Kolorektales Karzinom: Grundlagen, Diagnostik und Therapie

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1 Kolorektales Karzinom: Grundlagen, Diagnostik und Therapie Dr. Bert Hildebrandt Leitung Onkologische Portalambulanz und Tagesstation Charité Campus Mitte U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N

2 Definition kolorektales Karzinom Bösartige Neubildung des Dickdarms oder Enddarms, zumeist Adenokarzinom C 18.4 Colon transversum C 18.3 Rechte Flexur C 18.2 Colon ascendens Magen C 18.5 Linke Flexur C 18.6 Colon descendens Dünndarm C 18.1 Caecum C 18.0 Appendix Anus C 18.7 Sigma C 19. Rektosigm. Übergang C 20 Rektum

3 Klassifikation HÄUFIGKEIT NACH LOKALISATION C 18.4 Colon transversum C 18.3 Rechte Flexur C 18.2 Colon ascendens 2/3 Magen C 18.5 Linke Flexur C 18.6 Colon descendens Dünndarm C 18.1 Caecum C 18.0 Appendix Anus C 18.7 Sigma C 19. Rektosigm. Übergang C 20 Rektum 1/3

4 Klassifikation HÄUFIGKEIT NACH LOKALISATION C 18.4 Colon transversum C 18.3 Rechte Flexur C 18.2 Colon ascendens C 18.1 Caecum 15% 25% C 18.0 Appendix Anus Magen C 18.5 Linke Flexur C 18.6 Colon descendens Dünndarm 25% C 18.7 Sigma C 19. Rektosigm. Übergang C 20 Rektum 35%

5 Epidemiologie Inzidenz: ca. 80/10 5 Einwohner/Jahr Häufigkeit nimmt proportional zum Alter zu Mittleres Erkrankungsalter ca. 72 Jahre 452 / 10 5 / Jahr 914 / 10 5 / Jahr 126 / 10 5 / Jahr 5 / 10 5 / Jahr

6 Epidemiologie Anteilige Inzidenz der häufigsten Krebserkrankungen (BRD, 2010) Anteilige Mortalität der häufigsten Krebserkrankungen (BRD, 2010)

7 Erkrankungsursachen 75 % sporadisch (Adenome, Lebensstil) 20 % familiär gehäuft HNPCC 5 % sonst.

8 Risikofaktoren 75 % sporadisch (Adenome als Vorläufer; Lebensstil) vorbestehende Adenome Lebensstil / Ernährung HNPCC 5 % sonst. 20 % familiär gehäuft familiäre Disposition (ohne definierten Erbgang) Hereditäre Polyposis und Non-Polyposis Syndrome Familiäre Adenomatosis Coli, HNPCC ( Lynch ) -Syndrom Seltene hereditäre und nicht-hereditäre Präkanzerosen Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) Urethrosigmoideostomie, FAP, Gardner-Syndrom etc andere

9 Risikofaktor HNPCC*-Syndrom 43 Darmkrebs 45 Unterleibskrebs 42 Darmkrebs 43 CLL 50 Sigma-Ca 28 C. asc.-ca Human Non-Polyposis colorectal cancer Synonym: Lynch -Syndrom

10 Risikofaktor Adenome ADENOM-KARZINOM-SEQUENZ: 90% aller kolorektalen Karzinome entwickeln sich auf dem Boden vorbestehender Adenome (Polypen) Sonderfall de novo -Karzinogenese Korrelation mit klinischen / molekularbiologischen Daten Normal Hyperplasie Adenom Karzinom

11 Molekulargenetische Veränderungen GENETISCHES MODELL DER KOLOREKTALEN KARZINOGENESE (Modifiziert nach: Fearon, Vogelstein 1990) ( APC) (hmsh2, hmlh1) APC (Inaktivierung) hmsh2, hmlh 1 (Inaktivierung) ki-ras DCC p53 weitere (Mutation) (Inaktivierung) Häufung genetischer Alterationen

12 KRK: ras-mutation

13 Klassifikation STADIENEINTEILUNG (modifiziert nach Dukes, 1932) STADIUM A STADIUM B STADIUM C T 1/2 N0 M0 T 3/4 N0 M0 Tx N+ M0 STADIUM D Tx Nx M1 Mukosa Submukosa Muscularis Serosa Lymphknoten Leber Lunge Fernmetastasen

14 Klassifikation METASTASIERUNG

15 Klassifikation METASTASIERUNG

16 Klassifikation METASTASIERUNG

17 Anatomie

18 Anatomie

19 Pathologische Anatomie

20 Symptomatik Oberbauchschmerz Eisenmangel Anämie Palpabler Tumor Anus Rektale Blutung, Tenesmen UB-schmerz Stuhlunregelmässigkeiten Ileus, Stenose, Perforation

