuten nach Aktivierung freigesetzt. Aktivierte Monozyten/Makrophagen in geringer Menge auch durch Lymphozyten synthetisieren TNF-α. Er hat vielfältige Wirkungen, z. B.: Aktivierung von Granulozyten, Monozyten Lymphozyten zu zytotoxischer Aktivität Induktion von Muskel-, Knochen Fettgewebsabbau Anorexie Fieber Fatigue (Abgeschlagenheit) Gerinnungsverstärkung Cortisolsynthese Induktion von Metalloproteinasen anderen proteolytischen Enzymen Einflüsse auf das psychische Befinden werden auch beobachtet Daraus ergibt sich eine zunehmende Bedeutung für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen. Um therapeutisch gezielt, wirksam biologisch vorgehen zu können, wurde von mir ein sogenannter TNF-α- Hemmtest vorgeschlagen im genannten Institut entwickelt, standardisiert etabliert. Indikationen für die Bestimmung von TNF-α im Blut: frühester Serummarker akuter Infektionen (Sepsis, bakterielle Pneumonie, Parasitosen andere Infektionen). TNF-α ist bereits nach 4 h im Blut erhöht messbar, wohingegen BSG- CRP-Veränderungen frühestens h nach Infektion nachweisbar sind. sensitivster Marker für alle chronischen Infektionen (Verlaufskontrolle/Therapiekontrolle) Gewichtsabnahme unklarer Ursache (TNF-α vermittelt die entzündungsbedingte Kachexie) Der Botenstoff TNF-α spielt eine zentrale Rolle bei rheumatischen Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis. Nach neuesten Erkenntnissen bewirken seine hohen Spiegel nicht nur die typischen Beschwerden wie Gelenkschmerzen -schwellungen, sondern eine Reihe weiterer Symptome. Die therapeutische Neutralisierung von TNF-α wirkt daher vermutlich vielseitiger als bislang gedacht. Patienten mit Rheumatoider Arthritis leiden ausser an Gelenkbeschwerden Gibt es eine Bio-Cortison Therapie? Abb. 1 TNF-α-Wirkungen auf Immun- Endothelzellen Der TNF-α ist gegenwärtig bedeutendes Forschungsobjekt in der (Schul-) Medizin Pharmazie. TNF-α spielt eine Rolle bei allen entzündungsbedingten Erkrankungen, z. B.: Morbus Bechterew Rheumatoider Arthritis Asthma Bronchiale Sarkoidose HIV/Immunaktivierung Arteriosklerose Koronare Herzkrankheit Hirntumoren Parodontitis Periimplantitis (TNF-α induziert Knochenresorption) Psoriasis/- Arthritis Chronische Borreliose CFS MCS Arthritis im Kindesalter Uveitis im Kindesalter Morbus Crohn Colitis Ulcerosa andere chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Insulinresistenz Jenny Kappmeier, Sebastino, Wuppertal Grafik: Jenny Kappmeier, Sebastino,Wuppertal Abb : TNFα Wirkungen auf Immun- Endothelzellen Der TNF-Αlpha Hemmtest 3

4 Waschpuffer Medium: Medium: L-Glutamin (PAA L-Glutamin Laboratories, (PAA (PAA Laboratories), Linz-Österreich), Laboratories), Gentamycin Gentamycin Lipopolysaccharid (Seromed, (Seromed, Heidelberg-BRD), (DPC Heidelberg-BRD), Biermann, Bad PBS- PBS- Nauheim, Waschpuffer Waschpuffer BRD). (PAA (PAA Laboratories, Laboratories, Linz-Österreich), Linz-Österreich), Lipopolysaccharid Lipopolysaccharid (DPC (DPC Biermann, Biermann, Bad Bad Nauheim, BRD). Fachtext OM & Ernährung 2010 Nr. 130 Nauheim, BRD). Aus heparinisiertem venösen Blut des Gibt Gibt Patienten es Gibt es eine es eine eine Bio-Cortison werden unter Therapie? Sterilbedingungen mononukleäre Zellen Aus heparinisiertem Aus (85-95% heparinisiertem Lymphozyten venösen venösen Blut 5-15% Blut des des Patienten Monozyten) Patienten werden werden durch unter Dichtegradientenzentrifugation unter Sterilbedingungen Sterilbedingungen mononukleäre mononukleäre gewonnen. Zellen Zellen (85-95% Nach (85-95% zweimaligem Lymphozyten Lymphozyten Waschen 5-15% der 5-15% Zellen Monozyten) Monozyten) mit PBS durch erfolgt durch Dichtegradientenzentrifugation Dichtegradientenzentrifugation Resuspension des Pellets auf gewonnen. eine gewonnen. Zellzahl Nach von Nach zweimaligem 1x zweimaligem 106/ml in Waschen Zellkulturmedium Waschen der Zellen der Zellen RPMI mit mit PBS 1640 PBS erfolgt mit erfolgt 2 die mm Resuspension die L-Glutamin, Resuspension des 100 des Pellets µg/ml Pellets Gentamycin auf eine auf eine Zellzahl Zellzahl 5 % von autologem von 1x 106/ml 1x 106/ml Serum in Zellkulturmedium in oder Zellkulturmedium Plasma. RPMI RPMI mit mit 2 mm 2 mm L-Glutamin, L-Glutamin, µg/ml µg/ml Anschließend Gentamycin 5 % autologem Serum oder Plasma. Gentamycin werden 5 % Kulturansätze autologem Serum à 1 ml oder Zellsuspension Plasma. (Zellzahl pro Ansatz 1x 106.) mit 50 ng/ml Anschließend werden Kulturansätze à 1 ml Zellsuspension (Zellzahl