Mikroskopische Differenzialdiagnostik des Harns. Hans-Joachim Anders Detlef Schlöndorff

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1 Mikroskopische Differenzialdiagnostik des Harns Hans-Joachim Anders Detlef Schlöndorff

2 Inhalt Einleitung Technik Mikroskop Urinaufbereitung Färbungen Uroskopie Sedimentsbestandteile Blutzellen Leukozyten Erythrozyten Epithel Plattenepithel Nierenepithel Übergangsepithel Atypische Zellen Zylinder Hyaline Zylinder Granulierte Zylinder Gelbbraune Zylinder Wachszylinder Erythrozytenzylinder Leukozytenzylinder Epithelzylinder Fettkörnchenzylinder Zylindroide Seltene Zylinder Pseudozylinder

3 Inhalt Krankheitserreger Trichomonaden Pilze Bakterien Kristalle Kalziumoxalat Harnsäure Amorphes Urat Amorphes Phosphat Kalziumphosphat Kalziumkarbonat Tripelphosphat Seltenere Kristalle Di-Kalzium-Phosphat Di-Magnesium-Phosphat Thyrosin Leucin Hippursäure Cystin Ammoniumbiurat Medikamentenkristalle Andere Bestandteile Fetttropfen und -kristalle Samenzellen Verunreinigungen Typische und häufige Sedimentsbefunde Renale Erkrankungen Glomerulonephritis Akute Pyelonephritis Endokarditis Nephrotisches Syndrom Akute Tubulusnekrose Urogenitale Erkrankungen Bakterielle Zystitis Kolpitis/Urethritis/Balanitis Literatur Abbildungen

4 Einleitung In Zeiten der vereinfachten biochemischen Urindiagnostik ist die Urinmikroskopie aus dem Blickfeld vieler Kliniker geraten. Die routinemäßige Urinanalyse mit Teststreifen führt jedoch zu einer hohen Anzahl pathologischer Befunde, wegen der eine weitere Diagnostik eingeleitet wird. Beispielsweise gelangt ein Patient mit einer Glomerulonephritis wegen der Mikrohämaturie oft erst über den Umweg einer teueren und komplikationsträchtigen urologisch-invasiven Diagnostik zum Nephrologen. Mittels der Urinmikroskopie hätte eine renale Blutungsquelle jedoch bereits vorher gesichert werden können. Wer sich allerdings interessiert der Harnmikroskopie zuwendet, wundert sich, dass zu diesem Thema keine umfassenden Publikationen neueren Datums zur Verfügung stehen. Da sich durch neue Erkenntnisse während der letzten 20 Jahre die Aussagekraft verbessert und die Technik erheblich vereinfacht hat, erschien uns eine aktuelle Zusammenfassung dieses Gebiets überfällig. Seit der Einführung und der allgemeinen Verbreitung der Phasenkontrastmikroskopie erkennt auch der Ungeübte nach kurzer Zeit die diagnostisch relevanten Strukturen. Fast alle der früher ausführlich behandelten Färbemethoden sowie die meisten Zählverfahren sind heutzutage überflüssig und im Sinne einer rationellen und damit kosten- und zeitsparenden Diagnostik obsolet geworden. Im Rahmen der Stufendiagnostik ergeben sich für die Urinmikroskopie klar abgrenzbare Indikationen. Die routinemäßige Teststreifenanalyse macht die Mikroskopie bei Urinen mit negativem Teststreifenresultat überflüssig. Dadurch kann dem alten Grundsatz, der behandelnde Arzt sollte die Mikroskopie des Urins seiner Patienten selber durchführen, wieder Rechnung getragen werden. Auch in Zeiten der spezialisierten Labormedizin muss vor wichtigen diagnostischen oder therapeutischen Entscheidungen (Nierenbiopsie, Zystoskopie, antibiotische Therapie) ein mit der Methode vertrauter Arzt unter Kenntnis der Anamnese die Urinmikroskopie selbst vornehmen können. Die Autoren vertreten die Einstellung, dass zentrifugieren und mikroskopieren einer Urinprobe von jedem Arzt und jeder MTA leicht durchführbar ist. 4

5 Einleitung Diese Zusammenfassung verfolgt daher drei Ziele: 1. Lehrtext. Der Ungeübte soll anhand der Textpassagen die Methodik, die Bestandteile des Urinsediments, und deren diagnostische Bedeutung erlernen können. 2. Atlas. Parallel zum Text findet der Benutzer umfangreiches Bildmaterial, das einerseits beim Erlernen des Verfahrens, andererseits das Wiederfinden unklarer Strukturen gestattet. 3. Differenzialdiagnostische Tabellen. Der Wert der Urinmikroskopie liegt nicht nur im Auffinden einzelner Bestandteile, sondern vor allem im Rückschluss von bestimmten Befundkonstellationen auf die zugrunde liegende Erkrankung. Um differenzialdiagnostische Hilfestellung zu geben, sind den meisten Absätzen mögliche Diagnosen bei den verschiedenen Befundkombinationen aufgeführt. Somit richtet sich diese Zusammenfassung an MTLA s, Medizinstudenten und Ärzte in der Weiterbildung, die die Technik der Urinmikroskopie erlernen wollen. Auch dem Erfahrenen wird das umfangreiche Bildmaterial als Referenz bei selteneren Befunden dienen können. München, Oktober 2002 Hans-Joachim Anders Detlef Schlöndorff Nephrologisches Zentrum Medizinische Poliklinik Universität München Pettenkoferstraße 8a München 5

