GASTROENTEROLOGIE KOLOREKTALES KARZINOM

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1 1. Screening/Surveillance. siehe Kapitel Kolonkarzinomvorsorge und Polyposissyndrome 2. Klinisches Bild. Oft erst in fortgeschritteneren Stadien klinische Symptome, v.a. bei proximalen Tumoren: Änderung der Stuhlgewohnheiten, Obstipation, zum Teil paradoxe Diarrhoe, peranaler Blutabgang, Gewichtsverlust. Spätsymptome sind Anämie, Schmerzen, Ileus. 3. Tumorklassifikation. Histologie: Die überwiegende Mehrzahl kolorektaler Karzinome sind Adenokarzinome gefolgt von muzinösen Adenokarzinomen. Siegelringzellkarzinome, adenosquamöse und undifferenzierte Karzinome sind selten. Tumorlokalisation: Die Grenze zwischen Sigma und Rektum lässt sich anatomisch nicht herleiten. Der Übergang vom intraperitonealen zum extraperitonealen Rektum (peritoneale Umschlagsfalte) ist individuell variabel. Als Rektumkarzinome gelten alle Tumore, deren unterer Rand bei der Untersuchung mit dem starren Rektoskop 16 cm oder weniger von der Anokutanlinie bzw. 12 cm oder weniger von der Linea dentata entfernt liegt. Die Höhe der Tumorlokalisation wird mit dem flexiblen Gerät häufig um einige Zentimeter überschätzt. Ausbreitung: Etwa 15 bis 20% aller Patienten mit kolorektalen Karzinomen weisen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung Metastasen auf. Kolon- und Rektumkarzinom metastasieren am häufigsten in die Leber. Zweithäufigster Metastasierungsort ist das Peritoneum, gefolgt von Lunge, Knochen und Gehirn. 4. Diagnostik und Staging Komplette Koloskopie bei Verdacht zum Nachweis und zur histologischen Sicherung eines kolorektalen Karzinoms. Auch bei distalen Karzinomen ist in jedem Fall eine komplette Koloskopie indiziert, da sich in 3 bis 6% der Fälle synchrone Kolonkarzinome sowie häufig simultane Adenome finden. Ist eine komplette Koloskopie wegen des stenosierenden Wachstums des Tumors nicht möglich, sollte ein Kolonkontrasteinlauf oder eine virtuelle Koloskopie durchgeführt werden. Starre Rektoskopie und digitale Austastung bei Rektumkarzinom. Endoluminaler Ultraschall bei Rektumkarzinom zur Bestimmung der Eindringtiefe. Computertomographie des Abdomens und Beckens. Röntgenaufnahme des Thorax bzw. Computertomographie des Thorax. PET/PET-CT: Kolorektale Karzinome zeigen einen deutlich erhöhten Glukosestoffwechsel und sind dadurch der Bildgebung im PET bzw. PET/CT sehr gut zugänglich. Insbesondere die Differenzierung Tumorrezidiv / Narbe gilt als anerkannte Indikation (Sensitivität 93% 100%, Spezifität 95% 98%). Zur Therapieplanung vor geplanter Metastasenchirurgie (z.b. Ausschluß extrahepatischer Metastasen vor geplanter chirurgischer Entfernung von Lebermetastasen) erscheint PET bzw. PET/CT obligat. Skelettszintigraphie bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren oder im Falle von Beschwerden. Tumormarker: CEA und CA19-9. Sie sind nicht zur Diagnose, sondern zur Prognoseabschätzung und Verlaufsbeurteilung geeignet. 75