pro Ansatz 1x 106.) mit 50 Anschließend Lipopolysaccharid werden Kulturansätze (LPS) zur Synthese à 1 ml von Zellsuspension TNFα IL-10 (Zellzahl stimuliert. pro Ansatz Neben 1x einer 106.) mit 50 Kontrollkultur ng/ml Lipopolysaccharid (LPS) zur Synthese von TNFα IL-10 stimuliert. Neben einer ng/ml Lipopolysaccharid (ohne Immunpräparat) (LPS) zur Synthese werden die von Parallelansätze TNFα IL-10 mit stimuliert. jeweils 50 Neben µl des einer Immunpräparates Kontrollkultur koinkubiert. (ohne Immunpräparat) Die Kultur erfolgt werden in 24-well die Parallelansätze Mikrotiterplatten mit jeweils (Nunclon, 50 µl des Kontrollkultur (ohne Immunpräparat) werden die Parallelansätze mit jeweils 50 µl des Wiesbaden-BRD) Immunpräparates über 48h koinkubiert. bei 37 C Die unter Kultur 5% erfolgt CO2-Atmosphäre in 24-well Mikrotiterplatten in Zellkulturinkubatoren (Nunclon, Immunpräparates koinkubiert. Die Kultur erfolgt in 24-well Mikrotiterplatten (Nunclon, (Hera Cell Wiesbaden-BRD) 240, Kendro, über Langenselbold, 48h bei 37 C BRD). Anschließend unter 5% CO2-Atmosphäre werden die Zellkulturplatten in Zellkulturinkubatoren Wiesbaden-BRD) über 48h bei 37 C unter 5% CO2-Atmosphäre in Zellkulturinkubatoren zentrifugiert (Hera Cell 240, die zellfreien Kendro, Langenselbold, Überstände gewonnen. BRD). Anschließend In den Überständen werden die erfolgt Zellkulturplatten (Hera Cell 240, Kendro, Langenselbold, BRD). Anschließend werden die Zellkulturplatten die quantitative Bestimmung zentrifugiert von TNFα (Immulite, die zellfreien DPC Überstände Biermann, gewonnen. Bad Nauheim) In den Überständen IL-10 (Biosource) erfolgt die mittels quantitative zentrifugiert die zellfreien Überstände gewonnen. In den Überständen erfolgt die quantitative kommerziell Bestimmung erhältlicher von TNFα ELISA. (Immulite, Die Überstände DPC Biermann, können bis Bad zur Nauheim) Zytokinbestimmung IL-10 (Biosource) bei 80 C mittels Bestimmung von TNFα (Immulite, DPC Biermann, Bad Nauheim) IL-10 (Biosource) mittels eingefroren kommerziell werden. erhältlicher ELISA. Die Überstände können bis zur Zytokinbestimmung bei 80 C kommerziell erhältlicher ELISA. Die Überstände können bis zur Zytokinbestimmung bei 80 C eingefroren werden. eingefroren werden. Abb. 2 Probenvorbereitung Abb Abb Abb 7,8,9: 7,8,9: Probenvorbereitung Materialien Zellkulturmedium für für die für die Zellkultur: die Zellkultur: RPMI RPMI RPMI (PAA (PAA (PAA Laboratories, Linz-Österreich); Zusätze Zusätze Zusätze zum zum zum Medium: Medium: L-Glutamin L-Glutamin (PAA (PAA (PAA Laboratories), Gentamycin (Seromed, Heidelberg-BRD), PBS- PBS- PBS- Waschpuffer Waschpuffer (PAA (PAA (PAA Laboratories, Linz-Österreich), Lipopolysaccharid (DPC (DPC (DPC Biermann, Biermann, Bad Bad Bad Nauheim, Nauheim, BRD). BRD). BRD). Aus Aus Aus heparinisiertem venösen venösen venösen Blut Blut Blut des des des Patienten Patienten Patienten werden werden werden unter unter unter Sterilbedingungen mononukleäre Zellen Zellen Zellen (85-95% (85-95% (85-95% Lymphozyten Lymphozyten 5-15% 5-15% 5-15% Monozyten) Monozyten) durch durch durch Dichtegradientenzentrifugation gewonnen. gewonnen. Nach Nach Nach zweimaligem zweimaligem Waschen Waschen Waschen der der Zellen der Zellen Zellen mit mit PBS mit PBS PBS erfolgt erfolgt erfolgt die die Resuspension die Resuspension des des des Pellets Pellets Pellets auf auf eine auf eine eine Zellzahl Zellzahl Zellzahl von von von 1x 1x 106/ml 1x 106/ml 106/ml in in Zellkulturmedium in Zellkulturmedium RPMI RPMI RPMI mit mit 2 mit mm 2 mm 2 mm L-Glutamin, L-Glutamin, µg/ml µg/ml µg/ml Gentamycin Gentamycin 5 % 5 5 % autologem % autologem Serum Serum Serum oder oder oder Plasma. Plasma. Plasma. Anschließend Anschließend Abb. 3 Testdurchführung werden werden werden Kulturansätze Kulturansätze à 1 à ml à 1 1 ml Zellsuspension ml Zellsuspension (Zellzahl (Zellzahl (Zellzahl pro pro Ansatz pro Ansatz Ansatz Quelle: 1x 1x 106.) Dr. 1x 106.) Volker 106.) von mit mit Baehr 50 mit ng/ml Abb: ng/ml ng/ml 10, Lipopolysaccharid Lipopolysaccharid 11, 12: Testdurchführung Abb: 10, 11, 12: Testdurchführung (LPS) (LPS) (LPS) zur zur Synthese zur Synthese Synthese von von von TNFα TNFα TNFα IL-10 IL-10 IL-10 stimuliert. stimuliert. Neben Neben Neben einer einer einer Kontrollkultur Abb: Kontrollkultur häufig 10, 11, an (ohne Symptomen 12: (ohne (ohne Testdurchführung Immunpräparat) Immunpräparat) wie chronischer werden Erschöpfung, werden werden die die