6 Technik Mikroskop Im medizinischen Bereich kommen verschiedenste Mikroskope zum Einsatz. Alle haben ein grundsätzliches Aufbauschema gemeinsam, unterscheiden sich aber durch Spezialfunktionen in ihren Anwendungsbereichen. Die wesentlichen Bestandteile von Labormikroskopen lassen sich in Vorrichtungen für Beleuchtung, Vergrößerung und Kontrast einteilen (Abb. 1). Beleuchtungsvorrichtung. Im Allgemeinen werden in medizinischen Präparaten durchscheinende Objekte untersucht, deswegen bei der Durchlichtmikroskopie von Labormikroskopen die Lichtquelle im Mikroskopfuß enthalten. Der Kollektor ist eine über der Lichtquelle im Mikroskopfuß eingebaute Linse, die das Licht sammelt und in den unter dem Objekttisch befindlichen Kondensor fokussiert. Mit der Aperturblende kann die Menge der einstrahlenden Lichtenergie neben dem Helligkeitsregler der Lampe reguliert werden. Das Linsensystem des Kondensors befindet sich unmittelbar unterhalb des Objekttisches und ist für die gleichmäßige Ausleuchtung des Objekts verantwortlich. Durch kleine Zentrierschrauben kann das Leuchtfeld unter Sicht auf die zentrale Position adjustiert werden. Mithilfe der Leuchtfeldblende wird das Leuchtfeld nach dem Adjustieren vergrößert, bis es genau dem Sichtfeld des jeweiligen Objektives entspricht. So kann einerseits kontrastmindernde Streustrahlung vermieden werden (für das Objektiv zu großer Leuchtfleck) anderseits wird die maximale Leuchtenergie zur optimalen Ausleuchtung des Objekts genutzt (Köhlersche Beleuchtung). Vergrößerungsvorrichtung. Labormikroskope sind mit einem oberhalb der Objektebene befindlichen Objektivrevolver bestückt. Er enthält Objektive mit den Standardbrennweiten der üblichen Vergrößerungen (10x, 40x, 100x) (Abb. 2). Im Tubus können spezielle Vorrichtungen Zoomvergrößerungen, optische Kanäle für Mehrpersonenmikroskopie, oder Videoverarbeitung installiert sein. Am augennahen Ende des Tubus wird das vom Objetiv erzeugte Bild durch das Okular meist 10fach nachvergrößert. Okulare enthalten eine Korrekturmöglichkeit zum Ausgleich von Sehschwächen und gelegentlich Strichplatten zur Längenmessung. Kontrastierverfahren. Das Standardverfahren in der medizinischen Diagnostik stellt die Hellfeld- oder Durchlichtmikroskopie dar, für die alle Labormikroskope ausgerüstet sind (Abb. 3). Bei der Urinmikroskopie hat sich jedoch auch der Phasenkontrast bewährt, da stark durchscheinende Elemente des Urins in der Hellfeldmikroskopie leicht übersehen werden können. Eine im Kondensor integrierte oder separate Lichtringblende formt das Licht zu einem Hohlkegel, das an Objektgrenzflächen gebrochenes Licht bei Durchstrahlen des in einem speziellen Phasenkontrastobjektiv befindlichem Phasenrings 6

7 Technik gegenüber dem Umfeld um 90 verschiebt (Abb 4.). Die ca 75% Schwächung des direkten Lichts führt einerseits zu einer Abnahme der Helligkeit aber auch zu einer deutlichen Kontrastierung von Grenzflächen, die durchscheinende Objekte leichter sichtbar machen (Abb 5). Bei der Dunkelfeld-Mikroskopie sind jeweils oberhalb und unterhalb des Objekts Polfilter zwischengeschaltet. Polfilter lassen nur Licht in einer Schwingungsrichtung hindurch. Sind die beiden Filterachsen gegeneinander verschoben, entsteht ein Dunkelfeld, da Lichtstrahlen den zweiten Filter nur noch passieren können, wenn sie von einem lichtbrechenden Objekt in die Ebene des 2. Filters umgelenkt wurden. Vor dunklem Hintergrund stellen sich die Objekte weiß kontrastiert dar (Abb. 6, 7). Abb. 1: Mikroskopaufbau. Die Lichtquelle sitzt im Mikroskopfuß (7). Durch den direkt unter dem Objekttisch (5) gelegenen Kondensor (6) wird das Licht auf das Objekt fokussiert. Der Betrachter schaut durch das Okular (1) und betrachtet das im Objektiv (3) vergrößerte Abbild des Objekts. Räder zum Einstellen von Schärfe (8) und Helligkeit (9) sind seitlich angebracht. (mit freundlicher Erlaubnis der Fa. Olympus, Hamburg) 7

