EDUCATION. Tuberkulose. Einleitung. Holger Flick 1, Rudolf Rumetshofer 2 und Gert Wurzinger 3

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1 Tuberkulose Holger Flick 1, Rudolf Rumetshofer 2 und Gert Wurzinger 3 Wien Klin Wochenschr Educ DOI /s Online veröffentlicht am 24. Februar Klinische Abteilung für Pulmonologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz, Graz, Österreich 2 I. Interne Lungenabteilung, Otto-Wagner-Spital, Wien, Österreich 3 Abteilung für Lungenkrankheiten, Landeskrankenhaus Hörgas-Enzenbach, Gratwein, Österreich Einleitung... 1 Epidemiologie... 2 Erreger und Infektion... 2 Diagnostik... 7 Infektionsschutz Tuberkulosegesetz Therapie der unkomplizierten Lungen- und Organtuberkulose Therapie besonderer Patientengruppen Therapie der resistenten Tuberkulose Diagnostik und Therapie der latenten Tuberkuloseinfektion (LTBI) Literatur Bedeutung der TBC: weltweit zweithäufigste zum Tode führende Infektionskrankheit 1/3 der Weltbevölkerung latent infiziert 8,8 Millionen Neuerkrankungen/Jahr 1,45 Millionen TBC-Todesfälle/ Jahr 80 % aller TBC-Erkrankungen werden in Afrika, Südostasien und westlichem Pazifik registriert TBC in Europa: In Europa ist die TBC inzwischen selten, aber weiterhin von Relevanz. Einleitung Bei der Tuberkulose (TBC) handelt es sich um eine außergewöhnlich komplexe Infektionskrankheit. Die Primärinfektion kann symptomatisch (Primärtuberkulose), aber auch klinisch stumm verlaufen (latente Tuberkulose). Viele Patienten erkranken aufgrund der langanhaltenden Erregerpersistenz, jedoch auch erst nach Jahrzehnten (Postprimärtuberkulose). Die klinischen Beschwerden sind darüber hinaus äußerst vielfältig und oft unspezifisch. Prinzipiell kann sich die TBC an jedem Organsystem manifestieren, und auch der Krankheitsverlauf variiert in Abhängigkeit von den Begleitumständen von foudroyant über langsam progredient bis hin zu spontan regredient. Somit ist die TBC ein klassisches Chamäleon der Medizin. In allen medizinischen Fachgebieten wird die TBC bei unklaren Krankheitsbildern als Differentialdiagnose in Betracht gezogen. Der sichere Ausschluss einer TBC ist in der heutigen klinischen Routine mindestens genauso wichtig wie die schnelle Diagnose einer aktiven TBC. Dabei haben die betreffenden Fachärzte oft nur einen begrenzten klinischen Erfahrungsschatz in Bezug auf diese in Mitteleuropa inzwischen seltene Infektionskrankheit, und jüngere Ärzte kennen die TBC oft nur noch aus Lehrbüchern. Für viele Kollegen ist die TBC daher eine schlecht greifbare und schwer verständliche Erkrankung und diagnostische Standards zum Ausschluss bzw. zur Verfizierung einer TBC werden häufig nicht befolgt. Aus folgenden Gründen ist das Wissen über die klinischen Facetten sowie die rationale Diagnostik und Therapie der TBC unverändert von großer Relevanz: Ein Drittel der Weltbevölkerung ist mit Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) asymptomatisch infiziert und die Prävalenz der aktiven TBC ist in den meisten Entwicklungs-/Schwellenländern hoch. Die TBC ist weltweit die zweithäufigste (hinter HIV/AIDS) zum Tode führende Infektionserkrankung [1]. Die Zahl multiresistenter TBC-Fälle (MDR-TB) nimmt weltweit und vor allem in den ehemaligen Sowjetrepubliken zu. Unvermindert hält die Migration aus Hochendemiegebieten an, wodurch TBC (inkl. MDR-TBC) weiterhin nach Mitteleuropa eingeschleppt wird. Die Zahl immunsupprimierter und somit potenziell TBC gefährdeter Patientengruppen nimmt in Mitteleuropa zu. TBC-Diagnostik (Kulturen, PCR, immunologische Tests), -Therapie (inklusive Isolationsstationen) und -Prävention (Umgebungsuntersuchungen) ist kostenintensiv.

2 TBC in Österreich: prinzipiell niedrige Prävalenz Migranten erkranken häufiger und jünger als Österreicher MDR-TB auch in Österreich etabliert Organmanifestation [2]: 63 % Offene Lungentuberkulose 17 % Geschlossenen Lungentuberkulose 20 % Extrapulmonale TBC (gesamt) 10 % Lymphknotentuberkulose 3 % Pleuratuberkulose 2 % Gelenk- u. Knochentuberkulose 1 % Urogenitaltuberkulose 1 % Darmtuberkulose 1 % ZNS-TBC <1 % sonstige Formen Epidemiologie Holger Flick, Rudolf Rumetshofer und Gert Wurzinger Entsprechend dem TBC WHO Report von 2011 nimmt die Zahl an TBC-Neuerkrankungen, die Inzidenz und auch die TBC-Mortalitätsrate in den meisten WHO-Regionen unverändert leicht ab [1]. Hervorzuheben ist China, wo die Prävalenz zwischen 1990 und 2010 halbiert und die Inzidenz jährlich um 3,4 % reduziert wurde. Trotzdem gab es 2010 weltweit weiterhin 8,8 Millionen Neuerkrankungen (globale Inzidenz 128/ ) und 1,45 Millionen TBC-Todesfälle. Die Rate an Neuerkrankungen ist regional unterschiedlich (Abb. 1 und 2). Die höchsten Inzidenzen finden sich im südlich der Sahara gelegenen Afrika. Ca. 80 % aller an TBC erkrankten Menschen stammen aus Afrika, Südostasien oder der Westpazifikregion und 13 % aller TBC-Erkrankungen betreffen HIV-Infizierte. In vielen Regionen werden die diagnostischen Standards aus Kostengründen vernachlässigt, Tuberkulosekulturen nicht angelegt und Multiresistenzen nicht oder verspätet erkannt. Weltweit werden nur 5 % aller Neurerkrankungen auf das Vorliegen einer MDR-TB getestet und von einer großen MDR-TB-Dunkelziffer ist somit auszugehen. In Westeuropa hat die Häufigkeit der TBC in den letzten 100 Jahren kontinuierlich abgenommen. In Österreich lag die TBC-Inzidenz im Jahr 1900 bei ca. 450/ , 1950 bei ca. 100/ und 2010 nur noch bei 8/ (siehe auch Abb. 3). Österreich ist somit zwar ein Niedrigprävalenzland, die Inzidenz bei Personen mit nicht österreichischer Staatsangehörigkeit ist jedoch deutlich höher als bei den Österreichern (33 vs. 5/ ) und bei 44 % aller TBC-Fälle handelt es sich daher um Immigranten. Letztere erkranken i. d. R. zwischen dem 15. und 44. Lebensjahr und sind damit deutlich jünger als TBC-Patienten mit österreichischer Staatsanghörigkeit. Bei diesen liegt der Häufigkeitsgipfel erst nach dem 65. Lebensjahr. Im Jahr 2010 wurden insgesamt 688 TBC-Erkrankungen in Österreich registriert, in ca. 80 % handelte es sich um eine pulmonale TBC und in 15 Fällen um eine MDR-TB (1 XDR-TB) [3]. Die Zahl der MDR-TB-Fälle ist schwankend, tendenziell jedoch zunehmend. Bei den MDR-TB-Fällen haben fast alle Patienten eine nicht-österreichische Staatangehörigkeit. Bezüglich weiterer epidemiologischer Informationen sei an dieser Stelle auf den Jahresbericht 2010 der Nationalen Referenzzentrale für Tuberkulose (AGES) verwiesen [3]. Erreger und Infektion Erreger: Die TBC wird i. d. R. durch M. tuberculosis und M. africanum, selten durch M. bovis hervorgerufen. Mykobakterien Bei den Mycobacteriaceae handelt sich um eine große Familie von aeroben, stäbchenförmigen Bakterien, die eine wachsartige Zellwand aufweisen und aufgrund ihrer Färbeeigenschaften als säurefest bezeichnet werden. Unterschieden wird zwischen den nicht oder nur fakultativ humanpathogenen nichttuberkulösen Mykobakterien (NTM) und den obligat humanpathogenen Mykobakterien des Mycobacterium-tuberculosis-Komplex (MTC). Die Gruppe der MTC stellen die eigentlichen Erreger der TBC dar. Für den Menschen relevant sind die Spezies M. tuberculosis, M. africanum und selten M. bovis, sehr Abb. 1: Geschätzte TBC Inzidenz pro Einwohner (2010) [1] 2

3 Tuberkulose EDUCATION Abb. 2: Geschätzte TBC Inzidenz ( ) und geschätzte HIV Inzidenz ( ) zwischen [1] Abb. 3: 1-Jahres-Inzidenz der TBC in Österreich und 1-Jahres-Inzidenz der TBC in Österreich nach Staatsangehörigkeit [3] selten M. bovis-bcg, M. canettii, M. microti und M. caprae. Im weiteren Text wird exemplarisch nur von M. tuberculosis gesprochen. Übertragung Die Erregerübertragung erfolgt aerogen i. d. R. von Menschen mit offener Lungentuberkulose (d. h. bei denen M. tuberculosis mikroskopisch, kulturell oder molekularbiologisch aus respiratorischem Sekret nachweisbar ist). Eingeschlossen in sehr kleinen Wasserpartikeln (droplet nuclei) werden Mykobakterien beim Husten in die Umgebung freigesetzt. Diese in der Luft schwebenden Aerosole haben einen Durchmesser von ca. 5 µm und können von anderen Menschen bis in die peripheren Atemwege inhaliert werden. Dabei definiert sich die Übertragungs- und Infektionswahrscheinlichkeit durch: die Menge und Virulenz an ausgehusteten Mykobakterien (besonders groß bei Kavernen und Genotyp W-Beijing), die Distanz zwischen den Personen, die Lüftungsverhältnisse im Raum, die Dauer der unmittelbaren Exposition, die Empfänglichkeit der exponierten Person (Immunsuppression). Bei ZN-positiver Lungentuberkulose und sehr intensiver Exposition kann die Infektionswahrscheinlichkeit % betragen [4]. Aber auch ZN-negative Personen sind ansteckend, wenn in der Kultur später M. tuberculosis nachweisbar ist. In einer niederländischen Studie konnten 13 % aller TBC-Neuerkrankungen auf einen solchen Kontakt zurückgeführt werden [5]. Infektionen durch nicht pasteurisierte Kuhmilch haben in Mitteleuropa keine Relevanz mehr (Rinderbestand weitgehend tuberkulosefrei) und andere Übertragungswege (z. B. Schmierinfektionen bei Darmtuberkulose oder bei nach außen perforierter Lymphkno- Übertragung: aerogen übertragbare Infektion. Ansteckend sind Patienten mit offener Lungentuberkulose. Offene Lungentuberkulose: mikroskopischer, kultureller oder molekularbiologischer Nachweis von M. tuberculosis aus respiratorischem Sekret. Hohe Infektionswahrscheinlichkeit: pulmonale Kavernen Sputum/BAL ZN positiv Enger Kontakt Exposition > 8 h bei ZN-pos. TBC Exposition > 40 h bei pos. Kultur Immunschwäche The Central European Journal of Medicine 3