Parallelansätze die Parallelansätze Materialien mit mit jeweils mit jeweils jeweils µl 50 µl des µl des des Immunpräparates Die Immunpräparates Ergebnisse Die Abgeschlagenheit, Ergebnisse der koinkubiert. Präparateansätze koinkubiert. der Depression Präparateansätze Die Die oder Kultur Die müssen Kultur Libidoverlust. Kultur erfolgt müssen erfolgt jeweils erfolgt in jeweils in 24-well in in 24-well Relation 24-well in Mikrotiterplatten Relation Mikrotiterplatten zur basalen zur basalen (unbeeinflussten) (Nunclon, (Nunclon, Zellkulturmedium für die Zellkultur: (Nunclon, (unbeeinflussten) RPMI 1640, Wiesbaden-BRD) LPS-stimulierten Die Wiesbaden-BRD) Ergebnisse LPS-stimulierten TNFα Ursache ist über der über Präparateansätze möglicherweise über 48h bzw. TNFα 48h 48h bei IL-10-Freisetzung bzw. bei 37 C bei 37 C eine IL-10-Freisetzung 37 C entzündungsbedingte Störung der hormonellen zentralnervösen müssen unter unter unter interpretiert 5% jeweils 5% 5% CO2-Atmosphäre interpretiert CO2-Atmosphäre Relation werden. werden. zur in basalen in Zellkulturinkubatoren Zellkulturinkubatoren (unbeeinflussten) (Hera (Hera (Hera Cell Cell Cell 240, 240, 240, Kendro, Kendro, Kendro, Langenselbold, Langenselbold, BRD). BRD). BRD). Anschließend Anschließend Zusätze zum Medium: L-Glutamin, werden die die Zellkulturplatten die Zellkulturplatten Gentamycin, PBS- LPS-stimulierten TNFα bzw. IL-10-Freisetzung interpretiert werden. zentrifugiert zentrifugiert die die zellfreien die zellfreien zellfreien Überstände Überstände gewonnen. gewonnen. Waschpuffer, In In den In den Lipopolysaccharid. Überständen Überständen erfolgt erfolgt erfolgt die die quantitative die quantitative Bestimmung Bestimmung Regulation. von von Bei von TNFα TNFα der TNFα (Immulite, Entstehung (Immulite, der DPC DPC Rheumatoiden DPC Biermann, Biermann, Bad Bad Bad Nauheim) Nauheim) Nauheim) IL-10 IL-10 IL-10 (Biosource) (Biosource) mittels mittels bt es eine Bio-Cortison Therapie? mittels kommerziell kommerziell Arthritis erhältlicher spielen erhältlicher zwar ELISA. primär ELISA. ELISA. Die Fehlsteuerungen Die Überstände Die Überstände des können können Aus können heparinisiertem bis bis zur bis zur Zytokinbestimmung zur Zytokinbestimmung venösen Blut des Patienten bei bei 80 bei 80 werden unter Sterilbedingungen mononukleäre Zellen 6 80 C C C 6 6 eingefroren eingefroren Immunsystems werden. werden. werden. eine zentrale Rolle. Unser Abwehrsystem ist Freisetzung jedoch über komplexe (TNFα- Wechselwirkungen kinwert im Verhältnis zur basalen (85 95% Lymphozyten 5 15% Monozyten) durch ist, desto stärker wurde das mit jeweilige anderen Regulationssystemen Zytokin durch verben (Neuro- Dichtegradientenzentrifugation gewonnen. Nach emmt. Endokrino-Immunsystem). zweimaligem Waschen der Zellen mit PBS erfolgt die Resuspension des Pellets auf eine Zellzahl von TNF-α-Effekte Eine Vielzahl an immunsuppressiven aber auch -stimulativen Effekten ist in Abb. 1 dargestellt. 1x 106/ml in Zellkulturmedium RPMI 1640 mit 2 mm L-Glutamin, 100 µg/ml Gentamycin 5% autologem Serum oder Plasma. Anschliessend werden Kulturansätze à 1 ml Zellsuspension Der TNF-α-Hemmtest Der TNF-α ist das wichtigste proentzündliche Schlüsselzytokin wird früher als jeder andere proinflammatorische Marker nach Aktivierung freigesetzt. Im Rahmen der hier vorgestellten Medikamententeste spielt der TNF-α-Hemmtest eine bedeutende Rolle Abb: Abb: Abb: 10, 10, 10, 11, wird 11, 11, 12: weiter 12: Testdurchführung 12: Testdurchführung unten noch besonders ausführlich (Zellzahl pro Ansatz 1x 106) mit 50 ng/ml Lipopolysaccharid (LPS) zur Synthese von TNF-α stimuliert. Neben einer Kontrollkultur (ohne Immunpräparat) werden die Parallelansätze mit jeweils 50 µl des Immunpräparates koinkubiert. Die Kultur erfolgt in 24-well Mikrotiterplatten über 48h bei 37 C unter 5% CO 2 -Atmosphäre in Zellkulturinkubatoren. behandelt werden. Anschliessend werden die Zellkulturplatten zentrifu- Die Ergebnisse der Präparateansätze müssen jeweils in Relation zur basalen (unbeeinflussten) Die Ergebnisse Die der Präparateansätze der müssen müssen jeweils jeweils in Relation in Relation zur basalen zur basalen (unbeeinflussten) LPS-stimulierten TNFα bzw. IL-10-Freisetzung interpretiert giert die werden. zellfreien Überstände gewonnen. In den LPS-stimulierten Methodik des TNFα TNF-α-Hemmtest TNFα bzw. bzw. IL-10-Freisetzung interpretiert Überständen werden. erfolgt werden. die quantitative Bestimmung von Abb. 4 Messgerät zur Die Untersuchung im Labor erfolgt innerhalb weniger Sten nach der Blutentnahme. Somit wird ein Testverfahren an vitalen Lymphozyten des entsprechenden TNF-α mittels eines automatisierten ELISA-Systems (Immulite, Siemens). Die Überstände können bis zur Zytokinbestimmung bei -80 C eingefroren werden. Patienten gewährleistet (Abb. Messgerät zur Zellzahlbestimmung 2) sen: 4 s), ist die Reproduzierbarkeit des Stimulationstests der