2 TX T0 Tis T1 T2 T3 T4 NX N0 N1 N2 MX M0 M1 TNM-Klassifikation der Kolon- und Rektumkarzinome Primärtumor kann nicht beurteilt werden kein Anhalt für Primärtumor Karzinoma in situ Tumor infiltriert Submucosa Tumor infiltriert Muscularis propria Tumor infiltriert Subserosa oder nicht peritonealisiertes perikolisches/perirektales Gewebe Infiltration in andere Organe oder andere Segmente des Kolons und Penetration des viszeralen Peritoneums regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden keine regionären Lymphknotenmetastasen Metastasen in 1-3 regionären Lymphknoten Metastasen in 4 oder mehr regionären Lymphknoten keine Beurteilung über Fernmetastasen keine Fernmetasen Fernmetastasen vorhanden UICC-Stadien der Kolon- und Rektumkarzinome 0 Tis N0 M0 I T1-T2 N0 M0 II T3-T4 N0 M0 III jedes T N1-N2 M0 IV jedes T jedes N M1 Fehler! Es ist nicht möglich, durch die Bearbeitung von Feldfunktionen Objekte zu erstellen. 5. Stadienabhängige Therapie Unter chirurgischen und strahlentherapeutischen Gesichtspunkten ist zwischen Kolonkarzinomen und Rektumkarzinomen zu unterscheiden. Bei den Rektumkarzinomen werden drei Lokalisationen unterschieden: oberes Drittel (12 bis 16 cm), mittleres Drittel (6 bis 12 cm), unteres Drittel (< 6 cm) 5.1 Endoskopisch abgetragene Adenome mit karzinomatösen Anteilen Werden endoskopisch Adenome abgetragen, die in der histologischen Untersuchung karzinomatöse Anteile aufweisen, so ist die Abtragung dann ausreichend, wenn folgende Kriterien eingehalten werden: der Sicherheitsabstand von 2 mm vom Resektionsrand ist frei von karzinomatösen Anteilen (R0); Lymph- (L0) und Blutgefässe (V0) sind nicht infiltriert; das Karzinom ist gut differenziert (G1-G2). Ist eines dieser Kriterien nicht erfüllt, muss chirurgisch nachreseziert werden. 5.2 Kurative Therapie des Kolonkarzinoms (T1-4, N0-1, M0) Chirurgie: Die En-bloc Resektion einschliesslich der regionalen Lymphabflussgebiete ist die Methode der Wahl: Hemikolektomie rechts bei Karzinom des Zökums oder des Colon ascendens; erweiterte Hemikolektomie rechts bei Karzinom der rechten Flexur oder des proximalen Colon transversum; Transversumresektion ggf. mit Entfernung der Flexuren oder als erweiterte Hemikolektomie bei Transversumkarzinom; erweiterte Hemikolektomie links bei Karzinom der linken Flexur; Hemikolektomie links bei Karzinom der Colon 76

3 descendens oder des proximalen Sigma; radikale Sigmaresektion bei Karzinom des mittleren oder distalen Sigma. Bei Karzinomen auf dem Boden einer FAP oder Colitis ulcerosa erfolgt eine nach Möglichkeit kontinenzerhaltende Proktokolektomie. Auch bei HNPCC-assoziierten Karzinomen wird zum Teil eine subtotale Kolektomie empfohlen. Adjuvante Chemotherapie (ACT): Voraussetzung für eine ACT ist die R0- Resektion. Basis aller etablierten Chemotherapieregime für das kolorektale Karzinom ist 5-Fluorouracil (5-FU). Im Stadium I ist keine ACT indiziert, da das 5- Jahresüberleben mit 80% hervorragend ist. Im Stadium II ist in der Regel eine ACT nicht indiziert. Bei Patienten unter 50 Jahren und Risikopatienten (T4-Tumor, venöse [V1] oder Lymphgefässinvasion [L1], Tumorperforation, Tumoreinriss, unzureichende Lymphadenektomie [<12 LK], Notfalloperation) kann sie erwogen werden. Im nodalpositiven Stadium III ist die ACT grundsätzlich angezeigt, da sie die 5-Jahres-Überlebensraten um bis zu 15% verbessert. Die ACT sollte innerhalb von 6 Wochen