4 Holger Flick, Rudolf Rumetshofer und Gert Wurzinger Tabelle 1 Indikatoren für das Vorliegen einer LTBI Anamnestische Indikatoren Relevante TBC-Exposition Herkunft aus Hochendemieland Unvollständig behandelte aktive TBC Immunologische Indikatoren Positiver IGRA Positiver MMT bei nicht-bcg-geimpften Radiologische Indikatoren (für das Vorliegen einer älteren LTBI) Intrapulmonale Rundherde (verkalkt oder nicht verkalkt) Pleuraschwarten verkalkte Lymphknoten Perikardverkalkungen Patienten mit offener Lungentuberkulose müssen isoliert werden. Primärinfektion induziert zellvermittelte Immunantwort, welche indirekt nach 4 8 Wochen als positiver MMT oder IGRA nachweisbar ist. Es kommt zur Ausbildung von epitheloidzelligen, zentral nekrotisierenden Granulomen (Tuberkeln). Primärherd (Gohn scher Herd): kleines pulmonales Infiltrat am Ort der Primärinfektion Primärkomplex: aktiver Primärherd plus Lymphadenopathie (Gohn scher Komplex). Ein alter, inzwischen verkalkter Primärkomplex wird Ranke- Komplex genannt. Anton Gohn ( ): geb. in Villach, Studium in Graz, Habilitation bei Anton Weichselbaum (dem Entdecker der Pneumound Meningokokken), Professur für Pathologie in Wien und Prag, verstorben an tuberkulöser Perikarditis in Prag. Karl Ernst Ranke ( ): geb. in München, Studium in München, als Pädiater und Internist in Brasilien, Schweiz und Deutschland überwiegend auf dem Gebiet der TBC tätig, charakterisierte den Verlauf der tuberkulösen Infektion und entwickelte die klassische klinischpathologische Stadieneinteilung. tentuberkulose) sind zwar theoretisch möglich, aber selten realistisch. Aus diesem Grund müssen nur Patienten mit offener Lungentuberkulose isoliert werden. Primärinfektion Inhalierte Erreger werden entweder durch die bronchiale mukoziliäre Clearance wieder ausgeschieden (keine Infektion) oder durch antigenpräsentierende Zellen, Alveolarmakrophagen und dentritische Zellen phagozytiert (Primärinfektion). Intrazellulär vermehren sich die Mykobakterien in Phagosomen und führen u. U. auch zur Apoptose der infizierten Zellen. Dadurch werden weitere Erreger freigesetzt und befallen erneut umliegende Makrophagen. Zeitgleich wird eine zellvermittelte Immunantwort innerhalb von 2 6 Wochen induziert. Aktivierte Makrophagen setzen dabei eine Vielzahl von Zyto- und Chemokinen frei, was zur Akkumulation von Monozyten und T-Lymphozyten führt. Dabei bilden sich epitheloidzellige Granulome, sogenannte Tuberkel, welche aus einer zentralen Nekrose (Verkäsung), proliferierenden Epitheloidzellen, Langhans-Riesenzellen und einem umgebenden lymphozytären Randsaum bestehen. Dieser inflammatorische Primärherd wird nach dem österreichischen Pathologen Anton Gohn benannt. Der Gohn sche Herd stellt radiologisch ein 1 2 cm durchmessendes pleuranahes intrapulmonales Infiltrat meist im Bereich zwischen basalem Ober- und apikalem Unterlappen dar. Für die Aufrechterhaltung der Granulome sind TH1-Zytokine wie IL-2, IL-12 und TNF-α von besonderer Bedeutung. Wird die Infektion in den Tuberkeln nicht ausreichend begrenzt, gelangen Mykobakterien lymphogen in die lokalen Lymphknoten, wo sich dann eine granulomatöse hiläre Lymphadenopathie entwickelt. Diese wird zusammen mit dem frischen Primärherd als Primärkomplex oder Gohn scher Komplex bezeichnet. Als Korrelat für diese zellvermittelte Immunantwort kommt es nach 4 8 Wochen zu einer positiven Reaktion beim Mendel- Mantoux-Test (MMT) oder bei den Interferon Gamma Release Assays (IGRAs). Ausgehend vom Primärkomplex können Mykobakterien zusätzlich hämatogen disseminieren. Intrapulmonal kommt es meist zu einer Streuung in den apikalen oder posterioren Oberlappen. Dem entsprechen kleine nicht verkalkte noduläre Läsionen (Tuberkulome), die im Verlauf verkalken (sogenannter Simon-Fokus) und woraus sich später die Postprimärtuberkulose entwickeln kann [6]. Bei der extrapulmonalen Streuung wird die Grundlage für extrapulmonale Organtuberkulosen gelegt. Bis dahin kann der Patient noch beschwerdefrei sein. In Abhängigkeit von der individuellen immunologischen Situation sind vereinfacht im weiteren drei Verlaufsformen möglich: asymptomatische persistierende Infektion (latente Tuberkulose), Primärtuberkulose, Postprimärtuberkulose. Latente Tuberkulose (LTBI) Bei einer Vielzahl von Erregern (z. B. VZV, CMV, Toxoplasmose, M. tuberculosis u. v. m.) kommt es nach einer mehr oder weniger symptomatischen Primärinfektion zu keiner vollständigen Erregerelimination. Es entwickelt sich ein asymtomatischer, aber persistierender Zustand, der als latente Infektion bezeichnet wird. Die (noch) asymptomatische, aber persistierende Infektion mit M. tuberculosis nennt man latente TBC. Für den Nachweis einer LTBI gibt es keinen diagnostischen Goldstandard, aber anamnestische, radiologische und immunologische Indikatoren (Tab. 1). 4

5 Tuberkulose EDUCATION instabile LTBI Reduzierte Immunität instabile LTBI Abb. 4: Verlauf der M. tuberculosis Infektion Nach stattgehabter Primärinfektion liegt zunächst eine frühe LTBI vor. Diese kann in zwei Richtungen verlaufen (Abb. 4): (A) In 5 10 % der Fälle wird keine adäquate Immunantwort aufgebaut und es entwickelt sich eine immunologisch instabile LTBI. Der Patient ist zwar noch asymptomatisch, die mykobakterielle Replikation und die lokale Inflammation schreiten jedoch mehr oder weniger langsam fort, umliegendes Gewebe wird zerstört, und nach einiger Zeit entwickelt sich eine symptomatische d. h. aktive TBC (symptomatische Primärtuberkulose). Bei den behördlichen Umgebungsuntersuchungen nach TBC-Exposition wird versucht, noch asymptomatische Kontaktpersonen in dieser vulnerablen Latenzzeit zu identifizieren und vor Ausbruch der Primärtubekulose prophylaktisch zu behandeln. (B) Bei den restlichen % wird eine adäquate zellvermittelte Immunantwort aufgebaut, die Mykobakterien werden in Granulomen effektiv eingeschlossen, die bakterielle Replikation kommt zum Stillstand und es resultiert eine längerfristig stabile LTBI. Die betroffenen Personen sind klinisch beschwerdefrei. Die WHO geht davon aus, dass ein Drittel der Weltbevölkerung in diesem Sinne latent mit M. tuberculosis infiziert ist. Radiologisch (oft nur computertomographisch) lassen sich bei einem Teil dieser Patienten apikale Fibroseareale, Pleuraschwarten, verkalkte Rundherde (Simon- und Gohn-Fokus) mit ggf. verkalkten Hiluslymphknoten (Ranke-Komplex, entspricht verkalktem Gohn-Komplex), nicht-verkalkte Rundherde oder Bronchiektasen nachweisen. Diese radiologischen Befunde werden postspezifische Residuen bezeichnet und sind Ausdruck einer länger zurückliegenden, oft unbemerkt abgelaufenen Primärtuberkulose. In diesen pulmonalen, aber auch extrapulmonalen Residuen können virulente Mykobakterien Jahrzehnte persistieren (dormancy state) und später bei nachlassender zellvermittelter Immunabwehr eine Postprimärtuberkulose auslösen. Beim TBC-Screening, z. B. vor Biologika-Therapie oder vor Transplantation, versucht man Patienten zu identifizieren, bei denen eine stabile LTBI und somit ein Reaktivierungsrisiko vorliegt. Primärtuberkulose Der Übergang zwischen instabiler LTBI und aktiver TBC ist fließend und variiert i. d. R. zwischen wenigen Wochen und 2 3 Jahren. Die symptomatische Primärtuberkulose spielt sich zu ca. 90 % in der Lunge ab, geht oft mit prolongiertem Fieber einher und betrifft meist Kinder oder jüngere Erwachsene. Bei Kindern steht initial die ausgeprägte hiläre, paratracheale Lymphadenopathie im Vordergrund (Abb. 5). Diese verursacht frühzeitig eine kritische Einengung der kindlichen Bronchien und poststenotische Atelektasen. Beim Erwachsenen imponieren neben der ebenfalls deutlichen hilären Lymphadenopathie pulmonale Infiltrate im Mittel- oder Unterlappen, welche auf den eigentlichen Primärherd zurückgeführt werden können. Die Veränderungen sind aus anatomischen Gründen Latente Tuberkulose (LTBI): aktuell asymptomatische Infektion mit dem Potential der späteren Reaktivierung. Im Gegensatz zur aktiven TBC existiert kein Goldstandard zum Nachweis einer LTBI. Erkrankungsrisiko: Nach stattgehabter Primärinfektion entwickeln ca. 10 % im Laufe ihres Lebens eine aktive TBC. Bei bestimmten Gruppen (Tab. 2) liegt das Erkrankungsrisiko jedoch deutlich höher. Eine präventive Therapie unmittelbar nach Exposition reduziert das Erkrankungsrisiko. Reaktivierungsrisiko: Wird ein Patient mit stabiler LTBI im Laufe seines Lebens immunsupprimiert, besteht ein erhöhtes Risiko der TBC-Reaktivierung und -Erkrankung. Eine prophylaktische Therapie vor Einleitung der Immunsuppression kann dies verhindern. Primärtuberkulose: symptomatische Primärinfektion, die sich zu 90 % pulmonal manifestiert. Klinik [7]: - subakuter Beginn - Fieber (70 %) - pleuritische Thoraxschmerzen (25 %) - Husten und Fatigue nicht obligat The Central European Journal of Medicine 5

6 Holger Flick, Rudolf Rumetshofer und Gert Wurzinger Radiologie [7]: - hiläre Lymphadenopathie (65 %) - Infiltrate im Mittel-/Unterlappen (27 %, Primärkomplex) - Pleuraerguss (33 %) - Kinder: poststenotische Atelektasen - selten: Kavernenbildung oder Hämoptysen - möglich: Miliartuberkulose Abb. 5: Einjähriges Kind mit Primärtuberkulose. Ausgeprägte hiläre Lymphadenopathie und Infiltrat im Mittellappen. Die Infektion des Kindes ging von der Mutter aus, die an einer schweren Postprimärtuberkulose erkrankt war (Abb. 6) Abb. 6: Offene Postprimärtuberkulose bei einer 25-jährigen Frau. Typische Infiltrate überwiegend im Oberlappen mit Kavernenbildung. Primärtuberkulose der dazugehörigen einjährigen Tochter (siehe Abb. 5) meist rechtsseitig betont und klinisch/radiologisch leicht zu verwechseln mit einer herkömmlichen bakteriellen Pneumonie. Kavernen werden bei der Primärtuberkulose nur selten beobachtet. In seltenen Fällen kann die Primärtuberkulose als disseminierte TBC (mit und ohne Lungenmanifestation) oder bakteriämisch als Miliartuberkulose verlaufen. Postprimärtuberkulose: symptomatische Reaktivierung einer LTBI Klinik: - langsam progrediente Beschwerden - häufig: Husten, Thoraxschmerzen, leichte Hämoptysen, Dyspnoe, Fatigue, Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß - selten: massive Hämoptoe (Rasmussen-Aneurysma), Pneumothorax Radiologie [8, 9, 10]: - Infiltrate im Oberlappen (80 90 %) oder apikalen Unterlappensegment - Kavernen (19 40 %) - tree in bud Muster - selten: unauffälliges Thoraxröntgen in 5 % [11], hiläre Lymphadenopathie, Pleuraerguss, solitärer Rundherd (Tuberkulom) - möglich: Miliartuberkulose Postprimärtuberkulose Bei Nachlassen der o. g. zellvermittelten Immunität, meist bedingt durch prädisponierende Grunderkrankungen oder immunsupprimierende Therapien (Tab. 2), verlieren die granulomatösen Zellverbände ihre Integrität, die mykobakterielle Replikation wird nicht mehr suffizient unterdrückt und aus einer bereits länger bestehenden stabilen LTBI entwickelt sich eine reaktivierte symptomatische TBC, die sogenannte Postprimärtuberkulose. Diese manifestiert sich ebenfalls meist an der Lunge und unterscheidet sich klinisch in einigen Aspekten von der pulmonalen Primärtuberkulose. Bei der Postprimärtuberkulose gehen die entzündlichen Infiltrate vom Simon-Fokus aus und sind überwiegend in den apikalen und posterioren Oberlappen oder apikalen Unterlappen lokalisiert. Frühzeitig kommt es zu Kavernenbildung (Abb. 6) und zur endobronchialen Streuung. Letztere führt zum radiologischen Zeichen des bronchialen Blütenbaums ( tree in bud ), was kleinfleckig-nodulären bronchiolären Konsolidierungen entspricht (Abb. 7). Die hiläre Lymphadenopathie ist deutlich geringer ausgeprägt als bei der Primärtuberkulose, dafür lassen sich oft verkalkte Lymphknoten und alte postspezifische Residuen als Zeichen der bereits länger zurückliegenden Primärinfektion nachweisen. Bei fehlender oder insuffizienter Therapie kommt es zu einer progredienten pulmonalen Destruktion (destroyed lung), und bis zu 80 % dieser zunehmend kachektischen Patienten versterben an einer schweren Hypoxie, letalen Hämoptysen, bakteriellen Superinfektionen oder anderen Sekundärkomplikationen [12]. Die Postprimärtuberkulose kann sich natürlich auch extrapulmonal manifestieren und bei schwerer Immunsuppression (z. B. bei Biologika-Therapie oder bei HIV-Infizierten im Stadium AIDS) als rasch progrediente disseminierte Infektion verlaufen. Abb. 7: Blütenbaum-Zeichen (tree in bud sign). Durch endobronchiale Streuung bilden sich kleinfleckig-noduläre bronchioläre Konsolidierungsareale. Diese Veränderungen sind immer TBCverdächtig, finden sich aber auch bei einer Vielzahl anderer Lungenerkrankungen 6