5 Fachtext OM & Ernährung 2010 Nr. 130 Die Ergebnisse der Präparateansätze müssen jeweils in Relation zur basalen (unbeeinflussten) LPS-stimulierten TNF-α-Freisetzung interpretiert werden. Je niedriger der gemessene Zytokinwert im Verhältnis zur basalen Freisetzung (TNF-α-Response ist, desto stärker wurde das jeweilige Zytokin durch das entsprechende Präparat gehemmt. Zur Qualiätssicherung der Analysen Was man hier testen kann ( muss), ist die Reproduzierbarkeit des Stimulationstests der Zytokinanalyse selbst. Intraassay-Reproduzierbarkeit bedeutet, dass innerhalb einer Messreihe die gleichen Ergebnisse zu finden sind. Das ist für alle Zytokinanalysen sowohl vom Testhersteller als auch vom Institut mit 99,98% belegt. Die Interassay-Reproduzierbarkeit untersucht, ob ein Ergebnis zu 2 Zeitpunkten (z. B. 1 Woche Abstand) identisch ist. Hier kam das Institut beim TNF-α-Hemmtest auf eine Wahrscheinlichkeit von 98,9% bei den quantitativen Ergebnissen 100% bei qualitativer Auswertung (qualitativ bedeutet entweder positiv oder negativ). Die TNFα-Hemmtest Pilot-Studie Die TNF-α-Blockade beim Menschen gehört zu den wirksamsten Behandlungsmethoden bei Autoimmunkrankheiten, z. B. bei der Rheumatoiden Arthritis wird durch gross angelegte Forschung vorangetrieben. Im Bereich der Phytotherapeutika gab es bislang nur wenige Untersuchungen zur TNF-α- Hemmfähigkeit z. B. mit Brennnesselextrakten trotz sehr erfolgversprechenden grlagenwissenschaftlichen Studien. Ein Grossteil des im Rahmen dieser Studie untersuchten Patientengutes wies erhöhte Serum-TNF-a-Spiegel stimulierte TNF-a-Freisetzungsraten auf, was eine gesteigerte Entzündungsaktivität des Monozyten-/ Makrophagensystems beweist. Es wurde nach Möglichkeiten gesucht, erhöhte/überschiessende Werte effektiv zu senken, damit eine auf den Patienten ausgerichtete klinisch relevante, antientzündliche Therapie einleiten zu können. Im Rahmen der Validierung Akkreditierung des von mir vorgeschlagenen TNF-α-Hemmtests wurden 28 potentielle TNF-α-Hemmer untersucht. Neben Phytotherapeutika kamen auch klassische Wirkstoffe zum Einsatz wie Prednisolon, Ibuprofen oder Mesalazin. Unsere Naturarzneimittel wurden also der harten allopathischen Konkurrenz ausgesetzt. Um es als kleine Sensation vorwegzunehmen: Boswellia carterii aus Eritrea aus wildwachsendem afrikanischen Weihrauch wurde auf Platz 2 direkt hinter Prednisolon gewertet. Ziel dieser Studie war es, eine qualitative Sichtung verschiedenster biologischer chemisch-synthetischer Entzündungshemmer nach strengen wissenschaftlichen Kriterien durchzuführen, um dann den neuen Test zu akkreditieren. Wir untersuchten insgesamt 25 Probanden teilten diese in 3 Gruppen ein: Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 basale TNFα-Response mit Werten > 1500 pg/ml basale TNFα-Response mit Werten > 1000 < 1500 pg/ml basale TNFα-Response mit Werten < 1000 pg/ml TNFα-Hemmtest-Pilot-Studie (7/2007) Bewertung Bei der Pilotstudie ging es erst einmal nur darum, Ideen zu sammeln, welche in Frage kommenden Naturstoffe signifikant wirken können. Erwartungsgemäss landete Prednisolon an erster Stelle. Der Wirkmechanismus dieses Corticoids ist unter anderem durch Hemmung der Phospholipase A2 beschrieben. Prednisolon, das Jahrhertmedi- basale TNFα-Response 11 Probanden 6 Probanden 8 Probanden > 1500 >1000/< 1500 < Prednisolon 11/11 5/6 7/8 02 Boswellia carterii Eritrea 8/11 4/6 6/8 03 Kombi Phytokomplex 7/11 4/6 0/8 04 Urtica Urens Extract 1 7/11 3/6 5/8 05 Harpagophytum, Präparat 1 6/11 5/6 4/8 06 Mesalazin 5/11 3/6 5/8 07 Sterole /Sterolinkombi 5/11 3/6 3/8 08 Bromelain, Arzneimittel 5/11 3/6 2/8 09 Urtica Urens Extract 2 5/11 3/6 2/8 10 Resveratrol 5/11 4/6 0/8 11 Zellschutz Kombination 4/11 2/6 6/8 12 Boswellia serrata 4/11 1/6 1/8 13 Enzym + Omega 4/11 0/6 n.d. 14 Omega 3 4/11 2/6 2/8 15 Silymarin 4/11 3/6 5/8 16 Curcuma Aufbereitung 3/11 1/6 0/8 17 S-Adenosylmethionin (SAMe) 3/11 1/6 3/8 18 Coenzym Q10 (Ubichinon) 3/11 1/6 1/8 19 Ibuprofen 3/11 1/6 1/8 20 Quercetin 2/11 0/6 n.d. 21 Turmeric 2/11 0/6 n.d. 22 Q-10 Nano 2/11 2/6 0/8 23 Epigallo-Katechin-Gallat- Apigenin Kombi 2/11 0/6 n.d. 24 Huminsäuren 2/11 2/6 1/8 25 Harpagophytum Präparat 2 1/11 0/6 n.d. 26 Vitamin Kombi 1/11 0/6 0/8 27 L-Carnitin 1/11 0/6 n.d. 28 Omega Plus 0/11 1/6 5/8 5