nach Operation begonnen werden. Alternativ zu den bisherigen 5-FU Bolus und infusionalen Protokollen kann Capecitabin oral (2 x 1250 mg/m 2 täglich an den Tagen 1-14, Wdh. Tag 21) oder eine Kombinationschemotherapie von 5-FU mit Oxaliplatin gegeben werden. Bei der Auswahl des Protokolls ist zu bedenken, dass die infusionale Gabe von 5-FU (zentralvenöser Portkatheter!) besser verträglich ist als die Bolusgabe. Capecitabin ist deutlich besser verträglich als Bolusgabe von 5-FU, lediglich das Hand-Fuß-Syndrom tritt häufiger auf. Die Zugabe von Oxaliplatin zu 5-FU (FOLFOX4-Protokoll) verbessert das krankheitsfreie Überleben weiter, Daten zum Gesamtüberleben liegen noch nicht vor. Der Zugewinn an Effektivität geht aber mit einer höheren Toxizität einher. 5.3 Kurative Therapie des Rektumkarzinoms (T1-4, N0-1, M0) Chirurgie: Die chirurgische Resektion ist wie beim Kolonkarzinom die Therapie der Wahl. Da aufgrund der speziellen anatomischen Verhältnisse im kleinen Becken beim Rektumkarzinom mit einer erhöhten Rate an Lokalrezidiven gerechnet werden muss, ist die Therapie stets multimodal. Das chirurgische Vorgehen ist abhängig vom Sitz und Stadium des Tumors, vom histologischen Grading sowie der Risikoeinstufung bei T1-Tumoren. Karzinome des mittleren und oberen Drittels: Kontinenzerhaltende anteriore oder tiefe anteriore Resektion. Der Sicherheitsabstand zum Gesunden ist abhängig vom histologischen Grading des Tumors. Karzinome des unteren Drittels: low-risk T1-Tumoren (endosonographisch überschreitet der Tumor nicht die Submukosa, ist < 3 cm, weist keine lokalen Lymphknotenmetastasen [N0], keine Lymphgefäss- [L0] und keine venöse Gefässinvasion [V0] auf, ist gut bis mässig differenziert (G1-G2) und ist palpatorisch verschieblich) können im Rahmen einer lokalen Vollwandexzision entfernt werden. high-risk T1-Tumore (erfüllen nicht die Kriterien) und T2-Tumore werden anterior reseziert. Bei nicht ausreichendem Abstand zum Sphinkter und höheren Tumorstadien erfolgt die abdominoperineale Rektumexstirpation. Bei tief sitzenden T3- und T4-Tumoren sollte eine neoadjuvante Radiochemotherapie erfolgen. Neoadjuvante Radiochemotherapie: Standard ist die neoadjuvante Radiochemotherapie bei allen T4- und grossen T3-Karzinomen (Stadium II). Es werden bei Einzeldosen von 1,8 Gray 5-mal pro Woche insgesamt 50,4 Gray appliziert. An den Tagen 1 bis 5 der ersten und fünften Woche der Strahlentherapie erfolgt eine 24-stündige Infusion mit 5-FU (1.000 mg/m 2 ). Die Operation erfolgt 4 bis 6 Wochen nach Beendigung der Strahlentherapie. 77

4 Adjuvante Radiochemotherapie und adjuvante Chemotherapie: Sofern keine neoadjuvante Radiochemotherapie erfolgt ist, sollte in allen Stadien II und III eine adjuvante Radiochemotherapie erfolgen. Hierdurch wird die 5-Jahres- Überlebensrate um 10 bis 15% verbessert. Bei Stadium III-Tumoren des oberen Drittels des Rektums wird aber auf eine Bestrahlung verzichtet und analog zu den Kolonkarzinomen behandelt. Protokoll/ Substanz Dosis (mg/m 2 ) Infusionales 5-FU (LV5FU2) Calciumfolinat 200 i.v., 2 h 5-FU Adjuvante Chemotherapie beim Kolonkarzinom Applikationsmodus Therapietage Wiederholung Bemerkungen i.v. Bolus gefolgt von 22 h Infusion Tage Bolusprotokoll (Saini 2003; Deutsche Krebsgesellschaft 2004) Calciumfolinat 500 i.v., 2h 5-FU 500 i.v. Bolus, < 5 Min. Tag 1 Wochen 1-6, alle 14 Tage, insgesamt 12 Zyklen 3 weitere Zyklen nach je 2 Wo. Pause Alternativ AIO: wöchentl. FA 500 mg/m 2 (2h) + 5-FU 2600 mg/m 2 (24h), n. 6. Wo. 1 Wo. Pause, insges. 