21 Zusammenfassung 1 KRK häufigste Tumorerkrankung; zweithäufigste Todesursache Dickdarmkrebs und Enddarmkrebs Ähnlichkeiten Zelltyp, (molekulare) Entstehungsmechanismen, Adenom-Karzinom Sequenz, oft moderate Agressivität, Sensitivität auf Chemotherapeutika Dickdarmkrebs und Enddarmkrebs Unterschiede Anatomie / Chirurgie / Lokaltherapie; Symptomatik, Metastasierungsmuster

22 Diagnostik UNTERSUCHUNGSGANG BEI V.a. KRK Anamnese (Familie), körperliche Untersuchung Labor: Blutbild, Chemie, Gerinnung, (CEA) Totale Koloskopie, Biopsieentnahme Staging : mindestens Sonografie Abdomen, Rö Thorax weitere Untersuchung gezielt nach klinischer Symptomatik Konsil Chirurgie

23 Diagnostik BESONDERHEITEN REKTUMKARZINOM vor allem tiefsitzende Rektumkarzinome können problemlos palpiert werden - VORSORGE! prätherapeutisch MRT Becken ggf. anorektale Endosonografie frühzeitige interdisziplinäre Vorstellung; Kontakt zu Chirurgen (zweizeitige Operation) und Strahlentherapeuten (präoperative Radiochemotherapie)

24 Klassifikation STADIENEINTEILUNG (modifiziert nach Dukes, 1932) STADIUM A STADIUM B STADIUM C T 1/2 N0 M0 T 3/4 N0 M0 Tx N+ M0 STADIUM D Tx Nx M1 Mukosa Submukosa Muscularis Serosa Lymphknoten Leber Lunge Fernmetastasen

25 Therapie 3 SÄULEN DER ONKOLOGIE

26 Therapie 3 SÄULEN DER ONKOLOGIE - Chirurgie - Strahlentherapie - Chemotherapie

27 Therapie 3 SÄULEN DER ONKOLOGIE - Chirurgie - Strahlentherapie - Chemotherapie multimodale Therapiekonzepte

28 Therapie BEGRIFFLICHKEITEN - kurativ auf Heilung abzielend (beschreibt Situation oder Behandlung) - palliativ nicht auf Heilung abzielend (beschreibt Situation oder Behandlung) - Palliativmedizin reine Symptomenbehandlung, keine tumorspezifische Behandlung (mehr)

29 Therapie BEHANDLUNGSOPTIONEN - Primärtherapie erste oder hauptsächlich wirksame Behandlung - Adjuvante Therapie zusätzlich zu einer Primärtherapie verabreichte Behandlung (z.b. postoperative Chemotherapie) Neoadjuvante Therapie vor einer Primärtherapie verabreichte zusätzliche Behandlung - Palliative Therapie Tumorspezifische Therapie mit dem Ziel der Verbesserung von Lebensqualität und ggf. auch Überlebensraten

30 Therapie OPERATION PRIMÄRTHERAPIE bei nicht metastasierter Erkrankung (metastasierte Stadien: Vermeidung von Obstruktion und anderen Komplikationen) OP-Verfahren je nach Tumorsitz (Hemikolektomie rechts/links/erweitert; Sigmaresektion; anteriore Resektion als mesorektale Exzision, abdominoperineale Rektumextirpation kurative Resektion von Lebermetastasen, falls möglich PALLIATIV (nicht mit Heilungsabsicht) (z.b. Notfalloperationen bei Ileus, Resektion von Hirnmetastasen)

31 Therapie OPERATION PRIMÄRTHERAPIE bei nicht metastasierter Erkrankung (metastasierte Stadien: Vermeidung von Obstruktion und anderen Komplikationen) OP-Verfahren je nach Tumorsitz (Hemikolektomie rechts/links/erweitert; Sigmaresektion; anteriore Resektion als mesorektale Exzision, abdominoperineale Rektumextirpation kurative Resektion von Lebermetastasen, falls möglich PALLIATIV (nicht mit Heilungsabsicht) (z.b. Notfalloperationen bei Ileus, Resektion von Hirnmetastasen)

32 Therapie STRAHLENTHERAPIE keine Routine-Indikation beim Kolonkarzinom ADJUVANT (postoperativ): Rektumkarzinom (Stadien 2 und 3, als Radiochemotherapie) NEOADJUVANT (präoperativ = Standardtherapie): Rektumkarzinom (Stadien 2 und 3, als Radiochemotherapie) PALLIATIV (nicht mit Heilungsabsicht) symptomatische Knochenmetastasen, zerebrale Metastasen, Rezidvbestrahlung beim Lokalrezidiv Rektumkarzinom

33 Therapie STRAHLENTHERAPIE keine Routine-Indikation beim Kolonkarzinom ADJUVANT (postoperativ): Rektumkarzinom (Stadien 2 und 3, als Radiochemotherapie) NEOADJUVANT (präoperativ = Standardtherapie): Rektumkarzinom (Stadien 2 und 3, als Radiochemotherapie) PALLIATIV (nicht mit Heilungsabsicht) symptomatische Knochenmetastasen, zerebrale Metastasen, Rezidvbestrahlung beim Lokalrezidiv Rektumkarzinom