8 Technik Urinaufbereitung Für die Urinmikroskopie ist der erste Morgenurin am geeignetsten, da er wegen der geringeren nächtlichen Diurese konzentrierter ist. In dem untersuchten Urinvolumen befinden sich somit mehr geformte Bestandteile, die nach dem Zentrifugieren in höherer Dichte mikroskopiert werden können. Falsch negative Untersuchungen sind mit diesem Material seltener. Dies gilt besonders für diagnostisch wichtige und oft nur in geringer Zahl aufzufindende Sedimentsbestandteile, wie Erythrozytenzylinder. Für die ärztliche Routinediagnostik steht jedoch der erste Morgenurin zur sofortigen Untersuchung allenfalls im Krankenhaus zur Verfügung. Von Patienten selbst in ein Glas abgefüllter Morgenurin ist nur von Nutzen, wenn er umgehend untersucht werden kann. In jeder nicht sofort untersuchten Urinprobe kommt es ansonsten zur raschen Vermehrung von Bakterien. Die hierdurch bedingte Alkalisierung des Harns fördert den Zerfall zellulärer Urinbestandteile, die so der Begutachtung entgehen können. Eine erhöhte Rate falsch negativer Befunde wird ebenfalls bei alkalischen Urinen auch aus nicht-bakteriellen Ursachen gefunden. Hierzu zählen Urinproben von Patienten mit respiratorischer Alkalose, renal-tubulären Azidosen und unter Therapie mit Alkalanzien zur Behandlung von Cystin- und Harnsäuresteinen. Des Weiteren führen osmotische Einflüsse des Harns zur Veränderung der Erythrozytenmorphologie, was zur wesentlichen Fehlinterpretation des mikroskopischen Befundes führen kann. Die möglichen Fehlerquellen einer nicht sofort untersuchten Urinprobe überwiegen daher meist dem quantitativen Vorteil eines konzentrierten Morgenurins. Aus diesen Gründen ist in der ambulanten und vielfach auch in der stationären Urindiagnostik eine umgehende Verarbeitung von besonderer Bedeutung und der zweite Morgenurin einem mitgebrachten ersten Morgenurin vorzuziehen (Tabelle 1). Zweckmäßigerweise wird zunächst eine Streifentestanalyse vorgenommen. Die Urinmikroskopie bei völlig normalem Streifentest- optimal gut akzeptabel ungeeignet sofort untersuchter erster Morgenurin (Blasenpunktion > Katheterurin > Mittelstrahltechnik) sofort untersuchter Tagesurin (Blasenpunktion > Katheterurin > Mittelstrahltechnik) umgehend untersuchter Spontanurin nicht sofort untersuchter Urin Tabelle 1. Untersuchungsmaterial 8

9 Technik ergebnis ist angesichts des Arbeits-, Zeit- und damit auch Kostenaufwand nur selten indiziert. Die Urinprobe muss vor dem Abfüllen in das Zentrifugenröhrchen umgerührt werden, damit schwere bereits im Urinbecher sedimentierte Bestandteile der Analyse nicht entgehen. 10 ml Urin werden aus dem Sammelgefäß in ein spitzes Zentrifugenröhrchen gegossen und bei 2000 Umdrehungen/Minute 5 Minuten zentrifugiert. Beim Dekantieren ist darauf zu achten, dass das Sediment nicht versehentlich mit aus dem Glas gegossen wird. Das Volumen des im Reagenzglas verbleibenden Überstandes bestimmt die Dichte der Sedimentsbestandteile beim Mikroskopieren. Daher ist es ratsam, bei einem großen Sediment mehr Überstand zu belassen, als bei einem sehr kleinem Pellet. Im Rahmen von Studien ist immer exakt die gleiche Menge Urin abzusaugen. Wenn es nicht gelingt, das Sediment mit der Hand aufzuschütteln, kann die Spitze des Reagenzröhrchens auch mehrmals fest über das Drahtgitter eines herkömmlichen Reagenzglashalters gezogen werden. Hiebei lösen sich in der Regel auch stark adhärente Sedimentsbestandteile. Idealerweise werden nun 10 l mit einer Einmalpipette entnommen und auf die Objektträgermitte aufgetragen. Wird ein Deckgläschen nun abgesenkt bis es schließlich flach auf dem Objektträger liegt, kann sich der Urintropfen gleichmäßig ohne Bildung von Luftblasen verteilen. Aufschütteln und Auftragen des Urins sollte immer erst unmittelbar vor der Mikroskopie erfolgen, da die dünne Flüssigkeitsschicht schnell verdunstet und die Sedimentsbestandteile nur für kurze Zeit deutlich abgrenzbar bleiben. Häufige Fehlerquellen bei der Urinaufbereitung sind in Tabelle 2 aufgeführt. Zelltrümmer keine Zellen mit enger Kanüle aus Katheterschlauch/beutel aspiriert zu lange aufbewahrt zu stark zentrifugiert stark alkalischer Harn stark hypoosmolarer Harn Sedimentpellet abgekippt Sediment nicht ausreichend aufgeschüttelt Tabelle 2. Fehlerquellen Urinaufbereitung 9