6 OM & Ernährung 2010 Nr. 130 Fachtext kament, ist bislang nicht so sehr als TNF-α-Hemmer bekannt, ein interessanter Aspekt, der in dieser Studie augenfällig wurde. Auf Platz 2 folgt dicht dahinter das wirksamste Phytotherapeutikum: Boswellia carterii aus Eritrea, ein überaus potenter TNF-α-Hemmer. Im Rahmen der Pilotstudie konnte es in den meisten Fällen deutlich erhöhte TNF-α-Werte senken. An 3. Stelle findet sich ein innovativer Immunmodulator, ein sog. Quantenpunkt-Phytokomplex aus Deutschland. Platz 4 belegte ein Brennesselpräparat, welches in früheren Studien schon solcherlei Qualitäten hat erkennen lassen. An 5. Stelle kam ein sich standardisiertes Harpagophytum- Generikum. Und erst danach tauchte wieder ein chemisch synthetisches Mittel auf, das sich in ca. der Hälfte der Fälle bewährt hatte. Wir haben damit gezeigt, dass Phytotherapeutika mithalten können, bzw. sogar überlegen sind, wenn es darum geht, wirksam Inflammation zu hemmen. Nachdem im Pilottest erfreulicherweise hochsignifikante Ergebnisse erzielt werden konnten, ging es uns im zweiten Schritt darum, grössere Patientenzahlen auch weitere, möglichst noch effektivere Inhibitoren zu identifizieren. In einer trizentrischen Studie sollten oben genannte invitro Wirkungen überprüft werden. Beteiligt waren das Borreliose-Kompetenz-Zentrum HPin Marlene Kunold, Naturheilzentrum Hollmann, Wuppertal, Dr. med. Volker von Baehr vom bereits genannten Institut für Medizinische Diagnostik, Berlin, der neben eigenen Probanden auch die Analysen durchführen ließ. Es sollte untersucht werden, ob verschiedene Mittel Naturstoffe in vitro antiphlogistische Effekte zeigen. Labordiagnostisch wurde der Vollbluttest der Firma Milenia verwendet, bei dem Patientenzellen mit standardisiertem E.coli-LPS stimuliert werden die Freisetzung des Entzündungsmarkers TNF-α nach 24 Sten im Überstand gemessen wird. Im hier verwendeten Versuchsansatz wurde bei jedem Patienten neben der standardisiert bestimmten, unbeeinflussten LPS-induzierten TNF-α-Induktion in Parallelansätzen untersucht, welchen Effekt die Zugabe von antiphlogistischen Präparaten zeigt. Folgende Präparate wurden verwendet: TNF-direkt von VIATHEN, ein Boswellia-NEM, ein Urtica-Medikament als Referenz Prednisolon. Ergebnisse (Angabe der Mittelwerte von n= 34 Patienten) Basal Urtica 800,9 400,7 560,3 367,8 591,1 Die Ergebnisse (siehe Tabelle) zeigen, dass in vitro im Mittelwert alle getesteten TNF-hemmenden Substanzen eine starke Reduktion der LPS-induzierten TNF-α- Synthese bewirken. Erwartungsgemäss ist dieser Effekt bei Prednisolon am stärksten ausgeprägt, dicht gefolgt allerdings durch ein TNF-Präparat. Bei Berücksichtigung der Anzahl der Patienten, bei denen die Präparate einen hemmenden Effekt zeigten (>= 10% Hemmung der LPS-induzierten TNF- Synthese als Effekt angenommen) gab es unter den ersten Dreien durchgängige Wirkungsprofile. Nur bei 2-4 Patienten von 34 gab es keine TNF-α-Hemmung. Boswellia Urtica 30/34 30/34 32/34 23/34 Bei den Patienten, bei denen durch eine antiphlogistische Substanz keine Hemmung erfolgt, ist sehr wichtig, dass keine inversen Effekte, d. h. Steigerungen der TNF-Synthese z. B. auf Gr einer Sensibilisierung stattfinden. Zusammenfassend In unserer trizentrischen Studie zeigte der TNF-Phytokomplex bei 88% der Patienten einen signifikanten antientzündlichen Effekt in keinem Fall eine als Nebenwirkung anzusehende, signifikante Steigerung der TNF-Synthese. Aus labormedizinisch-immunologischer Sicht handelt es sich also um hochsignifikant wirksame TNF-α-Inhibitoren mit deutlicher antiinflammatorischer Potenz. Die aktuelle Situation Die Pilotstudie wurde ja bereits im Jahr 2007 abgeschlossen, die trizentrische Studie in 2008, seitdem haben wir uns darauf konzentriert, weitere wirksame Entzündungshemmer zu identifizieren in statistisch signifikanter Zahl zu testen. Einige neue Testsubstanzen/Produkte kamen hinzu. TOP TNF-α-Hemmer TNF- Phytocomplex Boswellia Prednisolon TNF-Phytokomplex Prednisolon TNFα-Hemmung vom Basalwert ProSirtusan von Tisso 94 / Boswellia carterii Eritrea 200 / TNF-Phytokomplex 400,7 / 800,9 34 Urtica Arzneimittel 623 / n= Zum Vergleich: Prednisolon 299 / Das Präparat ProSirtusan von Tisso ist in der Lage, einen durchschnittlichen basalen TNF-α-Wert von 6