7 Tuberkulose EDUCATION Tabelle 2 Relatives Risiko eine TBC zu entwickeln (prädisponierende Faktoren und Therapien) [3, 46, 83, 84] Grunderkrankungen bzw. radiologisch-epidemiologische Faktoren mit TBC-Risiko Relatives TBC-Risiko AIDS HIV-Infektion Silikose 30 Postspezifische radiologische Veränderungen 6 19 Karzinome im Hals-/Kopfbereich 16 LTBI nach kürzlicher (<2 Jahre) Exposition 15 Immigrant aus TBC-Endemiegebiet 7 LTBI bei Kleinkindern (0 4 Jahre) 2 5 Diabetes oder Raucher oder Untergewicht (<90 % idealer BMI) 2 4 LTBI ohne Risikofaktoren, Expositionszeitpunkt nicht bekannt und Thoraxröntgen normal Therapien mit TBC-Risiko 1 Relatives TBC-Risiko Herztransplantation Nierentransplantation 37 Jejunoilealer Bypass Chronische Niereninsuffizienz/Hämodialyse Biologika (siehe österreichisches Consensus Statement: Tuberkulose und Biologika 2011) 2 19 Steroidtherapie 5 Gastrektomie 3 Diagnostik TBC-Verdacht und Indikationen zur TBC-Diagnostik Eine aktive TBC sollte im Interesse des Patienten, aber auch zur Vermeidung unnötiger Exposition von Kontaktpersonen frühzeitig erkannt und behandelt werden. Dabei existieren typische TBC-verdächtige Krankheitsbilder, bei denen differentialdiagnostisch immer an eine TBC gedacht werden sollte (Tab. 3), und patientenassoziierte TBC-Risikofaktoren (Tab. 2), welche die Prätestwahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer aktiven TBC deutlich erhöhen. Beide Aspekte werden im klinischen Alltag gelegentlich außer Acht gelassen, was zu verzögerter Diagnostik, irreversibler Schädigung von Patienten und zu lokalen TBC-Ausbrüchen führen kann. Das Krankheitsbild, die TBC-Risikofaktoren und die klinische Gesamtsituation (Schweregrad der Erkrankung, ambulanter oder stationärer Patient) bestimmen den zeitlichen Ablauf der TBC-Diagnostik (sofort oder elektiv). Andererseits gibt es eine Vielzahl z. T. vital bedrohlicher Erkrankungen, welche TBC-ähnliche Krankheitsbilder hervorrufen und im Einzelfall sofort oder zeitnah ausgeschlossen werden müssen. So finden sich pulmonale Kavernen bei bis zu 20 % aller Lungenkarzinome, bei 30 % aller Lungenembolien, in % bei der Wegener-Granulomatose, in 85 % bei septischen Embolien (u. a. Rechtsherzendokarditis), bei invasiven Pilzinfektionen (inklusive Aspergillose) u. v. m. [13]. Selbst in TBC-Hochinzidenzländern sind pulmonale Kavernen nur in 50 % der Fälle durch eine aktive TBC bedingt [14] und Hämoptysen lassen sich in Niedrigendemieländern in nur unter 5 % auf eine TBC zurückführen [15]. Ein praxisnahes Beispiel stellt der hustende Patient mit pulmonalen Infiltraten und Kavernen in der Notaufnahme dar, wo i. d. R. kein Unterdruck-Isolationszimmer zur Verfügung THINK TB! : TBC-Risikofaktoren sollten bekannt und TBC-verdächtige Krankheitsbilder frühzeitig erkannt werden (Tab. 2 und 3). Die klinischen Manifestationsmöglichkeiten der TBC sind vielfältig und werden oft verkannt. Andererseit gibt es eine Vielzahl von Erkrankungen und Infektionen, die eine TBC imitieren können (Abb. 8, Tab. 3 und 4). TBC-Verdacht in der Notaufnahme: Bei V. a. offene Lungentuberkulose sind sofort Schutzmaßnahmen (Isolation und Schutzmasken) erforderlich. The Central European Journal of Medicine 7

8 Holger Flick, Rudolf Rumetshofer und Gert Wurzinger Tabelle 3 TBC-verdächtige Krankheitsbilder Husten 2 Wochen bei TBC-Exposition in den letzten 2 Jahren Husten 2 Wochen mit Fieber/Nachtschweiß oder Gewichtsverlust oder Hämoptysen Unklare Beschwerden oder therapierefraktäre Pneumonie bei TBC-Risikopatienten (Tabelle 1) TBC-verdächtige Befunde Fleckig-inhomoge Infiltrate im apikalen, posterioren Oberlappen oder apikalen Unterlappen Pulmonale Kavernen tree in bud Infiltrate Diffuse, feinnoduläre pulmonale Infiltrate (Miliar-TBC) Mediastinale oder hiläre Lymphadenopathie Extrapulmonale Lymphadenopathie Unklare lymphozytär-exsudative Ergüsse (Pleura-/ Perikarderguß, Aszites) Unklare lymphozytäre Liquorpleozytose (DD: Neurosarkoidose) Unklare lymphozytäre Leukozyturie (therapierefraktärer Harnwegsinfekt) Osteomyelitis/ Spondylodiszitis ohne Erregernachweis Entzündliche Darmerkrankung mit epitheloidzelligen Granulomen (DD: Morbus Crohn) Erythema nodosum steht (Abb. 8). Als erstes wird der Patient räumlich von anderen Patienten separiert und mit einer FFP1-Maske (surgical mask) versehen. Das Personal trägt FFP2- oder FFP3-Masken. Ist der Patient kardiorespiratorisch instabil, erfolgt der sofortige Ausschluss vital bedrohlicher Erkrankungen wie Lungenembolie, schwere Pneumonie, Rechtsherzendokarditis, Sepsis (Labor inklusive PCT, Echokardiographie, CT-Thorax). Das weitere Vorgehen hängt von der TBC-Wahrscheinlichkeit ab. Um diese abzuschätzen, wurden in der Vergangenheit verschiedene TBC-Indikatoren und Scores entwickelt. Deren Sensitivität und negativ prädiktiver Wert sind abhängig von der TBC-Prävalenz [16]. Bei niedriger TBC-Prävalenz (5 %), negativen TBC-Indikatoren, ZN-negativem Sputum oder einer gesicherten Alternativdiagnose ist eine Lungentuberkulose sehr unwahrscheinlich (NPV > 99 %) und eine Unterdruckisolation zunächst nicht erforderlich [17]. PCT: Ein PCT > 2 ng/ml ist bei der TBC eine Rarität und sollte ein septisches Geschehen differentialdiagnostisch in den Vordergund stellen. Zytologie: Das klassische zytologische Muster der extrapulmonalen TBC ist der lymphozytäre, exsudative Erguss. Bei fehlendem Nachweis von malignen Zellen sollte immer auch TBC-Diagnostik erfolgen. Allgemeine Labordiagnostik Im Verlauf der Erkrankung entwickeln sich oft eine normozytäre Anämie und eine dezente Leukozytose. Bei extrapulmonaler TBC ist das CRP oft im Normbereich und bei der Lungentuberkulose i. d. R. nur leicht erhöht. Bei schweren oder disseminierten Verläufen finden sich gelegentlich CRP-Werte von > 20 mg/dl. Das Procalcitonin (PCT) liegt bei der Lungentuberkulose meist unter 0,5 ng/ml und Werte > 2 ng/ml sind auch bei schwerer oder disseminierter TBC ein Rarität [18]. Das klassische zytologische Muster der TBC, z. B. in der BAL, im Pleuraerguss, Perikarderguss, Ascites oder Liquor, ist die lymphozytäre Inflammation. Laborchemisch ist in tuberkulösen Exsudaten oder Liqour die Glukose erniedrigt, Protein und LDH deutlich erhöht. Diese Veränderungen sind zwar charakteristisch, aber nicht obligat. Mikrobiologische Diagnostik Bei V. a. Lungentuberkulose wird, wenn möglich, als erstes Sputum untersucht. Dabei werden unter Isolationsbedingungen 3 separate Sputa im Abstand von mindestens 8 Stunden gesammelt (optimal ist Morgensputum) und das Material mikroskopisch, kulturell und mindestens eine Probe mittels PCR untersucht. Bei nur geringer Sputumproduktion kann diese durch Inhalation mit 5 10%igem NaCl induziert werden. Bei vergleichbarer Sensiti- 8