2-3 Zyklen zur Verträglichkeit siehe Text und Tabelle palliative Therapie FOLFOX4 (MOSAIC-Studie) (de Gramont 2003; Deutsche Krebsgesellschaft 2004) Calciumfolinat 200 i.v., 2h Wdh. alle 2 zur Verträglichkeit siehe 5-FU 400 i.v., Bolus Tage Wochen, Text und Tabelle 600 i.v., 22h insges. 12 palliative Therapie Oxaliplatin 85 i.v., 2-6h Tag 1 Zyklen 5.4 Metastasenchirurgie Solitäre oder auf ein Segment oder Lappen begrenzte multiple syn- oder metachrone Lebermetastasen werden nach Möglichkeit reseziert, da hierdurch in bis zu 40% aller Fälle eine Heilung erzielt werden kann. Ein analoges Vorgehen gilt für Lungenmetastasen. 5.5 Palliative Therapie kolorektaler Karzinome Palliative Chirurgie, Endoskopie: Bei fortgeschrittenen, stenosierenden Tumoren, die nicht komplett reseziert werden können, muss gegebenenfalls eine Umgehungsanastomose angelegt werden. Alternativ kann in besonderen Situationen endoskopisch mittels Laser- oder Stentbehandlung versucht werden, die Passage wieder herzustellen. Palliative Chemotherapie: Ziel der palliativen Chemotherapie ist es, die Überlebenszeit zu verlängern und die Lebensqualität zu verbessern. Durch den sequentiellen Einsatz der modernen Kombinationschemotherapien mit Irinotecan und Oxaliplatin werden im Stadium IV heute Überlebenszeiten von 20 Monaten erreicht, im Vergleich zu 6 Monaten bei rein supportiver Behandlung. Bereits bei Diagnosestellung und nicht erst mit Auftreten eines Progresses sollte die Chemotherapie begonnen werden. Bei jungen Patienten und rasch progredienter Erkrankung sollte mit einer der Kombinationen Irinotecan/5-FU/Calciumfolinat oder Oxaliplatin/5- FU/Calciumfolinat begonnen werden. Im direkten Vergleich ergibt sich kein Vorteil für eines der Schemata. Bei älteren Patienten und langsam progredienter Erkrankung wird der Beginn mit einem Infusionsprotokoll 5-FU/Calciumfolinat empfohlen, bei Progress wird sukzessive auf ein Oxaliplatin- oder Irinotecanhaltiges Protokoll umgestellt. In der Zweitlinientherapie ist auch eine Irinotecan- Monotherapie möglich. Auch der Einsatz eines oralen Fluoropyrimidinderivates 78

5 alleine oder in Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin ist möglich. Nach Ausschöpfen aller Kombinationsmöglichkeiten mit Oxaliplatin und Irinotecan kann noch eine Kombination von 5-FU/Calciumfolinat mit Mitomycin C eingesetzt werden. Die bereits erfolgte Einführung neuer, verschiedene Signaltransduktionswege blockierender Antikörper in die palliative Therapie des kolorektalen Karzinoms ermöglicht nun eine weitere Therapiestufe. Die Kombination des VEGF (vascular endothelial growth factor)-rezeptor blockierenden Antikörpers Bevacizumab mit einer Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie ist zur Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms zugelassen. Durch Einsatz des gegen den EGF (epidermal growth