7 Fachtext OM & Ernährung 2010 Nr pg/ml auf weniger als 1/10 zu senken, genau genommen auf 94 pg/ml. Im Praxisalltag der Entzündungshemmung bieten sich somit mehrere Naturstoffpräparate an, die besonders Erfolg versprechend sind. Mit deutlich unterschiedlicher Zusammensetzung haben Sie den gleichen antientzündlichen Effekt: Hochsignifikant hemmen sie den Entzündungsfaktor TNF-α (in vitro) bei einem gemischten Krankengut, bzw. Probanden mit unterschiedlichen Krankheitsbildern, jedoch auffälligen TNF-α-Serumwerten. Es gibt kein einziges Mittel, das bei jedem Patienten die identische Wirkung zeigte. Auch die besten Medikamente versagen unter Umständen schon beim nächsten Patienten vollständig. Die Wahl des Mittels sollte nicht nach dem One-Size-fits-all-Prinzip getroffen werden, da jeder Patient individuell reagiert. Deshalb ist eine Testanordnung, wie sie ins Leben gerufen wurde, sinnvoll bzw. unerlässlich, wenn man höchstmögliche Sicherheit mit optimaler Wirksamkeit in der Wahl des richtigen Antiphlogistikum walten lassen will. Um auch wirksame Mittel zu finden, empfiehlt es sich, in einem TNF-α-Hemmtest 4 6 Präparate zu testen. Oben genannte Mittel bieten sich natürlich an, man kann aber auch zusammen mit dem Blut des Patienten eigene Präparate zur individuellen Testung mitschicken, wobei ich immer raten würde, diese als bzw. 4., Option zu wählen. Neben dem bereits genannten Institut ist auch das Labor Lab4More, München, in der Lage, den akkreditierten TNF-α-Hemmtest im Sinne des Autors durchzuführen. Zusammensetzung der Mittel ProSirtusan von Tisso (Nahrungsergänzungsmittel) Rezeptur nach Dr. med H. Kremer. Zusammensetzung Tagesdosis in mg Amla-Beeren Extrakt 80 Astaxantin 10 Cranberryextrakt 60 Genistein aus Soja 60 Ginkgobilobapulver 40 Grünteeextrakt 60% 30 Ingwer 40 Kohlgemüseextrakt 40 Quercetin 100 Resveratrolextrakt aus Knöterich 400 Rhodiola Rosea 40 Weizengrasextrakt 100 Boswellia carterii aus Eritrea (Nahrungsergänzungsmittel) Besteht aus wild wachsendem afrikanischen Weihrauch. 1 Kapsel enthält 400 mg galenisch aufbereitetes Harz aus ökologisch nachhaltigem Wildwuchs in Eritrea in Kapseln. Urtica urens (Arzneimittel) Zusammensetzung: 145 mg Brennesselblätter Trockenextrakt, (19 33:1), Auszugsmittel: Isopropylalkohol 95% (V/V), Hilfstoffe: Cellulose, mikrokristallin, Chinolingelb, Gelatine, Hypromellose, Indigocarmin, Macrogol 4000, Magnesiumstearat, Natriumdodecylsulfat, Povidon, Siliciumdioxid, hochdispers, Talkum, Titandioxid, Wasser, gereinigt TNF Phytokomplex (ergänzende bilanzierte Diät ) 100 mg enthalten: Siliziumdioxid (kolloidal) Weihrauch (Harz aus Boswellia) Leinöl (Omega-3 Fettsäure: 11,3 mg; Alphalinolensäure: 5,4 mg) Curcumin (Extrakt aus Curcuma longa) 47,8 mg 32,2 mg 19,5 mg 0,5 mg Diese in vitro Ergebnisse konnten übrigens invivo, also am Patienten, durch Kontrolluntersuchungen bestätigt werden, die konsequent im Abstand von 3 Monaten durchgeführt wurden. Die Darstellung dieser Ergebnisse ist einer späteren Publikation vorbehalten. Es folgen zwei typische Fallbeispiele. Fallbeispiel: Rheumatische Arthritis Patientin: geb Diagnose(n) 1. CCP-Antikörper positive, chronische Polyarthritis 2. Unklare rezidivierende ausgeprägte Lidödeme 3. Glutenenteropathie Rheumatologische Anamnese/Bef Bei der Patientin bestehen zur Zeit keine Gelenkschwellungen, jedoch morgendliches Schwellungsgefühl im Vorfussbereich bds. für die Dauer ca. 1 Ste. Keine Morgensteifigkeit im Bereich der Hände. Keine Gelenkschwellungen. Seit 6 7 Jahren rezidivierende ausgeprägte Lidschwellungen li.>re., morgendliches verstärktes Auftreten mit einer Dauer über 2 Tage, teilweise mehrfach pro Woche. Mögliche Conjunktivitis. Fragen nach Siccasymptomatik, Urethritis, Hautveränderungen werden verneint. Die Methotrexattherapie (MTX) wird gut vertragen. 7