9 Tuberkulose EDUCATION Abb. 8: Vorgehen bei TBC-Verdacht in der Notaufnahme. Modifiziert nach Moran et al [17] vität bietet sich alternativ eine Bronchoskopie mit brochoalveolärer Lavage und ggf. transbronchialen Biopsien an [19]. Die Bronchoskopie ist in jedem Fall indiziert bei ZN-negativem Sputum, klinischer Dringlichkeit und zum Ausschluss anderer Differentialdiagnosen (z. B. Lungenkarzinom). Darüberhinaus ist auch die Untersuchung des postbronchoskopischen Sputums sinnvoll. Magensaftanalysen werden nur noch bei Kleinkindern als Alternative zur Bronchoskopie empfohlen. Bei extrapulmonalen Erkrankungen ist die mikrobiologische Diagnostik ebenso obligat. Das Untersuchungsmaterial wird hierbei durch Punktionen, Biopsien oder Resektionen gewonnen. Ein Teil der Probe wird in Formalin fixiert, der andere nativ an das mikrobiologische Labor versandt. Letzteres wird leider oft vergessen. Bei Ergüssen bieten größere Mengen die Möglichkeit der Konzentration mittels Zentrifugation, und bei Liqour sollten mindestens 6 ml ausschließlich für die mykobakterielle Diagnostik separiert werden. Bei Patienten mit bereits gesicherter extrapulmonaler TBC muss eine aktive Lungentuberkulose radiologisch zusätzlich immer ausgeschlossen werden. Bei unauffälligem Thoraxröntgen, aber Hustensymptomatik ist bei diesen Patienten mykobakteriologische Sputumdiagnostik ebenfalls notwendig. Aufgrund der nicht ausreichenden Sensititvität und Spezifität sollten IGRA-Untersuchungen (Blut) bei V. a. aktive TBC primär nicht zum Einsatz kommen. In 28 % aller TBC-Erkrankungen gelingt jedoch kein direkter Erregernachweis (Kultur, ZN und PCR negativ) und in diesen Fällen können IGRAs (Blut) den TBC-Verdacht zwar erhärten, aber nicht entkräften [2]. IGRAs aus BAL, bzw. IGRAs oder ADA-Bestimmung aus Liquor, Ergüssen und Ascites haben dagegen eine hohe Spezifität und stellen eine wertvolle Bereicherung der diagnostischen Möglichkeiten dar. Mikroskopie Zytologisches und histologisches Material kann mittels Ziehl-Neelsen- oder Auramin- Fluoreszenz-Färbung sofort untersucht und bei guter Logistik innerhalb von 2 Stunden abschließend befundet werden. Die Färbung und Mikroskopie ist schnell, preisgünstig, flächendeckend verfügbar und daher eine elementare Säule der TBC-Diagnostik. Die Nachweisgrenze liegt bei Bakterien/ml. Somit ist die Sensitivität eingeschränkt und liegt bei der Lungentuberkulose im Kindesalter bei nur % (Magensaft 12 %), im Erwachsenenalter bei % [2], bei der Meningitis in Abhängigkeit vom Liqourvolumen zwischen %, bei der Peritonitis bei nur 3 % [20, 21]. Der Nachweis säurefester Stäbchen ist aber immer ein hartes Indiz für das Vorliegen einer TBC. Zur Differenzierung zwischen NTM und M. tuberculosis ist jedoch eine PCR-Bestäti- Respiratorisches Sekret: Bei V. a. Lungentuberkulose ist mikrobiologische Diagnostik von respiratorischem Sekret sofort zu veranlassen (ZN-Färbung, Kultur und PCR). Meist wird als erstes Sputum untersucht. Bronchoskopie: Bei unklaren pulmonalen Infiltraten, Raumforderungen oder Läsionen sind die wichtigsten Differentialdiagnosen Lungenkarzinom, nicht-mykobakterielle Infektion und Vaskulitis. Bei ZN-negativem Sputum wird daher umgehend eine Bronchoskopie geplant. THT und IGRAs bei V. a. Lungentuberkulose: Positive und negative THT- oder IGRA-Ergebnisse haben in dieser Phase der Diagnostik bei V. a. aktive TBC keinen Stellenwert. Ziehl-Neelsen- oder Auramin- Fluoreszenz-Färbung: schnell, preisgünstig, flächendeckend verfügbar, Nachweisgrenze Bakterien/ml. Falsch postive Befunde: NTM und Nocardien The Central European Journal of Medicine 9

10 Holger Flick, Rudolf Rumetshofer und Gert Wurzinger gung bzw. die kulturelle Bestätigung notwendig. Darüberhinaus können auch Nocardia spp. als säurefeste Stäbchen in der ZN-Färbung imponieren. PCR: sensitiv, spezifisch, aufwendig, geeignet zum Sofortnachweis und zur Speziesdifferenzierung, Nachweisgrenze 1 Bakterium/ml. Kultur: Der Goldstandard, Ergebnisse nach 1 8 Wochen, sensitiv, sehr spezifisch, Nachweisgrenze 10 Bakterien/ml. Indirekter Erregernachweis: Beim MMT und den IGRAs wird lediglich die Sensibilisierung einer Person auf mykobakterielle Antigene nachgewiesen. Eine aktive oder latente Infektion kann bei positiven Ergebnissen angenommen werden (Details siehe Text). MMT und IGRA in der LTBI-Diagnostik: Im Rahmen der LTBI-Diagnostik sind IGRAs und partiell auch noch der MMT unverzichtbare Instrumente. MMT und IGRA bei V. a. aktive TBC: Bei V. a. aktive TBC ist die Wertigkeit der IGRAs (Blut) und des MMT aufgrund der unzureichenden Sensitivität und Spezifität gering und werden primär nicht empfohlen (Ausnahme: IGRAs aus BAL, Ergüssen und Liquor). PCR Die mykobakterielle PCR stellt ein hochsensitives, sehr spezifisches, jedoch aufwendiges Verfahren zum sofortigen Nachweis einer TBC dar. Optimal ist natives Material. Für den nicht seltenen Fall, dass sich der TBC-Verdacht erst aus einer histologischen Probe ergibt, kann eine PCR auch aus formalinfixierten Präparaten erfolgen. Die Nachweisgrenze liegt bei 1 Bakterium/ml. Durch die PCR wird die Sensitivität der Sofortdiagnostik in Ergänzung zur ZN-Färbung verdoppelt und die Ergebnisse liegen i. d. R. nach 24 Stunden vor. Die Sensitivität der PCR aus respiratorischem Sekret beträgt ca. 80 %, bei Magensaft 73 %, bei Ergüssen 67 %, in Liquor 77 % und in Gewebeproben 74 %. Die PCR ist auch in 30 % der Kultur-negativen TBC-Fälle positiv [2]. Zusätzlich erfolgt mittels PCR die Differenzierung zwischen NTM und M. tuberculosis- Komplex, wenn in den angelegten Kulturen mykobakterielles Wachstum nachweisbar ist. Eine Neuentwicklung stellt der GeneXpert Test dar. Es handelt sich um eine automatisierte RT-PCR zum Nachweis von M. tuberculosis und Mutationen im Rifampicin-Resistenzgen rpob. Die Durchführung des Assays erfolgt an respiratorischem Sekret, ist einfach und kann außerhalb von Laboratorien erfolgen. Ergebnisse liegen nach 2 Stunden vor. Kultur Der kulturelle Nachweis von M. tuberculosis in Fest- und Flüssigmedien ist der Goldstandard der TBC-Diagnostik, unerlässlich für die spätere Resistenztestung und die Therapiekontrolle. Die Nachweisgrenze liegt bei 10 Bakterien/ml und gelingt bei der Lungentuberkulose in 83 % der Fälle [2]. In tuberkulösen Pleura- und Perikardergüssen ist die Erregerkonzentration gering. Der kulturelle Nachweis gelingt in weniger als 35 % und bei der Meningitis in % [21, 22]. Mit positiven Kulturergebnissen ist frühestens nach einer Woche zurechnen, der Abschlussbefund wird nach 8 Wochen erstellt. Mendel-Mantoux-Test (MMT) Der Tuberkulin-Hauttest (THT) wir heute meist als MMT durchgeführt. Dabei wird Purified Protein Derivate (PPD) intrakutan appliziert und die lokale Induration nach h abgelesen. Dabei handelt es sich um eine allergische Typ-IV-Reaktion auf mykobakterielle Antigene. Es gibt gelegentlich falsch positive Kreuzreaktionen bei NTM-Infektionen und BCG-geimpften Personen. Bei jeder Form der Immunsuppression ist die Aussagekraft des MMT stark reduziert. Im Rahmen der LTBI-Diagnostik nach TBC-Exposition hat der MMT eine Sensitivität von 71 %, eine Spezifität von 89 % (bei Nicht-BCG-Geimpften von 98 %), einen PPV für die Entwicklung einer aktiven TBC von 3 % und einen NPV für die Entwicklung einer aktiven TBC von fast 100 %. Bei Immungesunden mit negativem MMT liegt somit kein relevantes Progressionsrisiko nach Exposition vor und ein positiver MMT bei Nicht-BCG-Geimpften indiziert ein relevantes Progressionsrisiko. Bei der aktiven TBC hat der MMT eine unzureichende Sensitivität von 65 % [23, 24]. Interferon Gamma Release Assays (IGRAs) Wie beim MMT wird bei den IGRAs eine T-Lymphozyten-abhängige Immunantwort auf mykobakterielle Antigene untersucht. Vereinfacht gesagt werden bei den IGRAs die T- Lymphozyten in vitro mit M. tuberculosis-spezifischen Peptiden (ESAT-6, CFP-10, TB7.7) inkubiert. Werden die Peptide von den T-Lymphozyten erkannt, sezernieren diese Interferon-γ (IFN-γ) und eine stattgehabte Infektion mit M. tuberculosis wird angenommen. Der IFN-γ Nachweis erfolgt mittels ELISA (QuantiFERON -TB Gold In-Tube; QFT) oder ELISPOT (T-SPOT -TB; TSPOT). Neben praktischen Gesichtspunkten haben die IGRAs gegenüber dem MMT folgende Vorteile: sensitiver bei erkrankten und immunsupprimierten Personen und eine höhere Spezifität vor allem bei BCG-Geimpften. Die hohe Spezifität erklärt sich durch die verwendeten Peptide, welche weder vom BCG-Stamm noch von den meisten NTM gebildet werden. Im Rahmen der LTBI-Diagnostik nach TBC-Exposition haben die IGRAs eine Sensitivität von %, eine Spezifität von %, einen PPV für die Entwicklung einer aktiven TBC von 3 15 % und einen NPV für die Entwicklung einer aktiven TBC von %. Bei Im- 10

11 Tuberkulose EDUCATION mungesunden mit negativem IGRA liegt somit kein relevantes Progressionsrisiko nach Exposition vor und ein positiver IGRA indiziert unabhängig vom BCG-Impfstatus ein relevantes Progressionsrisiko [23, 24, 25]. Unverzichtbar sind die IGRAs inzwischen beim LTBI-Screening vor Biologika-Therapie oder Transplantation. Trotz fehlender prospektiver Studien für diese speziellen Patientengruppen wird in nationalen Empfehlungen der MMT nicht mehr empfohlen und die IGRAs favorisiert [26, 27]. Aufgrund der mangelhaften Studienlage und dem hohen TBC- Reaktivierungsrisiko empfiehlt die ECDC 2011 jedoch weiterhin die Berücksichtigung von positiven MMT-Ergebnissen, besonders bei Nicht-BCG-Geimpften Personen [23, 28]. Bei der aktiven TBC haben die IGRAs aus Blut eine Sensitivität von nur % und eine unzureichende Spezifität von % (können wie der MMT nicht zwischen aktiver TBC und LTBI unterscheiden). Sie werden daher nicht zur primären Diagnostik bei V. a. aktive TBC empfohlen [23, 29]. Eine Ausnahme stellen IGRAs aus BAL dar. Die Sensitivität und Spezifität des ELISPOT zum Nachweis einer aktiven TBC aus BAL beträgt 91 und 80 % [30]. Die Bedeutung der IGRAs in der Ergussdiagnostik ist limitiert. Beim tuberkulösen Pleuraerguss beträgt die Sensitivität der IGRAs 75 %, die Spezifität 82 % und der NPV nur 70 % [31, 32]. Für Liqour oder Ascites werden IGRAs aufgrund der geringen Studienlage aktuell nicht empfohlen [20]. Adenosin Deaminase Aktivität (ADA) Die Adenosin Deaminase ist ein ubiquitär vorkommendes Enzym, spielt eine wichtige Rolle im Purinstoffwechsel (katalysiert die Umwandlung von Adenosin zu Inosin) und lässt sich in T-Lymphozyten in hoher Konzentration nachweisen. In tuberkulösen Exudaten ist die ADA deutlich erhöht. Daher bietet sich der Test als Teil der TBC-Ausschlussdiagnostik bei unklaren lymphozytär-exsudativen Ergüssen oder bei entzündlichen ZNS-Erkrankungen mit lymphozytärer Pleozytose an. Die Bestimmung der ADA ist labortechnisch einfach, schnell, kostengünstig, und es wird nur 1 ml nativer Erguss oder Liquor benötigt. Bei der tuberkulösen Pleuritis ist das Testsystem am besten evaluiert und als rule out Test empfohlen [32]. Entsprechend einer rezenten Metaanalyse liegt die Sensitivität bei 92 % und die Spezifität bei 90 % [33]. Bei der Pericarditis tuberculosa wird die Bestimmung der ADA empfohlen, die Sensitivität beträgt 88 % und die Spezifität 83 % [34, 35]. Bei der Peritonitis tuberculosa wird eine Sensitivität von fast 100 % und eine Spezifität von 97 % [36] und bei der Meningitis tuberculosa eine Sensitivität von 79 % und eine Spezifität von 91 % erreicht [37, 38]. In Niedrigendemieländern liegt der Vorteil der ADA-Bestimmung vor allem im hohen negativ prädiktiven Wert von fast 100 % [39]. Falsch positive Befunde kommen bei rheumatoiden Pleuraergüssen, Lymphomen, Brucellose, Malaria, Kryptokokkose und beim Pleuraempyem vor. Histologie Das histologische Bild einer epitheloidzelligen, granulomatösen Inflammation kann durch eine Vielzahl von erreger- und nichterregerbedingten Erkrankungen verursacht werden und ist in keinem Fall exklusiv spezifisch für eine TBC. Beim zusätzlichen Nachweis säurefester Stäbchen liegt jedoch meist eine TBC oder NTM-Infektion vor, in seltenen Fällen kann es sich auch um eine Nocardiose handeln. Die Differenzierung kann nur kulturell oder mittels PCR erfolgen. Beim fehlenden Nachweis von Mykobakterien (ZN, PCR und Kultur negativ) eröffnet sich jedoch eine breite differentialdiagnostische Spannweite (Tab. 4). Dabei wird zwischen nekrotisierenden (zentral verkäsenden) und nicht-nekrotisierenden epitheloidzelligen Granulomen unterschieden. Die Sarkoidose ist zwar der klassische Vertreter für nicht-nekrotisierende Granulome, Nekrosen lassen sich jedoch in bis zu 6 % nachweisen. Umgekehrt finden sich in 24 % aller TBC-Fälle nicht-verkäsende Epitheloidzellgranulome [40]. Nekrotisierende Granulome finden sich darüberhinaus regelhaft bei NTM-Infektionen, ANCA-Vaskulitiden, Rheumaknoten und endemischen Pilzinfektionen [41]. IGRAs und Immunsuppression: IGRAs sind bei immunsupprimierten Personen deutlich sensitiver als der THT. IGRAs, BCG-Impfung, NTM: IGRAs werden durch frühere BCG-Impfungen oder NTM-Infektionen nicht beeinflusst und sind daher spezifischer als der THT. ELISPOT aus der BAL: sensitives Verfahren zum Nachweis einer geschlossenen Lungentuberkulose. ADA-Bestimmung bei extrapulmonaler TBC: Bestimmung nur möglich in Ergussmaterial oder Liqour. Einfache, schnelle, preisgünstige und gut evaluierte Methode. Hoher negativ prädiktiver Wert und daher eine Ergänzung im Rahmen der TBC-Ausschlussdiagnostik. Die typische Histologie: Epitheloidzellige, granulomatöse Inflammation mit Nachweis säurefester Stäbchen oder positiver TBC-PCR. Differentialdiagnosen: Es gibt eine Vielzahl von granulomatösen Erkrankungen (mit und ohne epitheloidzelliger Reaktion). Siehe Tabelle 4. Infektionsschutz TBC wird durch infektiöse Aerosole übertragen. Bei Tuberkuloseverdacht sind daher umgehend Schutzmaßnahmen zu ergreifen, um Infektionen von Personal und Mitpatienten zu vermeiden. Als Infektionsschutzmaßnahmen sind technische und administrative Maßnahmen sowie eine persönliche Schutzausrüstung erforderlich. Technische Maßnahmen The Central European Journal of Medicine 11