10 Technik Färbungen In früheren Lehrbüchern wurde auf die ausführliche Darstellung von Färbeverfahren besonders Wert gelegt. Durch die Einführung der Phasenkontrast- und Dunkelfeldmikroskopie gibt es heutzutage allerdings kaum noch eine Indikation für Färbungen im Rahmen der klinischen Harnsedimentsdiagnostik. Fettpartikel können auch ohne Sudanfärbung in ausreichender Weise bereits im Hellfeld und zuverlässig im Dunkelfeld erkannt werden. Auch Leukozytenzylinder können ohne Eosinfärbung hinreichend sicher erkannt werden. Ausgenommen ist hiervon die zytopathologische Beurteilung bei der Frage nach Zellatypien, bei der die zytologischen Standardfärbungen verwendet werden. Diese Methoden gehören jedoch in den Rahmen der zytologischen Spezialdiagnostik, die hier nicht näher erläutert wird. Als einzige Färbung des Urinsediments wird gelegentlich die HANSEL-Färbung zum Nachweis einer Eosinophilurie angewendet (Tabelle 3). Mehr als 5% eosinophile Granulozyten im Harnsediment werden charakteristischerweise bei der akuten interstitiellen Nephritis und der Schistosomiasis gefunden (Nolan, Eltom). Da eine Eosinophilurie gelegentlich auch bei Glomerulonephritiden oder bei renalen Atheroembolien nachweisbar ist, ist der Befund als unspezifisch zu werten (Wilson) l aufgeschütteltes Harnsediment auf Objektträger pipettieren und trocknen lassen Minute mit Methanol fixieren. 3. Färben mit 100 l HANSEL-Lösung pur für 30 Sekunden l Aqua dest. hinzu für weitere 30 Sekunden, anschließend mit Aqua spülen. 5. Einmal mit 95% Äthanol oder Methanol spülen. Tabelle 3. HANSEL-Färbung 10

11 Uroskopie Von der im Mittelalter üblicherweise durchgeführte Geschmacksprobe des Urins (Diabetes mellitus) muss heutzutage nicht nur wegen der verfügbaren Teststreifen abgeraten werden. Dennoch kann ein Blick auf das Pellet und den Überstand des zentrifugierten Urins gelegentlich diagnostische Hilfestellung geben. Größe und Farbe des Bodenpellets geben bereits einen Hinweis auf die Menge und Art der geformten Sedimentbestandteile. Ein weißes Pellet wird bei Leukozyturie (Pyurie) und bei Calciumpyrophosphatkristallen (kalkähnlich) gefunden. Plattenepithelien ergeben ein weiß-gelbes Pellet. Eher gräulich wirken Sedimente die viele granulierte Zylinder enthalten, wogegen rote Pellets auf Erythrozyturie, Hämoglobinurie oder Myoglobinurie hinweisen (Abb. 8). Rot-bräunliche Pellets enthalten pigmentgefärbte Sedimentsbestandteile, wobei hier auch der Überstand gefärbt ist. Die Farbe des Überstandes ergibt gelegentlich zusätzliche Hinweise auf ungeformte Urinbestandteile, die bei der Mikroskopie nicht, sondern nur durch chemische Nachweismethoden geklärt werden können. In Tabelle 4 sind mögliche Ursachen für Farbveränderungen des Urins aufgelistet. Farbe Ursache Bemerkungen farblos stark verdünnter Urin Diurese (Polydipsie, Alkohol, Diuretika) Glucosurie, Diabetes insipidus wolkig Phosphate, Karbonate, Oxalate, löslich in Essigsäure Urate, Harnsäure löslich bei 60 C und in Alkali Leukozyten, Bakterien, Pilze, Sperma, Prostatasekret unlöslich in Essigsäure Erythrozyten löslich in Essigsäure Stuhl Rektovesikale Fistel milchig Pyurie unlöslich in Essigsäure Lipidurie, Chylurie löslich in Ether Paraffinemulsion Vaginalcremes gelb Acriflavin grüne Fluoreszenz Fluorescein nach Fluoreszenzangiographie Riboflavin Vitaminpräparate Fortsetzung auf S

12 Uroskopie Farbe Ursache Bemerkungen gelb-orange konzentrierter Urin Dehydratation Bilirubin gelber Schaum, Verschlussikterus Sulfasalazin alkalischer Urin bierbraun Bilirubin-Biliverdin gelber Schaum, Verschlussikterus Anthrachinon-Laxantien im sauren Urin Nitrofurane Behandlung von Harnwegsinfektionen Methyldopa Antihypertensivum, verdunkelt Urinfarben Phenolintoxikation oxidiert nach grün rot Hämoglobin, Erys, Myoglobin positiver Blutstix, Hämolyse, Rhabdomyolyse Porphyrine gelegentlich farblos Fucsin Nahrungsmittelfarbe, Süßwaren Anthrachinon-Laxantien im alkalischen Urin Deferoxamin (Chelatbildner) Intoxikationen, Thalassämie, Hämochromatose Rifampicin Tuberkulostatikum rot-lila Porphyrine gelegentlich farblos Phenolphthalein heute ungebräuchliches Laxans, alkalischer Urin rot-braun Hämoglobin, Erys, Myoglobin positiver Blutstix, Hämolyse, Rhabdomyolyse Methämoglobin saurer Urin-pH Levodopa Behandlung von Parkinson-Syndromen Metronidazol Antibiotikum, verdunkelt Urinfarben braun- Methämoglobin saurer Urin-pH schwarz Homogentinsäure Alkaptonurie blau-grün Indikan unvollständiges Tryptophanabbauprodukt bei Ileus, Dünndarminfektionen, Peritonitis Pseudomonas aeruginosa Kontamination mit Wundsekret Chlorophyll in Atemerfrischern Methylenblau nach Darstellung von vesikalen Fisteln Quinone Oxidationsprodukt von Phenol (Intoxikation) Tabelle 4. Diagnostische Bedeutung Urinfarbe 12