factor)-rezeptor (EGFR) gerichteten Antikörpers Cetuximab können EGFR-positive, Irinotecan-refraktäre Karzinome wieder für Irinotecan sensibilisiert werden. Im Rahmen von kontrollierten Studien werden gegenwärtig die EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren Gefitinib und Erlotinib untersucht. Regionale Chemotherapie und lokal-ablative Verfahren bei Lebermetastasen: Bis zu 25% aller Patienten mit kolorektalen Karzinomen weisen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung Lebermetastasen auf. Nach primär kurativer Resektion liegt die Rate metachroner Lebermetastasen bei bis zu 40%. Bis zu 75% aller Patienten weisen allerdings Metastasen in beiden Leberlappen auf, so dass eine chirurgische Resektion nur in der Minderzahl der Fälle möglich ist. Die lokoregionäre Chemotherapie von Lebermetastasen mittels eines in die Arteria hepatica implantierten Portkatheters erzielt im Vergleich zur systemischen Chemotherapie keine Verlängerung der Überlebenszeit und wird daher gegenwärtig nur im Rahmen von Studien empfohlen. Mittels lokal-ablativer Verfahren wie der Radiofrequenzablation (RFTA) können Metastasen bis zu einer Grösse von 5 cm Grösse abladiert werden. Die Evaluation der Wertigkeit dieser Methoden erfolgt zur Zeit in Studien. 6. Nachsorge Soll bei allen primär kurativ behandelten Patienten erfolgen, siehe Tabelle. Palliative Chemotherapieprotokolle beim kolorektalen Karzinom Protokoll/ Substanz Dosis (mg/m 2 ) Applikationsmodus Therapietage Wiederholung Wichtige Nebenwirkungen Niedrigdosis Calciumfolinat und 5-Fluorouracil (Poon 1991; Moertel 1994) Calciumfolinat 20 i.v. Bolus 5-FU 425 i.v. Bolus 1-5 Tag 29 Knochenmarksdepression, Übelkeit, Stomatitis, Diarrhö Hochdosis Calciumfolinat und 5-Fluorouracil (Ardalan 1991, modifiziert nach AIO; Hartung 2001) Calciumfolinat 200 i.v. (120 Min.) 1, 8, 15, Tag 50 Hand-Fuss-Syndrom, 5-FU i.v. (24h) 22, 29, 36 hämatologische und gastrointestinale Nebenwirkungen FUFOX (Grothey 2002) Oxaliplatin 50 i.v. (2-6h) Calciumfolinat 500 i.v. (120 Min.) 5-FU i.v. (24h) 1, 8, 15, 22; Tag 36; nach 4 Zyklen Oxaliplatin nur alle 2 Wochen FOLFOX (de Gramont 2000) Oxaliplatin 85 i.v. (2-6h) 1 Calciumfolinat 200 i.v. (120 Min.) Tag 15 Periphere Neuropathie (Kälteexposition nach Oxaliplatin vermeiden), Knochenmarksdepression, Mukositis, Hand-Fuss- Syndrom Periphere Neuropathie (Kälteexposition nach 79

6 5-FU i.v. Bolus i.v. (22h) FOLFIRI (Köhne 2002) Irinotecan 80 i.v. (60-90 Min.) Calciumfolinat 500 i.v. (120 Min.) 5-FU i.v. (24h) Mitomycin C (de Gramont) Mitomycin C 4-5 i.v. Bolus 1 Calciumfolinat 200 i.v. Bolus 5-FU i.v. Bolus i.v. (22h) 1, 8, 15, 22, 29, 36 Tag 50 Orale Therapie mit Capecitabin (Hoff 2001) Capecitabin p.o., täglich für 14 Tage, verteilt auf 2 Dosen Tag 15 Tag 22 Oxaliplatin vermeiden), Knochenmarksdepression, Mukositis, Hand-Fuss- Syndrom Leukopenie, Übelkeit, Diarrhö, Mukositis, Hand- Fuss-Syndrom Knochenmarksdepression, Übelkeit, Diarrhö, Stomatitis, hämolytischurämisches Syndrom, Pneumonitis Diarrhö, Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, Hand-Fuss-Syndrom Fehler! Es ist nicht möglich, durch die Bearbeitung von Feldfunktionen Objekte zu erstellen. 80