12 Holger Flick, Rudolf Rumetshofer und Gert Wurzinger Tabelle 4 Differentialdiagnosen beim Nachweis epitheloidzelliger Granulome Infektionen Mykobakterien: M. tuberculosis, NTM Bakterien: Nocardia, Bartonella Pilze: Pneumocystis, Aspergillus, Cryptococcus, endemische Pilze Parasiten: Dirofilaria Nichterregerbedingte Erkrankungen Sarkoidose Exogen-allergische Alveolitis ANCA-Vaskulitiden Morbus Crohn Rheumaknoten Bronchozentrische Granulomatose Lungenkarzinome Lymphome Chronische Berylliose Lymphoide interstitielle Pneumonie Aspirationspneumonie umfassen Raumarchitektur mit Schleusen, gerichtete Luftströme und Filtermaßnahmen. Administrative Maßnahmen sind Kennzeichnung der betroffenen Bereiche, leichte Masken für die Patienten, um das Abhusten infektiöser Aerosole in den Raum zu verhindern, und Isolierung in Einzelzimmern. Als persönliche Schutzausrüstung sind Schutzmasken der Schutzklasse FFP 2, in Risikosituationen (bei MDR-TBC, in Endoskopieeinheiten, an der Pathologie und in Tuberkuloselabors) FFP3 erforderlich. Das Personal an Tuberkuloseeinheiten hat sich regelmäßigen Kontrolluntersuchungen zu unterziehen [42]. Meldepflicht: Die TBC ist unverändert eine meldepflichtige Erkrankung. Ärzte sind zur Kooperation mit den zuständigen Behörden gesetzlich verpflichtet und erkrankte Patienten müssen die Therapie dulden. Die enge Zusammenarbeit von behandelnden Ärzten und behördlichen Stellen ist ein Garant für die erfolgreiche TBC-Bekämpfung. Tuberkulosegesetz Seit 1968 gibt es in Österreich ein strenges Bundesgesetz zur Bekämpfung der TBC [43]. Dieses Gesetz schreibt neben der Meldepflicht vor, dass eine Behandlung zu erfolgen hat und der Patient die Therapie zu dulden hat. Die ausführliche Aufklärung des Patienten wird ebenso festgehalten wie die zwangsweise Anhaltung eines nicht kooperativen Patienten. Die Bezirksverwaltungsbehörden haben Sorge zu tragen, dass der Patient seine Therapie einhält. Sollte der Patient nicht versichert sein, hat der Bund die Kosten für Diagnostik und Therapie zu tragen. Die Bezirksverwaltungsbehörde hat eine Umgebungsuntersuchung zu organisieren, um weitere Erkrankungen oder die Infektionsquelle zu finden. Zur Erfassung unbekannter Tuberkulosefälle hat der Landeshauptmann für bestimmte Personengruppen gezielte Reihenuntersuchungen durch Verordnung festzusetzen. Im Österreichischen Strafgesetz wird die fahrlässige und vorsätzliche Gefährdung von Menschen durch übertragbare Krankheiten mit Freiheitsstrafe bis zu 3 Jahren geahndet [44]. Im Allgemeinen Sozialversicherungsgesetz ist festgelegt, dass für die Tuberkulosemedikamente keine Rezeptgebühr zu bezahlen ist [45]. Therapie der unkomplizierten Lungen- und Organtuberkulose Nach Ausschluss wesentlicher Differentialdiagnosen und Durchführung der TBC-Basisdiagnostik (Mykobakterienkulturen angelegt, abgeschlossene Zytologie/Histologie, ZN-Färbung, ggf. mykobakterielle PCR) wird bei gesichterter TBC oder relevantem TBC-Verdacht die Therapie frühzeitig begonnen. Die Entscheidung zur Einleitung der TBC-Therapie wird bei typischer Klinik und positiver ZN-Färbung, positiver PCR oder spezifischen histologischen Befunden getroffen und das Vorliegen der Kulturergebnisse i. d. R. nicht abgewartet. In ca. 20 % der Fälle kann die Diagnose mikrobiologisch nicht bestätigt werden (Kulturnegative TBC). Die Therapieentscheidung basiert dann ausschließlich auf der klinischen Gesamtbeurteilung und sollte durch spezialisierte Ärzte getroffen werden [2, 3]. 12

13 Tuberkulose Standardtherapie Jede aktive TBC wird über mindestens sechs Monate therapiert. Die Therapie unterteilt sich dabei in eine intensivierte Initialphase und eine Erhaltungsphase. Die Medikamente sollten am Morgen und ggf. auch unter Aufsicht eingenommen werden. Bzgl. der Dosierung und häufigen Nebenwirkungen siehe Tabelle 5. Initialphase Über 2 Monate wird eine Kombinationstherapie bestehend aus Isoniazid (INH), Rifampicin (RFA), Pyrazinamid (PZA) und Ethambutol (EMB) durchgeführt. Ist der Erreger für INH, RFA und PZA sensibel, kann auf EMB verzichtet werden. Sputumkontrollen erfolgen mindestens monatlich. Die radiologische Verlaufskontrolle am Ende der Initialphase ist obligat. Kortikosteroide sind nur indiziert bei tuberkulöser Perikarditis oder Meningitis [46]. In der Schwangerschaft und bei Patienten mit Polyneuropathierisiko sollte INH mit Vitamin B6 kombiniert werden. Erhaltungsphase Bei vollständiger Sensibilität des Erregers, gutem Therapieansprechen, unkompliziertem Verlauf erhält der Patient nach der Initialphase nur noch INH und RFA für weitere 4 Monate. Die Relapsrate liegt unter 5 % [46]. Die Erhaltungsphase wird auf 7 Monate verlängert (d. h. Gesamttherapiedauer von 9 Monaten) bei: - Patienten ohne PZA in der Initialtherapie (wegen Nebenwirkungen, Schwangerschaft, Resistenz), - Patienten mit Kavernen plus positiven Kulturen nach 2 Monaten Therapie, - Patienten mit ausgedehnter Knochentuberkulose. Bei ZNS-TBC erstreckt sich die Erhaltungsphase über 10 Monate. EDUCATION Therapieeinleitung: erfolgt meist durch oder nach Rücksprache mit spezialisierten Ärzten. Standardtherapie der aktiven TBC: 2 Monate INH + RFA + PZA + EMB, gefolgt von 4 Monate INH + RFA Vitamin B6 und INH-Therapie: Pat. mit INH-Therapie und Polyneuropathierisiko erhalten zusätzlich Vitamin B6 (Pyridoxin). Steroide: Kortikosteroide sind nur indiziert bei tuberkulöser Perikarditis oder Meningitis. Tabelle 5 Standardmedikamente für Erwachsene [46, 48] Substanz Tägliche Dosis (mg/kg/d) Maximale Dosis häufig Nebenwirkungen selten Isoniazid 5 (4 6) 300 mg/d Asymptomatische Hepatitis Symptomatische Hepatitis, Polyneuropathie, ZNS-NW, GI-NW (Durchfall, Übelkeit), Akne/Exanthem, Lupus-Reaktionen, Hypersensitivitätsreaktionen Rifampicin 10 (8 12) 600 mg/d Asymptomatische (meist cholestatische) Hepatitis, GI-NW (Bauchschmerzen, Übelkeit), Juckreiz/Rash, Rotfärbung Urin Pyrazinamid 25 (20 30) 2000 mg/d Asymptomatische Hepatitis, GI-NW (Übelkeit), Arthralgie, Hyperurikämie Symptomatische Hepatitis, Hypersensitivitätsreaktionen, Flulike Syndrom, Thrombopenie Symptomatische Hepatitis, Juckreiz/Rash, Photosensibilisierung Ethambutol 15 (15 20) 1600 mg/d Retrobulbärneuritis, ZNS-NW, Polyneuropathie, Arthralgie, Exantheme, Hyperurikämie, GI-NW Vitamin B6 (Pyridoxin): mg/d empfohlen während der INH-Therapie bei Schwangeren und bei Patienten mit Polyneuropathierisiko (Diabetes, Niereninsuffizienz, Alkoholismus, HIV) Kortikosteroide: Nur bei Perikarditis (initial 60 mg Prednisolonäquivalent pro Tag) bzw. Meningitis (initial mg Prednisolonäquivalent pro Tag; bei Therapie ohne RFA nur mg/d) The Central European Journal of Medicine 13