13 Sedimentsbestandteile Blutzellen Leukozyten Unter physiologischen Bedingungen finden sich nur ganz vereinzelt Leukozyten im Harnsediment. Leukozyten treten nur bei entzündlichen Erkrankungen der Harnwege oder der Nieren in den Urin über. Daher kommt ihrer zuverlässigen Erkennung eine besondere diagnostische Bedeutung zu. Leukozyten werden durch chemotaktische Signale des geschädigten Gewebes aus dem Blut rekrutiert und wandern aktiv durch die kapilläre Basalmembran in das Interstitium. Von dort passieren Leukozyten das Epithel der Nierentubuli, der Blase oder des Ureters und gelangen in das Lumen der abführenden Harnwege. Bei den Leukozyten wurden Formveränderungen nicht beschrieben, die ähnlich den dysmorphen Erythrozyten auf eine renale Genese hindeuten würden. Morphologie: Leukozyten sind etwa m große farblose Zellen mit großem Kern und granuliertem Zytoplasma (Abb. 9). Lymphozyten haben einen großen runden Kern mit schmalem Zytoplasmasaum. Eine Unterscheidung von Makrophagen ist im Hellfeld schwierig und bislang ohne diagnostische Bedeutung. Granulozyten hingegen haben einen segmentierten Kern und enthalten grobe Granula. Leukozyten sind aufgrund ihrer Größe, dem Kern und der Zytoplasmastruktur, von Erythrozyten leicht zu unterscheiden (Abb ). Schwieriger kann die Unterscheidung von kleinen Tubulusepithelzellen sein, die ebenfalls ein granuliertes Zytoplasma aufweisen können (Abb. 11, 16). Leukozyten neigen zur Adhärenz aneinander oder an anderen Sedimentsbestandteilen (Abb ). Diagnostische Bedeutung: Leukozyten im Urinsediment sind immer ein Hinweis auf eine entzündliche Erkrankung der Nieren oder Harnwege (Tabelle 5). Die diagnostische Eingrenzung des Ortes der Schädigung ist aber nur durch begleitende Sedimentsbestandteile und die Anamnese zu treffen. Liegt eine isolierte Leukozyturie vor, bei der auch eine Urinkultur negativ bleibt, so wird sie als sterile Leukozyturie bezeichnet. Dieser Befund lässt an entzündliche Erkrankungen durch mikroskopisch nicht erkennbare und schwer kultivierbare Krankheitserreger denken. Hier muss vor allem an die Chlamydieninfektion und die Nierentuberkulose gedacht werden. Trichomonaden können leicht mit Leukozyten verwechselt werden, deshalb sollte bei einer sterilen Leukozyturie eine frische Urinprobe gezielt auf bewegliche Trichomonaden untersucht werden. Bei einer Prostatitis kann eine Leukozyturie der einzige Sedimentsbefund sein. Bei ansteigenden Retentionsparametern gibt eine sterile Leukozyturie einen Hinweis auf eine interstitielle Nephritis, wofür vor allem der Nachweis einer Eosinophilurie in der HANSEL-Färbung spricht. Nach Nierentransplantation kann stattdessen eine Lymphozyturie bei einer Abstoßungsreaktion vorkommen. Wenn in einem frisch untersuchtem Urin neben Leukozyten Bakterien nachgewiesen werden (s. Bakterien), dann liegt ein Harnwegsinfekt vor sofern auch 13

14 Sedimentsbestandteile eine Dysurie angegeben wird. Besteht daneben eine eumorphe Erythrozyturie, so handelt es sich am ehesten um eine hämorrhagische Zystitis oder um ein bakterienbesiedeltes Konkrement (Infektstein). Bestehen eine Leukozyturie und eumorphe Erythrozyturie ohne Bakteriennachweis, so ist an eine toxische Schleimhautläsion (toxische hämorrhagische Zystitis), an eine Nierentuberkulose oder an eine interstitielle Nephritis zu denken. Nach Zylindern ist zu fahnden. Evt. müssen Kulturen auf Mykobakterien angelegt werden. Werden Leukozyten zusammen mit dysmorphen Erythrozyten oder Akanthozyten beobachtet, so ist eine Glomerulonephritis mit interstitielle Begleitnephritis, bzw. eine Glomerulonephritis mit begleitendem Harnwegsinfekt am wahrscheinlichsten. Leukozyten und Trichomonaden beweisen die Trichomonadeninfektion. Leukozyten, die bei Kristallurie gefunden werden, können ein Hinweis auf eine seltene Kristallnephropathie sein. Leukozyten Leukozyten und Bakterien Leukos, Bakterien, eumorphe Erys Leukos und eumorphe Erys Leukos und Akanthozyten Leukos und Trichomonaden Leukos und (Urat-)Kristalle unerkannte Trichomonaden, Transplantatabstoßung, Prostatitis, interstitielle Nephritis, Chlamydia trachomatis, Tuberkulose Harnwegsinfekt hämorrhagische Zystitis, Infektstein Konkrement, abakterielle hämorrhagische Zystitis, interstitielle Nephritis, Tuberkulose Glomerulonephritis mit interstitieller Begleitnephritis, Glomerulonephritis und Harnwegsinfekt Trichomonadeninfekt Kristall-(Urat-)nephropathie Tabelle 5. Diagnostische Bedeutung des Harnsediments bei Leukozyturie 14