34 Therapie CHEMOTHERAPIE ADJUVANT (postoperativ): Kolonkarzinom Stadium 3 (ggf. auch 2) Rektumkarzinom Stadien 2 und 3 (Radiochemotherapie) NEOADJUVANT (präoperativ): Rektumkarzinom Stadien 2 und 3 (Radiochemotherapie) PALLIATIV (nicht mit Heilungsabsicht) Stadium 4 unmittelbar noch Diagnosestellung

35 Therapie CHEMOTHERAPIE ADJUVANT (postoperativ): Kolonkarzinom Stadium 3 (ggf. auch 2) Rektumkarzinom Stadien 2 und 3 (Radiochemotherapie) NEOADJUVANT (präoperativ): Rektumkarzinom Stadien 2 und 3 (Radiochemotherapie) PALLIATIV (nicht mit Heilungsabsicht) Stadium 4 unmittelbar noch Diagnosestellung

36 Prinzipien der Chemotherapie BEHANDLUNGSINDIKATIONEN - Adjuvante Therapie Verlängertes Überleben (bei guter Lebensqualität) Überlebensrate in % OP + adjuvante Behandlung nur OP 35 % 10 % 55 % Beobachtungszeitraum (in Jahren)

37 Therapie CHEMOTHERAPIE ADJUVANT (postoperativ): Kolonkarzinom Stadium 3 (ggf. auch 2) Rektumkarzinom Stadien 2 und 3 (Radiochemotherapie) NEOADJUVANT (präoperativ): Rektumkarzinom Stadien 2 und 3 (Radiochemotherapie) PALLIATIV (nicht mit Heilungsabsicht) Stadium 4 unmittelbar noch Diagnosestellung

38 Prinzipien der Chemotherapie BEHANDLUNGSINDIKATIONEN - Palliative Therapie 1. Veminderung tumorbedingter Komplikationen 2. Verbesserte Lebensqualität 3. Verlängertes Überleben Überlebensrate in % Therapie B Therapie A Beobachtungszeitraum (in Monaten) 55 % 15 % 30 %

39 Therapie NACH STADIEN: OP RADIATIO CHEMO Stadium 1 + Stadium 2 + Rektum Rektum Stadium 3 + Rektum + Stadium 4 (+) +

40 Therapie PROGNOSE NACH STADIEN: Stadium 1 > 90 % Stadium 2 (60-) 85 % Stadium 3 (25-) 60 % Stadium %

41 Therapie DAS KOLOREKTALE KARZINOM wird in den Stadien 1-3 operativ behandelt kann durch Anwendung neuartiger Operationsverfahren und multimodaler Behandlungskonzepte häufiger erfolgreich behandelt werden als früher führt dennoch bei etwa 50 % der im Stadium 3 erkrankten Patienten innerhalb von 5 Jahren zum Tode

42 Fortschritte in der Therapie des mkrk 30 Medianes Gesamtüberleben 25 Monate s 1990s 2000s 2014 BSC 5-FU Irinotecan Oxaliplatin Cetuximab Bevacizumab BSC = best supportive care Panitumumab Regorafenib

43 Prinzipien der Chemotherapie PROGNOSE (metastasierte Stadien) Ansprechrate Überleben Keine Therapie Monate 5-FU/Folinsäure < 20 % 9-12 Monate + Irinotecan % Monate + Oxaliplatin % Monate Alle 3 Substanzen sequentiell > 20 Monate + neue Substanzen >50 % > 24 Monate

44 Prinzipien der Targeted Therapies Ligand Cetuximab, Panitumumab Bevacizumab, Aflibercept MAbs Gefinitib, Erlotinib EKB 569 Regorafenib, PTK/ZK TKIs Ligand EGFR/VEGF- Rezeptorblockade K K K K TKI Signal transduction Signal transduction

45 Zusammenfassung 2 in den lokalisierten Stadien 1-3 des Kolon- und Rektumkarzinoms ist eine Operation angezeigt je nach Situation kann die Prognose durch zusätzliche (neo-)adjuvante Strahlen- (Rektum) oder Chemotherapie verbessert werden In metastasierten Stadien (4a/b) palliative Chemotherapie, ggf. Kombination mit neuen Substanzen anti-egfr (Cetuximab, Panitumumab; nur ras-wildtyp) anti- VEGF (Bevacizumab, Aflibercept) Tyrosinkinaseinhibitoren (Regorafenib)

46 Typische Nebenwirkungen / Probleme OP- und strahlenbedingte Störungen von Kontinenz und Sexualfunktion Chemotherapie-assoziierte Polyneuropathie unter Oxaliplatin (adjuvant/palliativ) Akneiformer Hautausschlag und Dermatitis: typische Nebenwirkung der EGF-Rezeptorblockade Bedarf an psychoonkologischer Betreuung bei KRK- Patienten relativ gering - krankheitsspezifisches Phänomen oder Screening-Failure

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48 U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N bert.hildebrandt@charite.de

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