14 Basisuntersuchungen vor TBC- Therapie: Labor, Augenarzt, vorausschauende Beachtung relevanter Begleiterkrankungen und zu erwartender Medikamenteninteraktionen HIV-Test: HIV ist pandemisch und einer der wichtigsten TBC- Risikofaktoren. Ein HIV-Test sollte bei jedem TBC-Patienten unabhängig von Alter oder Religion angestrebt werden (nur möglich mit Einwilligung des Patienten). Rifampicin CYP450-Induktion: Das größte Interaktionspotential hat Rifampicin. Ethambutol und Sehstörungen: Unter der üblichen EMB-Dosierung tritt eine Retrobulbärneuritis sehr selten auf. Die Kontrolle von Visus und Farbsehen wird i. d. R. vor Therapiebeginn durchgeführt und im Verlauf nur bei Sehstörungen wiederholt. Holger Flick, Rudolf Rumetshofer und Gert Wurzinger Basisuntersuchungen, Maßnahmen bei Therapiebeginn, Nebenwirkungen Vor Beginn der Therapie erfolgt obligatorisch die Bestimmung von Blutbild, Kreatinin, Harnsäure, Transaminasen, Bilirubin, alkalischer Phosphatase. Bei Therapie mit EMB sollten initial Visus und Rot-Grün-Diskriminierung überprüft werden. Allen TBC-Patienten ist ein HIV-Test zu empfehlen. Bei epidemiologischem Risiko oder initial erhöhten Transaminasen ist serologisch eine HBV- und HCV-Infektion auszuschließen. Die Patienten werden bei Therapiebeginn über die korrekte Medikamenteneinnahme, Alkoholkarenz, häufige Nebenwirkungen und Medikamenteninteraktionen aufgeklärt. Bei Beschwerden unter der Therapie muss sich der Patient unverzüglich beim behandelnden Arzt melden. Bei ambulanten Patienten (z. B. mit nicht-offener und extrapulmonaler TBC) empfiehlt sich eine erste klinische Kontrolle nach einer Woche und dann in monatlichen Abständen. Dabei wird die allgemeine Verträglichkeit, die korrekte Einnahme der Medikation, die Compliance überprüft und offene Fragen besprochen. Die Kontrolle der Transaminasen erfolgt i. d. R. nach 4 und 8 Wochen, bei Beschwerden, Alkoholismus, hepatotoxischer Begleitmedikation, Schwangeren oder vorbekannten Lebererkrankungen in engeren Abständen. Interaktionen Das größte Interaktionspotential aller TBC-Medikamente hat RFA. In der Initialphase wird die Wirksamkeit von Begleitmedikamenten z. T. empfindlich reduziert und nach Beendigung von RFA wieder gesteigert. Dies betrifft antiretrovirale Medikamente, Antibiotika (u. a. Makrolide, Doxycylin, Azole), Hormonpräparate (Steroide, Kontrazeptiva, L-Thyroxin), Methadon, orale Antikoagulantien, Immunsuppressiva, Antiepileptika und Psychopharmaka (u. a. Phenotoin, Antidepressiva, Haloperidol, Benzodiazepine, Zolpidem), kardiale Medikamente (u. a. Digoxin, Digitoxin, Kalziumantagonisten, Betablocker, ACE- Hemmer, Statine), Theophyllin und Sulfonylharnstoffe. INH interagiert u. a. mit Phenytoin, Carbamazepin, Valproat, Antidepressiva, oralen Antikoagulantien und Theophyllin. Sehstörungen Mit 15 mg/kg/d EMB treten sehr selten Sehstörungen auf (Retrobulbärneuritis). Trotzdem sollten alle Patienten zu Beginn der Therapie eine ophthalmologische Grunduntersuchung erhalten und bei den monatlichen klinischen Visiten bzgl. möglicher Sehstörungen befragt werden. Augenärztliche Verlaufskontrollen sind nur bei Sehstörungen, bei einer prolongierten EMB-Therapie (> 2 Monate) oder bei einer Dosis > 15 mg/kg/d indiziert. Fieber, Exantheme/Rash Drug-Fieber kann sich im Verlauf der Therapie entwickeln und stellt eine Ausschlussdiagnose dar. Bei AIDS-Patienten mit neu eingeleiteter HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) kann Fieber Ausdruck eines Immunrekonstitutionssyndroms (IRIS) darstellen und andere opportunistische Erkrankungen sind auszuschließen. Bei petechialem Exanthem oder generalsiertem Rash mit und ohne Fieber kann eine schwere Hypersensitivitätsreaktion vorliegen, alle Medikamente sind zu stoppen und das weitere Vorgehen wird durch ein erfahrenes TBC-Zentrum festgelegt. Leichter Juckreiz und geringgradige Exantheme könne symptomatisch behandelt werden und sind oft selbstlimitierend. Hepatotoxizität Im Rahmen der 4-fach Initialphase entwickeln 20 % der Patienten einen asymptomatischen Anstieg der Transaminasen (hepatotoxisches Potential: PZA > INH > RFA; EMB ist nicht hepatotoxisch). Eine Therapieunterbrechung ist nur indiziert beim symptomatischen Transaminasenanstieg > 3-fache der Norm und beim asymptomatischen Transaminasenanstieg > 5-fache der Norm. In diesen Fällen ist ein TBC-Experte bzgl. des weiteren Vorgehens zu konsultieren. Nach Normalisierung der Leberwerte wird die Therapie mit RFA + EMB begonnen und bei Verträglichkeit nach einer Woche INH hinzugefügt. Wird auf eine anschließende PZA-Reexposition verzichtet, muss die Gesamttherapiedauer 9 Monate betragen. 14

15 Tuberkulose EDUCATION Therapie besonderer Patientengruppen Auf die Besonderheiten der Therapie von Kindern und HIV-Patienten wird hier nicht eingegangen. Beide Patientengruppen müssen von spezialisierten Zentren betreut werden. Bei HIV-Patienten ist die Diagnostik und Therapie der TBC durch atypische Präsentationen, multiple opportunistische Infektionen und Medikamenten-Interaktionen (vor allem zwischen RFA und der HAART) sehr komplex. Lebererkrankungen Bei stabiler chronischer Lebererkrankung (HCV oder HBV) kann die übliche 4-fach Therapie unter engmaschiger Kontrolle oft komplikationslos gegeben werden. Bei schwerer Leberinsuffizienz wird die Therapie durch ein erfahrenes Zentrum festgelegt. In Frage kommen Kombinationen ohne bzw. mit nur 1 2 hepatotoxischen Medikamenten [48]: Zwei hepatotoxische Medikamente: - 9 Monate INH + RFA + EMB - 2 Monate INH + RFA + EMB + Streptomycin (statt Streptomycin ggf. FQ), dann 6 Monate INH + RFA Monate RFA + PZA + EMB Ein hepatotoxisches Medikament: - 2 Monate INH + EMB + Streptomycin (statt Streptomycin ggf. FQ), dann 10 Monate INH + EMB Kein hepatotoxisches Medikament: Monate EMB + Streptomycin+FQ Hepatotoxizität: Die Kontrolle der Leberfermente wird empfohlen. Eine Therapieunterbrechung ist notwendig bei: - Anstieg > 3-fache der Norm mit Beschwerden, - Anstieg > 5-fache der Norm ohne Beschwerden. Hepatotoxisches Potential: PZA > INH > RFA EMB ist nicht hepatotoxisch. Niereninsuffizienz INH und RFA werden hepatisch eliminiert und bedürfen bei Niereninsuffizienz/Dialyse keiner Dosisanpassung (INH 300 mg/d und RFA 10 mg/kg/d). Für EMB und PZA muss dagegen ab einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min bzw. bei Dialysepatienten das Dosisintervall verlängert werden. Empfohlen wird 3x pro Woche die Standarddosis (EMB 15 mg/ kg/d und PZA 25 mg/kg/d, bezogen auf das ideale Körpergewicht, Drugmonitoring sinnvoll), z. B. 3 pro Woche nach der Dialyse. Alle Patienten sollten Pyridoxin erhalten [48, 49]. Schwangerschaft und Stillperiode Frauen werden über die Interaktion zwischen RFA und Kontrazeptiva aufgeklärt und die Möglichkeiten der Empfängnisverhütung ggf. optimiert (Steigerung der Östrogendosis oder Verwendung nichthormoneller Kontrazeptionsmaßnahmen). Geplante Schwangerschaften sollten erst nach Abschluss der TBC-Therapie angestrebt werden. Bei V. a. aktive TBC ist ein Thoraxröntgen unter Verwendung einer abdominellen Röntgenschutzweste auch in der Schwangerschaft als Ausgangsbefund für spätere Verlaufskontrollen gerechtfertigt. Bei gesicherter TBC wird diese konsequent therapiert, da eine unbehandelte TBC die Mutter und die Entwicklung des Fetus gefährtet. Wegen bekannter Teratogenität darf kein Streptomycin, Ethionamid oder Prothionamid verwendet werden. INH, RFA, EMB und PZA beurteilt die WHO als sicher in der Schwangerschaft und Stillperiode. Für PZA liegen jedoch keine detailierten Teratogenitätsdaten vor ( can probably be used safely during pregnancy ). Schwangere bzw. stillende Frauen sollten darüber hinaus Pyridoxin erhalten. Während der TBC-Therapie können und sollen Mütter weiter stillen. Bei den Säuglingen muss jedoch eine aktive TBC ausgeschlossen werden und anschließend erhält das Kind eine präventive Therapie mit INH [48]. Schwangerschaft: Es wird die Standardtherapie empfohlen. Bzgl. PZA gibt es widersprüchliche Empfehlungen. Stillen: Es wird die Standardtherapie empfohlen. Therapie der resistenten Tuberkulose Weltweit nimmt die Zahl resistenter TBC-Erkrankungen zu. Schätzungen der WHO zufolge sind 17 % aller neu diagnostizierten Tuberkulosefälle zumindest gegen ein Medikament der ersten Reihe resistent [50]. Davon zeigen 14,9 % eine Monoresistenz (10,3 % INH Monoresistenz) oder polyresistente TBC. In 2,9 % der Fälle sprechen wir von multiresistenter (multi drug resistant, MDR) TBC, die definiert ist durch die Resistenz gegenüber den zwei Hauptmedikamenten der TBC-Therapie, INH und RFA (siehe Tab. 6). Sollten zusätzlich Resistenzen gegenüber wesentlichen Medikamenten der zweiten Reihe bestehen, so spre- The Central European Journal of Medicine 15

16 Holger Flick, Rudolf Rumetshofer und Gert Wurzinger Tabelle 6 Klassifikation und Therapie der TBC-Resistenzen Monoresistenz INH RFA Resistenz gegenüber einem Medikament der ersten Reihe (d. h. gegen INH, RFA, EMB oder PZA) 2 Mo RFA+EMB+PZA, dann 10 Mo RFA+EMB oder 2 Mo RFA+EMB+PZA+FQ, dann 4 7 Mo RFA+FQ Mo INH+EMB+PZA oder 2 Mo INH+EMB+PZA, dann 16 Mo INH+EMB oder 2 Mo INH+EMB+PZA+FQ, dann Mo INH+EMB+FQ Gesamt-Therapiedauer 12 Monate Monate PZA 2 Mo INH+RFA+EMB, dann 7 Mo INH+RFA 9 Monate EMB 2 Mo INH+RFA+PZA, dann 4 Mo INH+RFA 6 Monate Polyresistenz Resistenz gegenüber mehr als einem Medikament der ersten Reihe, aber RFA oder INH sensibel INH und PZA RFA+EMB+FQ 9 12 Monate* INH und EMB RFA+PZA+FQ 9 12 Monate* RFA und EMB 2 3 Mo INH+PZA+FQ+injizierbares Medikament**, dann weiter mit INH+PZA+FQ 18 Monate RFA und PZA 2 3 Mo INH+EMB+FQ+injizierbares Medikament**, dann weiter mit INH+EMB+FQ 18 Monate INH, EMB und PZA MDR-TBC Medikamente für MDR/XDR-TBC 2 3 Mo RFA+FQ+orales 2nd line Präparat+injizierbares Medikament**, dann RFA+FQ+orales 2nd line Präparat RFA und INH resistent Gruppe 1 (orale Erstlinienmedikamente): PZA, EMB, Rifabutin Gruppe 2 (injizierbare Medikamente): Amikacin, Capreomycin, Kanamycin Gruppe 3 (Fluorchinolone): Levofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin, Ofloxacin 18 Monate Gruppe 4 (orale Zweitlinienmedikamente): Ethionamid/Prothionamid, Cycloserin/Terizidon, Paraaminisalizylsäure (PAS) Gruppe 5 (Reservemedikamente): Clofazimin, Linezolid, Hochdosis INH, Clarithromycin, Imipenem/Cilastatin, Amoxicillin/ Clavulansäure, Thioacetazone Therapieregel: XDR-TBC Therapieregel: 1.) Alle sensibel getesteten Medikamente der Gruppe 1 (bevorzugt PZA) 2.) Ein injizierbares Medikament der Gruppe 2 für 8 Monate 3.) Ein Fluorchinolon der Gruppe 3 4.) Medikamente aus Gruppe 4 (bevorzugt Prothionamid/Ethionamid, Beachtung von Interaktionen/ Nebenwirkungen) 5.) Aus Gruppe 4 ergänzen auf zumindest 5 Medikamente MDR + Resistenz gegenüber injizierbare Medikamente der Gr. 2 (Capreomycin oder Amikacin) + Resistenz gegenüber FQ 1.) Therapie soweit wie möglich wie bei MDR-TBC, injizierbares Medikament > 8 Monate 2.) Zusätzlich Verwendung der Gruppe 5 3.) Ggf. chirurgische Optionen in Betracht ziehen Monate* > 24 Monate * Bei ausgedehntem Befund längere Therapiedauer; ** Bei ausgedehntem Befund injizierbares Medikament für 6 Monate; INH: Isoniazid; RFA: Rifampicin; EMB: Ethambutol; PZA: Pyrazinamid; FQ: Fluorchinolon chen wir von einer Extensively drug resistent (XDR) TBC, die weltweit bei etwa 1 % der neu diagnostizierten Fälle vorkommt. Wir behandeln MDR- und XDR-TBC mit Medikamentenkombinationen, die über viele Monate konsequent verabreicht werden müssen und beträchtliche Nebenwirkungen verursachen können. Die Kosten einer MDR-/XDR-Therapie sind 15- bis 200-mal höher als die Therapie einer unkomplizierten TBC [51]. Die Prognose ist gegenüber einer voll sensiblen TBC wesentlich schlechter. Für XDR-TBC gibt es weltweit diesbezüglich wenige zuverlässige Studien. Bei Untersuchungen kleinerer Kollektive konnten bestenfalls Heilungsraten von 60 % erreicht werden. I. d. R. liegen diese jedoch deutlich unter 50 % [52]. Für MDR-TBC gibt es systematische Reviews größerer Patientenkollektive, die eine erfolgreiche Therapie in % der Fälle zeigen [53]. 16

