Resistente Erreger. Andreas F. Widmer, MD,MS, FIDSA,FSHEA

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1 Resistente Erreger Andreas F. Widmer, MD,MS, FIDSA,FSHEA Stv. Chefarzt Klinik für Infektiologie & Spitalhygiene und Leiter Spitalhygiene Präsident Swissnoso Core member Patient safety WHO Genf

2 Multiresistenz und neue Zulassung von Antibiotika durch FDA Testimony of the Infectious Diseases Society of America (IDSA): June 6, 2010 Boucher HW. Clin Infect Dis 2013

3 Infectious Diseases Society of America (IDSA) Die Postantibiotische Zeit

4 Eskape - Emerging Pathogens Ability to escape the effects of current antimicrobial therapy Enterococcus faecium Staphylococcus aureus Klebsiella pneumoniae VRE MRSA C.difficile, KPC Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Enterobacter species Metallobetalaktamasen ESBL MBL, NDM-1

5 Eskape - Emerging Pathogens Ability to escape the effects of current antimicrobial therapy Enterococcus faecium Staphylococcus aureus Klebsiella pneumoniae VRE MRSA C.difficile, KPC Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Enterobacter species Metallobetalaktamasen ESBL MBL, NDM-1

6 MRSA Scientific American 2008;298:17 JAMA 2007;Oct 17

7 Hochrechnung zur Exzess-Letalität durch Multiresistenz des entsprechenden Erregers 2010 Erreger MRSA ESBL E.coli Summe Fälle pro Jahr in Deutschland Fälle zusätzlicher Letalität MRSA = Methicillin-resistente S. aureus ESBL E. coli = Extended-Spectrum-Betalactamase- bildende E. coli Gastmeier P. Dtsch Med Wochenschr 2012;1370:

8 MRSA-Rate bei S. aureus Infektionen in der Schweiz* (%) Antibiotikaresistenzdaten von > 30 CH Laboratorien (ohne GE) 2008 (%) 2012 (%) CH-East 9.7% 4,7 CH-West CH-Midwest CH - all >15 years <15 years * n MRSA n MSSA + n MRSA x 100

9 Additiver Effect von MRSA auf die Häufigkeit von S. aureus Septikämien MSSA MRSA Reacher MH. BMJ 2000;320:213-6

10 Validierung des Basler Anti-MRSA Konzeptes in Lijubliana, Slovenien Prävalenz nosokomialer MRSA von 60% auf 10% Imported Acquired at our institution 60 No. of MRSA cases Year of admission Tomic V, Widmer AF. Arch Intern Med 2004 Fenner, Widmer & Frei et al. J Med Microbiol 2008;57:612-6

11 Effektivität der MRSA Dekolonisation site colonized Probability of MRSA Eradication sites colonized MRSA frei 47% nach 1 Dekolonisation 84% nach 3 Dekolonisationen 100% erfolgreich bei Personal Number of Decolonization Courses Bühlmann M & Widmer AF Infect Control Hosp Epidemiol 2008;29:510-6 Kappel C, Widmer A Spinal Cord 2007;Oct 16 Mertz D & Widmer AF. Clin Infect Dis 2007;45:475 Mertz D & Widmer AF. Arch Intern Med 2008

12 Widmer AF. Surgical Hand Hygiene in: WHO Guideline for Hand Hygiene 2009 Widmer AF. Infect Control Hosp Epidemiol 2004 Widmer AF. Infect Control Hosp Epidemiol 2007 Widmer AF. J Hosp Infect 2009 Tschudin S & Widmer AF. Crit Care Med 2010 Tschudin S & Widmer AF. ICHE 2010 Widmer AF. J Hosp Infect. 2013:S35-9 WHO_Update_Juni_07

13 Cleanyourhands campaign in England Einfluss auf die S. aureus Septikämien durch verbesserte Händehygiene 4 year, prospective, ecological, interrupted time series study Per patient days Stone S. BMJ 2012;344:e3005

14 MRSA: Vom Spital in die Praxis MRSA Typ Risikofaktoren für Kolonisation/Infektion Altersgruppe Panton Valentine leukocidin Community (CA)-MRSA Keine Kinder, junge Erwachsene Nosokomiale MRSA Komorbiditäten, Alter, kranke Patienten Betagte Patienten 77% der Isolate 4% der Isolate MecA Gen Typ II IV/IVa Enterotoxin a 58% 4% Enterotoxin c 50% 0% Enterotoxin k 62% 0% Naimi et al. JAMA 2003;290:

15 Nekrotisierende Fasciitis verursacht durch CA-MRSA in Los Angeles PFGE type USA300. Miller, L. G. et al. N Engl J Med 2005;352:

16 Transatlantische Übertragung durch einen HCW des USA 300 Klons des Community-Acquired MRSA MRSA PVL pos PFGE of 3 strains of MRSA colonized physician USA 300 strain NCTC 8325 A. Tietz, R. Frei, A.F. Widmer. New Engl J Med 2005;353:532-3

17 Prävalenz (%) von SCCmec-Typen Typ IV/IVA ist der häufigste im USB Stranden A, Frei R & Widmer AF. Infection 2009;37:44-8

18 Was tun in der Praxis bei MRSA Risikopersonen erkennen und mikrob. Diagnostik Erkrankte Reisende aus USA und Südeuropa Spitalmitarbeiter aus dem Süden Pflegeheime mit endemischem MRSA Alkoholische Händedesinfektion nach Kontakt, abwischen möglicher Kontaktflächen mit 70% Alkohol Therapie bei Infektionen Linezolid, Daptomycin (nur iv) Clindamycin, wenn makrolid auch sensibel, TMP-SMX Dekolonisation nach Rücksprache mit Zentrum