15 Sedimentsbestandteile Erythrozyten Ein positiver Erythrozytenstix ist der häufigste Anlass, der zur weiteren Abklärung einer möglicherweise vorliegenden Hämaturie führt. Ist dieser Befund im Rahmen einer Screeninguntersuchung bei ansonsten asymptomatischen Patienten erhoben worden, ist zu bedenken, dass nur bei <2% aller jungen Erwachsenen mit positiven Teststreifenergebnis eine klinisch relevante Blutungsursache im weiteren Verlauf zu finden ist (Froom). Nur wenn bei wiederholten Untersuchungen Kontaminationen durch z.b. Menstrualblut ausgeschlossen sind, sollte eine weitere Diagnostik erwogen werden. Da jedoch von der benignen familiären Hämaturie, über chronische Glomerulonephritiden bis zum Nierenzellkarzinom ganz verschiedene Erkrankungen eine Hämaturie verursachen können, ist eine rationelle Diagnostik der Hämaturie notwendig. Im Wesentlichen werden renale von postrenalen Blutungsursachen unterschieden. Nephrologische Untersuchungsmethoden bis zur Nierenbiopsie sollten nur bei sicher Nierenkranken und invasive urologische Untersuchungen (Zystoskopie) sollten nur bei Patienten mit urologischer Erkrankung durchgeführt werden. Hierzu kann die Beurteilung des Urinsediments einen wesentlichen Beitrag leisten. In der älteren Literatur angegebene Zählverfahren wie die Zählung der Erythrozyten in der Fuchs-Rosenthal-Kammer eines 2-Stunden- Urins nach 12-stündigem Dursten sind heute Mangels klinischer Relevanz verlassen worden. Eine Hämaturie wird derzeit als mehr als 1 Erythrozyt pro Gesichtsfeld bei 400facher Vergrößerung des zentrifugierten zweiten Morgenurins definiert (high power field) (Thompson, Froom). Dies liegt unter der für Teststreifen nachgewiesenen Sensitivität von bis zu 95%, die erst ab 2 5 Erythrozyten pro Gesichtsfeld erwartet werden kann (Woolhandler). Eine sensitivere Detektion ist allerdings nicht sinnvoll, da physiologischerweise Erythrozyten im Harn vorkommen. Nach der repaired defect Hypothese gelangen sie durch wenige Nanometer große Lücken in der glomerulären Basalmembran (GBM) in den Harn, durch die sich die Erythrozyten permanent hindurchzwängen (Schurek). Unterstützung findet diese Hypothese durch die glomeruläre Hämaturie bei Menschen mit dem Syndrom der dünnen GBM (benigne familiäre Hämaturie), bei der eine erhöhte Passagerate aufgrund der geringeren GBM-Dicke bestehen könnte (Schurek). Auch die glomeruläre Mikrohämaturie bei Marathonläufern mag so erklärbar sein, obwohl bislang die Blasenkontusion während des Laufens als Ursache der Hämaturie favorisiert wurde (Reid). Morphologie: Nicht alle Erythrozyten im Urin weisen die normale bikonkave Form auf (Abb ) (Tabelle 6). Meist liegt ein Gemisch von eumorphen und dysmorphen Formen vor (Abb. 20, 21). Folgende Formvarianten werden unterschieden: Akanthozyten sind ringförmige Erythrozyten mit hämoglobinhaltigen Membranausstülpungen, die entweder in die Ringmitte oder nach außen gerichtet sind und dann wie Mickey-Maus-Ohren imponieren (Abb. 22) Echinozyten (Stechapfelzellen) haben kleine dornenartige Membranprotuberanzen, die entweder zirkulär 15

16 Sedimentsbestandteile entlang dem bikonkaven Ring verlaufen oder bei Kugelform der Zellen gleichmäßig über die Oberfläche verteilt sind (Abb. 23). Kodozyten (Targetzellen), Stomatozyten und Knizozyten sind Erythrozyten, die die bikonkave Form verloren haben. Sie ähneln Kugeln mit einer oder mehreren Mulden, die zu unförmigen Varianten führen (Abb ). Schizozyten sind halbmondförmige Sichelzellen mit gespaltenen Rändern. Erythrozytenschatten (ghost cells) sind leere Membranhüllen von Erythrozyten, die durch Einrisse der Membran das enthaltene Hämoglobin in den Urin freigesetzt haben (Abb. 24, 27, 28). Diagnostische Bedeutung: Die Liste der möglichen Ursachen einer Hämaturie ist lang (Tabelle 7), deswegen sollte die Abklärung systematisch erfolgen. Zunächst wird zwischen glomerulären und nicht-glomerulären Blutungsursachen unterschieden, da hierdurch das Spektrum der differenzialdiagnostischen Erwägungen deutlich eingeschränkt und eine gezielte Diagnostik eingeleitet werden kann. Ist die Genese nicht aus der Anamnese und von klinischen Begleitsymptomen ersichtlich (s. Tabelle 8), so ist im Harnsediment nach weiteren Hinweisen auf eine renale Blutungsursache zu suchen. Als sichere Befunde einer renalen Hämaturie gelten der Nachweis von Erythrozytenzylindern (Abb. 29, 30), Erythrozyten-enthaltene Nierenepithelien (Erythrozytophagen) (Abb. 31), Merkmale der Lipidurie (Abb. 32) und in großer Menge auftretenden granulierten oder gelbbraunen Zylindern (Abb. 33) (Tabelle 9). Allerdings finden sich sichere Merkmale nur bei etwa 20% der Patienten (Köhler). Außerdem muss eine gleichzeitige renale und postrenale Erkrankung erwogen werden. Auch bei Patienten mit Lupusnephritis oder chronischen Glomerulonephritiden treten Harnwegsinfekte, Ureterkonkremente, Urothel- oder Nierenzellkarzinome sowie medikamentös-toxische Effekte (hämorrhagische Zystitis nach Cyclophosphamid) auf. Sind jedoch keine weiteren charakteristischen Sedimentsbestandteile vorhanden, kann durch die Beurteilung der erythrozytären Formvarianten eine Unterscheidung in glomeruläre und nicht-glome- glomerulär Erythrozytenzylinder Hämoglobinzylinder Erythrozytophagen Akanthozyten > 5% (> 80% dysmorphe Formen) nicht- oder nicht-sicher-glomerulär bikonkave Erythrozyten Echinozyten Stomatozyten Erythrozytenschatten Tabelle 6. Glomeruläre und nicht-glomeruläre Erythrozyturie 16