17 Tuberkulose EDUCATION Großes Augenmerk ist in der Diagnostik darauf zu lenken, Resistenzen möglichst bald zu erkennen. Daher sind bei Verdacht auf das Vorliegen von Resistenzen (Exposition gegenüber resistenten Patienten, Herkunft aus Ländern mit hohen Resistenzraten, mehrfach vorbehandelte Patienten etc.) umgehend alle therapeutischen Möglichkeiten auszuschöpfen. Neben dem raschen Anlegen und Bearbeiten der Tuberkulosekulturen sind die molekularbiologischen Schnellverfahren (Nukleinsäureamplifikationstechniken) unverzichtbar. Bei MDR- und XDR-TBC kann die Sputumkonversion nur deutlich zeitverzögert erreicht und die Patienten müssen über einen wesentlich längeren Zeitraum isoliert werden. Die Therapie dieser Patienten ist daher in Österreich wenigen spezialisierten Zentren vorbehalten. Bei begründetem Verdacht auf das Vorliegen einer multiresistenten TBC wird eine empirische Therapie entsprechend den Erfahrungen des Zentrums und der empirischen Daten, z. B. bezüglich Resistenzsituation im Herkunftsland des Patienten, durchgeführt. Nach Einlangen der Resistenztestungen der zweiten Reihe wird die Therapie dem Ergebnis angepasst. Therapie bei Mono- und Polyresistenzen Obwohl berechtigterweise der MDR-TBC große Aufmerksamkeit zugewendet wird, sollte die Therapie der mono- und polyresistenten Fälle ebenso konsequent durchgeführt werden. Fehler können rasch zur Entwicklung weiterer Resistenzen führen. Isoniazid-Monoresistenz Die INH-Resistenz ist die häufigste Form der Monoresistenz. Das Standard-Behandlungsregime sieht eine zumindest 2-monatige Therapie mit RFA, EMB und PZA, gefolgt von einer 10-monatigen Therapie mit RFA und EMB vor. In neueren Studien hat sich jedoch Moxifloxacin ähnlich effektiv wie INH gezeigt und daher ist auch eine Therapie mit RFA, EMB, PZA und Moxifloxacin für 2 Monate und RFA + Moxifloxacin für weitere 4 Monate möglich [46, 54]. Alternativ zu Moxifloxacin ist auch Levofloxacin möglich. Rifampicin-Monoresistenz Isolierte RFA-Resistenzen sind sehr selten. Viele Experten empfehlen für die isolierte RFA- Resistenz eine deutlich verlängerte Therapiedauer und die Patienten werden z. B. mit INH, PZA und EMB für Monate behandelt. Auch hier können die Fluorchinolone eine wesentliche Ergänzung darstellen [47]. Ethambutol- oder Pyrazinamid-Monoresistenz Isolierte Resistenzen gegenüber EMB oder PZA sind selten und hinsichtlich der Behandlung ist lediglich eine konsequente Therapie mit den anderen Medikamenten der ersten Reihe zu fordern, bei ausgedehnten Fällen empfehlen wir zusätzlich Fluorchinolone. Polyresistenz Zur Therapie der polyresistenten TBC siehe Tabelle 6. Bei Mehrfachresistenzen werden zusätzlich zu Fluorchinolonen ggf. auch injizierbare Medikamente (Capreomycin und Amikacin oder Kanamycin) oder orale Medikamente der zweiten Reihe (Terizidon oder Prothionamid) eingesetzt [55]. TBC und Resistenzen: Die Zahl der resistenten TBC nimmt zu. Die Behandlung ist teurer, komplexer, nebenwirkungsreicher und die Heilungschancen schlechter (bei MDR < 70 % und XDR z. T. < 50 %). Resistenzen rasch erkennen: Eine TBC-Kultur sollte bei jeder TBC-Erkrankung angelegt werden. Das gilt zwingend für Patienten mit MDR-/XDR-Risikofaktoren. MDR-/XDR-Risikofaktoren: - Exposition gegenüber MDR/ XDR - Herkunft aus MDR-Endemiegebiet - Vorbekannte Mono-/Polyresistenzen - Progression unter Standardtherapie - Mehrfach vorbehandelte Patienten - Incompliance - Therapiefehler - HIV-Infektion - Gefängnisaufenthalt Mono- und Polyresistenzen: Vorstufen der MDR-TBC. Eine konsequente und prolongierte Therapie ist zwingend erforderlich. Eine strenge Therapie- und Compliance-Kontrolle wird gefordert. Generell ist noch einmal deutlich festzuhalten, dass jede Form einer Medikamentenresistenz eine konsequente Therapie erfordert. Bei fraglicher Compliance des Patienten hinsichtlich Medikamenteneinnahme sollten die Gesundheitsbehörden zusätzlich eingebunden werden, um eine direkt kontrollierte Medikamenteneinnahme zu organisieren. Therapie der MDR-TBC Die Therapie sollte in Österreich ausschließlich in spezialisierten Zentren durchgeführt werden. Für die Therapie der MDR-TBC haben wir eine Reihe von Medikamenten zur Verfügung, die nach ihrem Grad der Wirksamkeit und Applizierbarkeit in 5 Gruppen eingeteilt und nach bestimmten Regeln kombiniert werden (siehe Tab. 6) [56]. Im Rahmen der Therapie der MDR-TBC werden auch wieder chirurgische Verfahren, vor allem Resektion von Lappen mit großen Kavernen, aber auch Thorakoplastiken und Thoraxfenster eingesetzt. Unabhängig davon ist die medikamentöse Therapie konsequent fortzusetzen [57]. Die Therapiedauer richtet sich nach klinischem Ansprechen, radiologischem Verlauf und nach Toleranz der Nebenwirkungen. Die Mindesttherapiedauer der Intensivphase muss > 6 8 Monate umfassen und beinhaltet eine Kombination aus 5 Medikamenten [47, 56]. MDR/XDR-Zentren: In Österreich wird die Therapie in spezialisierten Zentren durchgeführt. XDR/MDR-Therapiedauer: 1.) Intensivphase: 5-fach Therapie > 6 8 Monate 2.) Erhaltungsphase: zumindest 3-fach Therapie > Monate nach Sputumnegativierung The Central European Journal of Medicine 17

18 Holger Flick, Rudolf Rumetshofer und Gert Wurzinger Die Erhaltungsphase dauert Monate nach Sputumnegativierung und sollte zumindest 3 Medikamente umfassen. Im gesamten Verlauf sollten regelmäßig (monatlich) Kulturen aus dem Sputum angelegt werden. LTBI dormancy state : Die meisten Menschen entwickeln nach der asymptomatischen Infektion zunächst keine aktive TBC. Die Mykobakterien verharren als dormant persister und bilden die Grundlage für spätere Reaktivierungen/Erkrankungen. LTBI und Erkrankungsrisiko nach frischer Exposition: % im Verlauf des Lebens - davon % in den ersten 5 Jahren LTBI-Diagnostik nach Exposition: - es existiert kein Goldstandard - THT/IGRA-Konversion nach 2 8 Wochen - THT/IGRA unterscheiden nicht zwischen LTBI vs. aktiver TBC und nicht zwischen frischer vs. alter LTBI - Testung in der präallergischen Phase sinnvoll - Cave: THT geringe Spezifität - zweistufiges Vorgehen nicht sinnvoll - IGRAs primär verwenden - THT nur in Sonderfällen Diagnostik und Therapie der latenten Tuberkuloseinfektion (LTBI) Wie oben beschrieben, handelt es sich bei M. tuberculosis um einen sehr widerstandsfähigen Erreger. Neben der stabilen, lipidreichen Zellwand und der Fähigkeit zur effektiven Resistenzentwicklung besitzt er die Möglichkeit zwischen einem aktiv-replikativen und einem passiv-persitierenden Zustand zu wechseln. Damit passt sich M. tuberculosis der jeweiligen immunologischen Abwehrreaktion an und sichert sein längerfristiges Überleben. Im inaktiven Zustand kann der Erreger über Jahrzehnte in einem schlafartigen Zustand persistieren (dormant persister) und ist gegenüber immunologischen Abwehrmechanismen und Antituberkulotika relativ geschützt. Dies entspricht der LTBI im klassischen Sinne. So ist es möglich, sich in der Jugend zu infizieren und erst im hohen Alter bei zunehmend geschwächtem Immunsystems an einer aktiven TBC zu erkranken. Als Lebenszeichen wahrscheinlich persistierender Mykobakterien wird die nachweisbare Sensibilisierung von T-Lymphozyten auf mykobakterielle Peptide gewertet und eine LTBI wie folgt definiert: positiver THT, nachweisbare Interferon-γ Produktion nach T-Zell Stimulation mit M. tuberculosis spezifischen Antigenen (IGRAs), fehlende Krankheitssymptome, kein TBC-typischer Organbefund, fehlende radiologische Veränderungen einer aktiven TBC, fehlender Erregernachweis und somit keine Infektiosität. In bestimmten Situationen (z. B. bei immunsupprimierten Patienten oder vor Einleitung einer Therapie mit TNF-α-Inhibitoren) sind jedoch auch weitere LTBI-Indikatoren zu berücksichtigen (Tab. 1). LTBI und Erkrankungsrisiko Bei intaktem Immunsystem entwickeln nur 5 10 % der Infizierten jemals eine aktive TBC [58 61]. In einer Studie mit Kindern erkrankten nach TBC-Exposition nur 4,7 % an einer aktiven TBC [62]. Ca % der Krankheitsfälle treten in den ersten 5 Jahren nach Infektion auf (ca. 50 % im 1. Jahr und 30 % im 2. Jahr) [63 66]. Das individuelle Erkrankungsrisiko kann jedoch deutlich höher liegen und wird bestimmt durch das Alter zum Infektionszeitpunkt sowie einer Reihe von Vor- und Begleiterkrankungen (siehe Tab. 2) [64, 67 72]. Diagnostik nach Kontakt mit offener TBC Für die Diagnose der LTBI existiert kein Gold-Standard. Der indirekte Nachweis einer LTBI erfolgt mittels THT und IGRAs und ist mit gewissen Limitationen behaftet. So können weder IGRAs noch der THT zwischen einer frischen und älteren Infektion oder zwischen einer LTBI und einer aktiven TBC unterscheiden. Dies ist nur durch mikrobiologische und radiologische Untersuchungen möglich, die bei symptomatischen Kontaktpersonen sofort indiziert sind. Beim THT und den IGRAs ist die präallergische Phase (Zeitspanne zwischen Erregeraufnahme und Nachweis eines positiven THT- bzw. positiven IGRA-Ergebnis) zu berücksichtigen. Diese beträgt mindestens 2 bis maximal 8 Wochen [73, 74]. Der Großteil der Konversionen erfolgt zwischen 4 und 7 Wochen, in einzelnen Fällen aber auch erst nach Wochen [75]. Nach Kontakt mit offener TBC kann eine frische Infektion sicherer diagnostiziert werden, wenn der präallergische Status bekannt ist. Daher sollte eine frühzeitige Testung innerhalb von 2 3 Wochen nach Exposition erfolgen. Ist diese unauffällig und ergibt die Kontrolle nach 8 12 Wochen ein positives Ergebnis, liegt eine Konversion und somit eine frische Infektion vor. Ist eine frühzeitige Testung nicht möglich, erfolgt die Untersuchung asymptomatischer Kontaktpersonen 8 12 Wochen nach Exposition. Bei positivem Ergebnis kann vor allem bei älteren Personen nicht sicher zwischen einer frischen oder einer bereits präexistenten, älteren LTBI unterschieden werden. Der Ausschluss einer LTBI ist mittels THT nur möglich, wenn sämtliche Ursachen, die zu einem falsch negativen Ergebnis führen können, ausgeschlossen werden (siehe Tab. 7) [73]. Die Voraussetzungen zur positiven und negativen Bewertung der IGRAs sind den je- 18