8 OM & Ernährung 2010 Nr. 130 Fachtext Klinisch-arthrologischer Untersuchungsbef Keine Gelenkschwellungen, kein Volarflexionsschmerz der Handgelenke, Querdruckzeichen negativ. Faustschluss regelrecht. Labor CRP <3,5 mg/l (Norm < 5), Leukozyten 6090/pl, Hb 13,3 g/dl, Thrombozyten 335/nl, Diff.BB. mit 7% Eosinophilen, 46 % Segmentkernigen, GOT, GPT, GGT, AP regelrecht. C1-Esterase-Inhibitor 26,3 mg/dl (18-32), Gesamt-lgE 192 ku/l (20 100). Beurteilung Die chronische Polyarthritis der Patientin zeigt sich zur Zeit als gut eingestellt. Es findet sich klinisch serologisch keine erhöhte Prozessaktivität. Soweit der aktuelle Bef bisherige Chemotherapie. Der Patientin wurde regelmässig übel von dem von ihr unsympathisch empfenen Chemotherapeutikum suchte mich deshalb mit dem Wunsch nach einer alternativen Rheumatherapie auf. Die Rheumafaktoren waren tatsächlich mit 48,0 IU/ml (< 14) sowie Antikörper gegen CCP mit einer Ratio von 3,74 (< 1) deutlich positiv. Unsere Immiagnostik ergab eine erwartete Th1 Dominanz mit einem IFN-α-Wert von 20,8 IU/ml sowie einen deutlich erhöhten TNF-α als Ausdruck der rheumatischen Entzündung. Der Wert lag stimuliert mit 1374 pg/ml deutlich über dem Normwert von Wirkungen sind dosisabhängig, daher ist es in den ersten Wochen erforderlich, einschleichend höchste Dosierungen zu verordnen. Wegen der besseren Resorption sollte die Einnahme bevorzugt kurz vor den Mahlzeiten stattfinden. Die Patientin konnte bereits 14 Tage nach Beginn der Einnahme der Präparate ihre seit sechs Jahren bestehende Dauertherapie mit einem chemischen Präparat problemlos absetzen. Es geht ihr auch in der Nachbeobachtungszeit von nunmehr einem Jahr klinisch serologisch sehr gut. Homocystein leicht erhöht, Vitamin D3 erniedrigt, TNF alpha Response Neben Photonenbehandlungen, Nahrungsergänzungen, Thymusinjektionen Mikroimmuntherapie erhielt der Patient zur Entzündungshemmung ein gezieltes Präparat. Die Schwellungen an den Gelenken begleitende Schmerzen sind sehr stark zurückgegangen. Die Stimmung stabilisierte sich nach den ersten zwei Wochen der Behandlung, der Gang ist sehr viel stabiler. Der Patient fühlt sich kraftvoller erscheint gut gelaunt. Die Therapie dauert derzeit noch an, Kontrolle des TNF-α steht noch aus. Diskussion Erhöhte TNF-α-Werte finden sich, sofern man danach sucht, häufig bei chronischen Entzündungen, Autoimmunerkrankungen Infektionen. Eine Langzeit-Entzündungshemmung mit gezielten Medikamenten bringt deutliche Erfolge. Es konnten eine Reihe hochsignifikant wirksamer Naturtstoffe identifiziert werden, die nachweislich antiinflammtorisch wirken. Jede Praxis kann sofort Untersuchungen mit in Frage kommenden Mitteln veranlassen, jedoch empfiehlt es sich die bislang bewährten Top Mittel als Basis zu nehmen. Die Reduktion von Inflammation bzw. Reduktion des proinflammatorischen Zytokins TNF-α wird durch einen innovativen Labortest beschrieben, den TNF-α-Hemmtest. Es zeigt sich, dass die Erfolg versprechendste Vorgehensweise darin liegt, die Immuntherapie individuell anzuwenden. Mein besonderer Dank bei der Durchführung dieser Studie gilt dem IMD Institut für medizinische Diagnostik, Berlin, mit der immunologischen Abteilung von Dr. Volker von Baehr, die höchste Qualitätsstandards erfüllt. Zitat Prof.Dr. Huber, Heidelberg: Entzündung ist das Wesen der chronischen Multisystemerkrankungen 8 Patient, 64 Jahre, mit Borreliose (per Westernblot nachgewiesen) seit 2000 Chlamydia trachomatis Infektion (per LTT nachgewiesen) Erkrankungszeitraum unbekannt. Mehrfach therapiert mit Rocephin, Doxicyclin, Neuinfektion Borreliose Juli 2009, mit Doxicyclin therapiert. Beschwerden: Rückenschmerzen, Kniegelenkschmerzen mit Schwellung, Mittelfingerknochen schmerzhaft entzündet mit Schwellung, Stimmungsschwankungen, leichte Erschöpfbarkeit, Mattigkeit, Restless Legs-Symptomatik (als Folge eines Taucherunfalls/Stickstoffembolie), Gangunsicherheit. Thorsten C. Hollmann Wittener Strasse Wuppertal Deutschland T +49(0) thorsten.hollmann@t-online.de Literatur [1] Hollmann, T.C., Die Th1-Th2 Immunbalance [2] Hollmann, T.C., Der Tumor Nekrosefaktor Alpha [3] Hollmann, T.C; Boswellia carterii [4] Boswellia carterii Eritrea - Afrikanischer Weihrauch Boscari

9 OM & Ernährung 2010 Nr. 130 [5] Hesse-Husain, Judith; Fibromyalgia: A Psychoneuroimmunological 2008/Nr. Perspective 122 Application to rheumatoid arthritis and osteoarthritis. OM & Ernährung Abonnementformular Dissertation Oktober 2006 Zangerle PF, De Groote D, Lopez M, Meuleman RJ, Vrindts OM & Ernährung [6] Mayer, 2008/Nr. Tobias; Systemisch 122 Abonnementformular messbare Parameter zur Y, Fauchet F, Dehart I, Jadoul M, Radoux D, Franchimont P. OM & Ernährung Detektion 2008/Nr. des TH1/TH2-Shifts 122 Abonnementformular bei HIV-Infektion Dissertation - Cytokine Nov; 4(6): Tag der Disputation: [10] Direct stimulation of cytokines (IL-1 beta, TNF-alpha, [7] Boswellia carterii Extract Inhibits TH1 Cytokines and Promotes TH2 Cytokines In Vitro Clin Diagn Lab