17 Sedimentsbestandteile ruläre Hämaturie vorgenommen werden. Im Ganzen kann die Erythrozytenmorphologie im Urin als zuverlässiges, einfaches und kostengünstiges diagnostisches Verfahren angesehen werden (Fasset, Rizzoni, Ramann, Pollock, Fairely). Wie entstehen nun aber erythrozytäre Formvarianten im Urin und welche von ihnen sind charakteristisch für eine renale Blutungsursache? Größe und Form der im Urin gefundenen Erythrozyten hängt im Wesentlichen von den drei Einflussfaktoren Urinosmolarität, begleitende Hämolyse und Passage durch die GBM ab. renale Blutungsursachen glomerulär: Glomerulonephritis GBM-Anomalien (Alport, dünne GBM) Befall bei Kollagenosen und Vaskulitis Anti-GBM-(Goodpasture) Syndrom physiologisch schwere körperliche Belastung tubulointerstitiell: interstitielle Nephritis Analgetikanephropathie Papillennekrose Pyelonephritis zystische Nierenerkrankungen Sichelzellenanämie renovaskulär: Nierenarterienembolie Nierenvenenthrombose Arteriovenöse Fistel/Malformation Nierenvenenkompression (Nutcracker) Loin-Pain Hematuria Syndrom Trauma/Nierenbiopsie postrenale Blutungsursachen Pseudohämaturie (Menstruation, Münchhausen) Malignom: Nierenzell-, Urothel-, Blasenkarzinom entzündlich: Harnwegsinfekt (Zystitis, Urethritis) Prostatitis Urogenitaltuberkulose Malformationen: Ureterozele M. Osler Endometriose Blasendivertikel mechanisch: Trauma, Fremdkörper Blasenkontusion (z.b. nach Marathonlauf) postoperativ/postinterventionell (Katheter) toxisch: Strahlenschaden toxische Zystitis (Cyclophosphamid) toxische Genitalulcera (Foscarnet) hämorrhagische Diathese Tabelle 7. Differenzialdiagnose Hämaturie 17

18 Sedimentsbestandteile Anamnese Familienanamnese Dysurie, Pollakisurie kolikartige Flankenschmerzen Gewichtsverlust, Malaise Arthralgien Purpura Taubheit hereditäre Glomerulonephritis, Syndrom der dünnen GBM, polyzystische Nieren Harnwegsinfekt, Prostatahyperplasie mit Blasendivertikel Ureterkonkrement, Harnstau, Loin-Pain- Hämaturie-Syndrom Nierenzell-/Urothel-/Blasenkarzinom, Urogenitaltuberkulose, Kollagenose, Vaskulitis Lupusnephritis, Kollagenose, Vaskulitis Schönlein-Henoch, Kryoglobulinämie Alport-Syndrom Befund Nagel- und Patellahypoplasie entzündlicher Fokus wie Zahnbehandlung, Abszess infektiöse Embolien wie Hirnabszess, Osler-Splints nicht-infektiöse Embolien der unteren Extremität wie blue toe Syndrom, Beinarterienverschluss generalisierte nicht-entzündliche Embolien wie Amaurosis fugax Blutungsstigmata Arthrose, chron. Kopfschmerzen Cyclophosphamid körperliche Belastungen Nail-Patella-Syndrom Endokarditis mit septischer Herdnephritis Endokarditis mit Mikroabszessen Cholesterinembolien der Nierenarterien kardiale Embolie z.b. bei Vorhofflimmern hämorrhagische Diathese Analgetikanephropathie hämorrhagische Zystitis Sport-induzierte Hämaturie Tabelle 8. Klinische Hinweise auf die Ursache einer Hämaturie (nach Fogazzi) 18