19 Tuberkulose EDUCATION Tabelle 7 Mögliche Ursachen für falsch-negativen Tuberkulin-Hauttest [73, 85] Höheres Lebensalter ( 50 Jahre) Zelluläre Immundefekte (z. B. HIV-Infektion, hämatologische Systemerkrankungen) Akute oder kurz zurückliegende schwere Virusinfektionen (z. B. Masern, Varizellen, Röteln, Influenza) Lebendimpfungen innerhalb der letzten 6 Wochen Schwere konsumierende Erkrankungen (z. B. Malignome) Systemische Kortikoidtherapie, Behandlung mit Immunsuppressiva bzw. TNF-α-Inhibitoren Fulminante tuberkulöse Erkrankung (z. B. Miliartuberkulose) Sarkoidose Applikationsfehler (unvollständige oder subkutane Tuberkulininjektion) Ablesefehler (zu früh oder zu spät) weiligen Produktbeschreibungen zu entnehmen. Seit der Verfügbarkeit kommerzieller IGRAs ist ein kontinuierlicher Umstellungsprozess zu Gunsten der IGRAs zu beobachten. Anfangs nur als Bestätigungstest nach positivem THT (sogenanntes zweistufiges Vorgehen) empfehlen eine Reihe von nationalen Leitlinien die IGRAs inzwischen als Methode der Wahl [73]. Auch für Österreich wäre eine diesbezügliche Regelung wünschenswert. Bei einer optimistischen Sensitivität von 90 % für den THT als auch für den IGRA sinkt die Gesamtsensitivität im zweistufigen Verfahren auf bereits 81 %. Bei Umgebungsuntersuchungen von Mitarbeitern im Gesundheitswesen lag die Sensitivität des THT bezogen auf die Ergebnisse des IGRA jedoch bei lediglich 60 %, was bei einer Doppeluntersuchung eine Verminderung der Sensitivität auf 54 % bedeutet [76, 77]. Darüber hinaus nimmt die Sensitivität des THT mit zunehmendem Alter ab, nicht aber jene der IGRAs. Die zweistufige Untersuchungsstrategie ist somit aus qualitativen, organisatorischen und finanziellen Gründen inakzeptabel. Auswahl der zu untersuchenden Personengruppen In Industrieländern mit niedriger TBC-Prävalenz kommt der richtigen Auswahl der zu untersuchenden und möglicherweise auch zu behandelnden Personengruppe besondere Bedeutung zu. Nach ungeschütztem Kontakt ist daher zu klären, ob überhaupt ein relevantes Infektions- und Erkrankungsrisiko vorliegt. Die zu beurteilenden Kriterien betreffen sowohl die Indexperson (Menge, Häufigkeit und Virulenz der freigesetzten Bakterien) als auch die kontaminierte Person (Immunstatus, räumliches Naheverhältnis, Kontaktzeit). Eine Infektion ist wahrscheinlich nach einer kumulativen Kontaktzeit von > 8 h bei ZNpositiver TBC [74, 78] und von > 40 h bei nur Kultur-positiver TBC [79]. Bei Personen mit TBC-Risikofaktoren (siehe Tab. 2) oder nach besonders intensiver Exposition (Singen in Gruppen, Intimkontakte, Kampfsport, physiotherapeutische oder pflegerische Tätigkeiten wie Sputumprovokation, Absaugen der Atemwege, HNO- oder zahnärztliche Untersuchungen, Bronchoskopien, Reanimationen usw.) sollten auch kürzere Kontaktzeiten berücksichtigt werden. Um den Kreis der zu untersuchenden Personen einzuschränken, ist sofern dies anamnestisch möglich ist der Beginn des Hustens des Indexfalls als Beginn der Infektiosität zu werten. Ist dies nicht möglich (z. B. chronische Bronchitis bei Nikotinabusus), sollte zumindest etwa 6 Monate vor Nachweis der offenen TBC der Beginn der Infektiosität angenommen werden. In den meisten Bundesländern Österreichs existieren Richtlinien zur Umgebungsuntersuchung, die mitunter erheblich voneinander abweichen. Eine bundesweite Vereinheitlichung wurde vom Bundesministerium für Gesundheit für das Jahr 2012 in Aussicht gestellt. Personenauswahl: Es sollten nur Personen mit relevantem Infektions- oder Erkrankungsrisiko untersucht und behandelt werden. Dabei sind die Art und Intensität der Exposition, die Expositionsdauer und TBC- Risikofaktoren beim Exponierten zu berücksichtigen. The Central European Journal of Medicine 19

20 Holger Flick, Rudolf Rumetshofer und Gert Wurzinger Tabelle 8 Individuelle Faktoren die für oder gegen eine Chemoprävention nach TBC-Exopsition sprechen Für eine Chemoprävention spricht THT- oder IGRA-Konversion Kontaktperson mit TBC-Risikofaktoren (siehe Tabelle 1) Kontaktperson < 5 Jahre Geplante Immunsuppression Indexfall mit MDR-TBC Gegen eine Chemoprävention spricht Aktive TBC noch nicht sicher ausgeschlossen TBC-Kontakt liegt > 2 Jahre zurück Positiver THT/IGRA bereits vorbekannt Kontaktperson incompliant oder lehnt Chemoprävention ab Kontaktperson > 50 Jahre Kontraindikationen gegen INH oder RFA Aktive Lebererkrankungen oder erhöhte Transaminasen Indexfall war nur kulturell positiv und ZN-negativ Siehe auch Entscheidungshilfen zur Präventivtherapie bei latenter Tuberkuloseinfektion : Positiver THT/IGRA nach Exposition: Ein positiver THT sollte durch ein IGRA bestätigt werden. Klinisch und radiologisch muss eine bereits aktive TBC ausgeschlossen werden. Chemoprävention Pro und Contra: Die Entscheidung für oder gegen eine Präventivtherapie wird individuell abgewogen und nicht pauschal getroffen. Dabei sind mehrere Gesichtspunkte bzgl. des Indexfalls und der Kontaktperson zu berücksichtigen (siehe Tab. 8). Patientenaufklärung: Der Patient wird über das geplante Vorgehen, mögliche Risiken und Nebenwirkungen umfassend aufgeklärt. Es empfiehlt sich dies in schriftlicher Form festzuhalten und die Fakten, welche für oder gegen eine Präventivtherapie sprechen, aufzulisten. Kontrolluntersuchungen für asymptomatische Patienten: Wird keine Präventivtherapie durchgeführt, erfolgt eine radiologische Nachkontrolle spätestens 9 Monate nach der Infektion. Im Falle einer Präventivtherapie erfolgt die radiologische Kontrolle nach Beendigung der Behandlung (ebenfalls nach 9 Monaten). Standardtherapie der LTBI: M. d. W.: 9 Monate INH Alternative: 4 Monate RFA Vorgehen bei positivem THT oder IGRA nach Exposition Ein positiver THT ist stets mittels IGRA auf seine Validität zu prüfen, da falsch positive Reaktionen durch BCG-Impfungen, Boosterreaktionen oder NTM-Sensibilisierungen möglich sind. Bei positivem IGRA ist eine TBC-Infektion anzunehmen. Es folgt ein Thoraxröntgen (p. a.) zum Ausschluss einer aktiven TBC. Bei klinischen oder radiologischen Unklarheiten ist weitere lungenfachärztliche Diagnostik zum Ausschluss einer aktiven TBC oder anderer Lungenerkrankungen notwendig. Anschließend ist zu entscheiden, ob eine Präventivtherapie durchgeführt werden soll. Dabei müssen Argumente für und gegen eine Präventivtherapie abgewogen werden. Chemoprävention bei latenter TBC-Infektion Bei der frühen LTBI liegt eine kleine, aber stoffwechselaktive Erregerpopulation vor, die mit einer Monotherapie oder verkürzten Kombinationstherapie eradiziert werden kann. Der Sinn einer solchen Behandlung liegt in der Verhinderung einer aktiven TBC. Die Entscheidung für oder gegen eine Präventivtherapie wird individuell abgewogen und nicht pauschal getroffen. Dabei sind mehrere Gesichtpunkte bzgl. des Indexfalls und der Kontaktperson zu berücksichtigen (siehe Tab. 8). Zudem besteht eine gewisse Rechtsunsicherheit, da eine Therapie eingeleitet wird, ohne dass eine fassbare Erkrankung vorliegt. Demnach ist nicht auszuschließen, dass Personen, welche durch die Präventivtherapie gesundheitlichen Schaden nehmen, rechtliche Schritte gegen den Therapeuten einleiten könnten. Andererseits kann das Unterbleiben einer Therapie Anlass geben, dem beratenden Arzt Unterlassung einer notwendigen Behandlung zu unterstellen. Bei Personen, welche sich im Rahmen ihres Gesundheitsberufes infizierten, wird zudem der Zustand der LTBI sowie deren Präventivtherapie in Österreich nicht als Berufserkrankung anerkannt. Aus juristischen Gründen kommt daher der umfassenden Aufklärung der Patienten besondere Bedeutung zu. Es empfiehlt sich, diese in schriftlicher Form festzuhalten und die Fakten, welche für oder gegen eine Präventivtherapie sprechen, aufzulisten. Zudem sollten alle Betroffenen über die Symptome einer TBC informiert werden. Verschiedene Institutionen haben Informationsbroschüren für TBC aufgelegt, die die Aufklärung der Patienten erleichtern sollen [80 82, 86]. Bei Kindern < 5 Jahren und Personen mit angeborener, erworbener bzw. medikamentös verursachter Immunschwäche besteht eine hohen TBC-Suszeptibilität und in diesen Fällen wird nach negativer Initialdiagnostik eine sofortige Chemoprophylaxe begonnen. Nach Ausschluss einer Infektion durch Kontrolle des THT/IGRA nach 8 12 Wochen kann die Chemoprophylaxe eingestellt werden, andernfalls wird sie als Präventivtherapie weitergeführt [73]. Wenn gewichtige Gründe gegen eine Präventivtherapie sprechen (siehe Tab. 8) werden radiologische Verlaufskontrollen im ersten Jahr nach der TBC-Exposition zum Ausschluss einer aktiven TBC durchgeführt und mit dem Ausgangsbefund verglichen. Diel et al. empfiehlt eine Kontrollaufnahme z. B. nach 9 Monaten analog der Kontrollaufnahme nach Abschluss der Chemoprävention [64, 73]. Bei Personen aus sozialen Randgruppen bzw. mit bekannter Immunsuppression sind engmaschigere Röntgenkontrollen bzw. auch im 2. Jahr nach Infektion zu erwägen. Falls man sich zu einer Chemoprävention entscheidet, besteht die Therapie der Wahl für Erwachsene aus 9 Monate INH (300 mg/d). Nach einer Ausgangsuntersuchung vor Thera- 20