Immunol May; 12(5): , doi: /CDLI ; Full article American Society for Microbiology, IL-6, IL-2, IFN-gamma and GM-CSF) in whole blood. I. Comparison with isolated PBMC stimulation. De Groote D, Zangerle PF, Gevaert Y, Fassotte MF, Beguin Y, Noizat-Pirenne F, Pirenne J, Gathy R, Lopez M, Dehart I, et al. Cytokine May; 4(3): OM & Ernährung 2008/Nr. 122 Abonnementformular [8] Wie Zytokine Knorpelschäden induzieren Artikel - Deutsche [11] Monocyte deactivation in septic patients: restoration by IFNgamma Ärzteblatt, treatment. Döcke WD, Randow F, Syrbe U, Krausch [9] Direct stimulation of cytokines (IL-1 beta, TNF-alpha, Anschriften D, Asadullah K, Reinke P, Volk HD, Kox W. Nat Med Stammsitz IL-6, IL-2, IFN-gamma Schweiz and GM-CSF) Limmatquai in whole blood: II. 94/Postfach Anschriften Jun; (6): CH 8001/8022 Zürich/Schweiz Repräsentanz Stammsitz Schweiz Österreich Limmatquai Moosstr. 94/Postfach 72 Anschriften A Salzburg/Österreich CH 8001/8022 Zürich/Schweiz Stammsitz Repräsentanz Schweiz Deutschland Österreich Limmatquai Moosstr. Nord 94/Postfach Strandstr. 72 A c 2766 Salzburg/Österreich CH 8001/8022 Timmendorfer Zürich/Schweiz Strand/Deutschland Repräsentanz Österreich Deutschland Moosstr. Süd Nord Gaußstr. Strandstr. 72 A c Salzburg/Österreich Stuttgart/Deutschland Timmendorfer Strand/Deutschland Repräsentanz Deutschland Nord Süd Gaußstr. Strandstr. 69 Anschriften 27c Stuttgart/Deutschland Timmendorfer Strand/Deutschland Repräsentanz Deutschland ABONNEMENT BESTELLUNG Süd Limmatquai Gaußstr. 94/Postfach CH Stuttgart/Deutschland 8001/8022 Zürich/Schweiz Repräsentanz Deutschland Nord Strandstr. 27c Timmendorfer Strand/Deutschland Repräsentanz Deutschland Süd Gaußstr Stuttgart/Deutschland ABONNEMENT BESTELLUNG ABONNEMENT BESTELLUNG per Post an obige Anschriften oder an FAX-Nummer per Post an Schweiz obige Anschriften oder an FAX-Nummer 44 per ABONNEMENT Post an Österreich Schweiz obige Anschriften BESTELLUNG oder an FAX-Nummer 4455 per Post obige Anschriften oder an FAX-Nummer Deutschland Schweiz Österreich Schweiz Österreich Deutschland Österreich Deutschland per Fax: Schweiz +41 (0) Österreich +43 (0) Deutschland +49 (0) per Firma, Mail: Abteilung ke@omernaehrung.com oder Internet: Firma, Abteilung Anrede/Titel Firma, Abteilung Firma, Abteilung Anrede/Titel Anrede/Titel Vorname, Name Anrede/Titel Vorname, Name Name, Vorname Straße Straße Name, Vorname Geburtsdatum PLZ, Ort PLZ, Ort Geburtsdatum Telefon Strasse Telefon Fax Strasse PLZ, Ort Fax PLZ, Ort Internet Telefon Geburtsdatum Telefon Fax Internet Die Lieferung erfolgt ab der nächsten Ausgabe für mindestens 4 Ausgaben, mit automatischer Verlängerung bis zum 31. Dez. des Folgejahres, wenn nicht bis zum 31. Okt. des laufenden Jahres gekündigt wird. Fax Geburtsdatum Internet Preise Schweiz 96 CHF zzgl. Porto CHF 18,00 Die Internet alle Euro Länder 60 Euro zzgl. Porto 7,90 Lieferung erfolgt ab andere der nächsten Länder Ausgabe 60 Euro zzgl. für Porto mindestens 22,90 4 Ausgaben, mit automatischer Verlängerung Die Lieferung bis zum 31. erfolgt Dez. ab des der Folgejahres, nächsten Ausgabe wenn nicht für bis mindestens zum 31. Okt. 4 Ausgaben, des laufenden mit automatischer Jahres gekündigt Verlängerung Lieferung bis zum erfolgt 31. erfolgt Dez. Bankverbindung ab ab der des der ersten Folgejahres, nächsten (für Ausgabe Bankeinzug): Ausgabe wenn des laufenden nicht für bis mindestens Jahres zum 31. für Okt. mindestens 4 Ausgaben, laufenden 4 Ausgaben, mit automatischer Jahres mit gekündigt automatischer Verlänge- wird. wird. Die Verlängerung rung bis zum bis 31. zum Dez. Name 31. des der Dez. Bank Folgejahres, des Folgejahres, wenn wenn nicht nicht bis zum bis zum Okt. Okt. des des laufenden Jahres gekündigt wird. Preise Schweiz 96 CHF zzgl. Porto CHF 18,00 Bankleitzahl Preise: alle Schweiz Euro Länder Euro CHF zzgl. Porto CHF 18,00 7,90 Konto-Nr. Preise andere Schweiz alle Euro Länder CHF Euro zzgl. Porto CHF 22,90 18,00 7,90 Datum, Unterschrift alle andere Euro Länder Länder 74 Euro zzgl. Porto 22,90 7,90 Bankverbindung andere Länder (für Bankeinzug): 74 Euro zzgl. Porto 22,90 Internet: Bankverbindung (für Bankeinzug): Name der Bank Ke@OMErnaehrung.com Bankverbindung (für Bankeinzug): Name der Bank Bankleitzahl Name der Bank Bankleitzahl Konto-Nr. Bankleitzahl OM122 Patienten.indb :34:11 Konto-Nr. Datum, Unterschrift Konto-Nr. Datum, Unterschrift Datum, Unterschrift Internet: Internet: Internet: Ke@OMErnaehrung.com C OLLEC 9