19 Sedimentsbestandteile Osmolarität. Bei dem Blut isoosmolarem Urin und extrarenaler Blutungsursache haben Urinerythrozyten die gleiche Größe und Form wie intravasale Erythrozyten. In hyperosmolarem (Morgen-)Urin schrumpfen Erythrozyten und nehmen eine typische Stechapfelform an. Hingegen können Erythrozyten in hypoosmolarem Urin wie bei Wasserdiurese, Diuretikatherapie, Diabetes insipidus, nach Alkoholgenuss aufquellen (Schütz). Auch eine Zelllyse mit Auftreten von Erythrozytenschatten kommt im hypoosmolalen Urin vermehrt vor (Köhler). Die durch osmotische Einflüsse auftretenden Größenunterschiede haben keine diagnostische Relevanz und werden bei der mikroskopischen Beurteilung auch nicht zuverlässig registriert. Passage durch die GBM und begleitende Hämolyse. Seit langem ist bekannt, dass Erythrozyten bei entzündlichen Nierenerkrankungen durch Lücken in der glomerulären Basalmembran (GBM) in den Primärharn gelangen (Mouradian). Hierbei treten irreversible Veränderungen der strukturellen Elemente auf, die erhebliche Formveränderungen verursachen können. Bei der Passage durch die verschiedenen Nephronabschnitte ist der vorgeschädigte Erythrozyt starken ph- und Osmolalitätsschwankungen ausgesetzt, die weitere Deformierungen begünstigen (Schramek). In vitro konnte gezeigt werden, dass bei physiologisch vorkommenden Urinosmolalitäten ( mosmol/l) lediglich Stechapfelzellen (ab 500 mosmol/l) aber keine Akanthozyten auftreten (Köhler). Physiologische ph-schwankungen hatten keinen Einfluss auf die Erythrozytenform (Köhler). Hingegen können im hämolytischen Millieu dysmorphe Formen vermehrt auftreten. Wurde früher ein Anteil dysmorpher Erythrozyten im Urin von >80% als beweisend für eine glomeruläre Hämaturie angesehen, so gilt heute ein Akanthozytenanteil von >5% als Grenze. Da Akanthozyten nicht durch Milieuveränderungen allein in vitro produzierbar sind, muss angenommen werden, dass erythrozytäre Strukturschäden, die zu größeren Membranausstülpungen führen, nur bei der Passage durch die GBM entstehen können (Köhler). Da jedoch in Erythrozytenzylindern meist ausschließlich eumorphe Erythrozyten gefunden werden, trägt neben mechanischen Schäden das unterschiedliche osmotische Milieu in den Nephronabschnitten zu den Formveränderungen bei (Abb. 34). Es muss jedoch noch einmal betont werden, dass bei einer eumorphen Hämaturie eine glomeruläre Blutungsursache nicht sicher ausgeschlossen ist, da im hypoosmolalem Urin selbst Akanthozyten wieder eine eumorphe Form annehmen können (Schütz). Auch bei der IgA-Nephritis werden im Gegensatz zu anderen Glomerulonephritiden häufig glomeruläre und nicht-glomeruläre Erythrozytenformen nachgewiesen (Abb. 35). 19

20 Sedimentsbestandteile isolierte eumorphe Hämaturie isolierte dysmorphe Hämaturie mit Erythrozytenzylindern Akanthozyturie dysmorphe Erys/Lipidurie dysmorphe Erys/Leukozyten evt. mit gemischten Zellzylindern eumorphe Erys/Leukozyten eumorphe Erys/Leukozyten/ Bakterien Erys/viele granulierte Zylinder Erys/Medikamentenkristalle Erys/Rundepithel (groß) isoliert Erys/Rundepithel (klein) mit granulierten oder Zellzylindern eumorphe Erys/Plattenepithel alle in Tabelle 8 genannten Ursachen Glomerulonephritis, Nierenbeteiligung bei Kollagenosen und Vaskulitiden, Anti-GBM-Syndrom, renovaskuläre Ursachen, Analgetikanephropathie, Syndrom der dünnen GBM, Sichelzellenanämie, diabetische Nephropathie, Marathonlauf Glomerulonephritis, Nierenbeteiligung bei Kollagenosen und Vaskulitis, Anti-GBM-Syndrom, Syndrom der dünnen GBM nephrotisches Syndrom bei Glomerulonephritis (minimal-change GN, membranöse GN, fokale Sklerose, IgA-Nephritis), diabetische Nephropathie mit nephrotischem Syndrom interstitielle Nephritis, Analgetikanephropathie, Papillennekrose, Glomerulonephritis, Nierenbeteiligung bei Vaskulitis und Kollagenosen, Anti-GBM-Syndrom, Herdnephritis bei Endokarditis, renale Erkrankung und Harnwegsinfekt Pyelonephritis, hämorrhagische Zystitis, Prostatitis, Urethritis, Urogenitaltuberkulose, toxische Zystitis, alle unter dysmorphe Erys/Leukozyten genannten Ursachen Pyelonephritis, hämorrhagische Zystitis, Prostatitis, Urethritis, Harnwegsinfekt und andere Hämaturieursache Glomerulonephritis, Vaskulitis, interstitielle Nierenerkrankung akutes Nierenversagen, Endokarditis Kristallnephropathie, Nieren- und/oder Ureterkonkremente Blutungsursachen der ableitenden Harnwege interstielle Nierenerkrankungen, Analgetikanephropathie, chronische Glomerulonephritis mit tubulärer Beteiligung Kontamination mit Vaginalsekreten, gynäkologische Blutung? Tabelle 9. Diagnostische Bedeutung des Harnsediments bei Hämaturie 20