19 Eskape - Emerging Pathogens Ability to escape the effects of current antimicrobial therapy Enterococcus faecium Staphylococcus aureus Klebsiella pneumoniae VRE MRSA C.difficile, KPC Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Enterobacter species Metallobetalaktamasen E.coli ESBL MBL, NDM-1

20 Vereinfachte Klinische Einteilung der Betalaktamasen β-laktamase Typischer Erreger Beispiel wirksamer Antibiotika Penizillinasen S.aureus Amoxizillin/clavulanateflucloxacillin Cephalosporinasen (Chromosomale AmpC) Breitspektrumbetalaktamasen (ESBL) P.aeruginosa E. cloacae E.coli K.pneumoniae Pip/Taz, Cefepime, Meropenem Carbapenem, Fosfomycin, Nitrofurantoin, <20% Quinolone Carbapenemasen Metallo-Betalaktamasen (MBL) z,b. NDM-1 Carbapenemasen Non-Metallo-Carbapenemasen (Non-MBL) z.b. KPC E.Coli (NDM-1) K.pneumoniae E.coli Rescue Therapie mit Colistin plus? Rescue Therapie mit Colistin plus? Peleg A, Hooper D. N Engl J Med 2010;362:

21 ESBLs E(xtended) S(pectrum) B(eta) L(actamases) in Enterobacteriaceae Anstieg der MHK bei 3.Gen. Cephalosporinen, Aztreonam und selten Cefepime/Cefpirome Gene, welche die Breitspektrumbetalaktamasen kodieren, tragen auch Plasmide für Resistenzen gegen Aminoglycosides and Trimethoprim/Sulfamethoxazole 18 56% der ESBL-produzierenden Klebsiella spp. sind auch Quinolon und TMP/SMX (Baktrim) resistent Paterson et al. Clin Infect Dis 2000;30:473 8 Lautenbach et al. Clin Infect Dis 2001;33: Babini & Livermore. J Antimicrob Chemother 2000;45:183 9

22 Horizontal Transmission Vertical Transmission Horizontal Transmission Colonized Neonates 29y Colonized Health Care Index case Workers g, 2045 g APGAR 9/10/10 APGAR: 8/9/9 21y 24y Attack rate : 50% 100% 6.5% (n=31) Tschudin S & Widmer AF. Emerg Infect Dis 2010

23 Häufigkeit von gram-negativen ESBL-prod. Bakterien am USB No ESBL first isolates nosocomial E. coli non-nosocomial E. coli nosocomial K. pneumoniae non-nosocomial K.pneumoniae Stranden, Frei, Widmer ECCMID 2013, Berlin

24 Nosokomiale Übertragung im Spital bei ESBL-E. coli ohne Kontakt-Isolation 220 Kontaktpatienten mit ESBL-positivem Indexpatient Exposition durchschnittlich 7.5 Tage Übertragungsnachweis molekular identischer Erreger 1.5% Konklusion: Seit Juni 2012 keine Kontakt-Isolation von E. coli ESBL am USB Tschudin S. Frei R. Widmer AF. Clin Infect Dis 2012;55:

25 Hilty M. Clin Infect Dis Oct;55(7): Conclusions. Household outweighs nosocomial transmission of ESBL producers. The effect of hospital infection control measures may differ between different species and clones of ESBL producers.

26 ESBL: Vom Spital in die Praxis Pathogen K. pneumoniae E. coli Genus SHV, TEM CTX-M Patient setting ICU, Neonatologie Community Sepsis, Pneumonie, Abdominale Infektionen Harnwegsinfektionen Abdominale Infektionen Epidemiology Plasmid, clonal spread Plasmid, multiple clones Risk factors Quellen der Epidemie ICU Urinkatheter, Cephalosporintherpiae Kontaminierte Hände des Spitalpersonales Rezidive HWI, urologie Quinolonetherapie Kontaminiertes Geflügel, Fische, See-und Flusswasser unter 1000m in der Schweiz Simões R. Emerg Infect Dis 2010;16:110-2 Clin Microbiol Infect 2008;14(Supp1):144

27 Personen/ Patienten mit erhöhtem Risiko für ESBL Personen mit erhöhtem Risiko für ESBL Schlachthofmitarbeiter/Köche 5-10% CH Reiserückkehrer aus Indien/Pakistan 25-75% Patienten mit erhöhtem Risiko für ESBL Vorbehandlung mit Antibiotika Urologie, Neonatologie Alters-Pflegeheime Verlegung aus Südeuropa Alter >65y Bonkat G, Bachmann A, Widmer AF. World J Urol 2013 Tschudin S & Widmer AF. Infect Control Hosp Epidemiol. 2012: Kennedy K. Euro J Clin Microb & Infect Dis 2010;29: und Harbarth S. ICAAC 2012

28 Epidemiologische Kurve der HUS- und EHEC-Ausbruchsfälle (809 HUS- und EHEC-Fälle) Personen exponiert mit Bockshornkleesamen EHEC:- E. coli Serovar O104:H4. ESBL CTX-M 15 Estimated exposure: Personen Shigatoxin- E. coli and enteroaggregative E. coli: - Shigatoxin 1: - (negative) - Shigatoxin 2 (vtx2a) : + (positive) - Intimin (eae) : - (negative) RKI, Abschlussbericht EHEC O104, Deutschland 2011

29 ESBL Zurfluh K. Applied and Environmental Microbiology 2013;march: p

30 ESBL und Dauer des Trägertums?

31 Dekolonisation von ESBL Trägern? Observational study: n=100. Therapie mit Lokaltherapie Chlorhexidine und systemischen Antibiotika Erfolg: Overall 50%, mehrere Durchgänge 80% Open RCT (Basel/Aarau/Olten) Bühlmann M. Frei R. Widmer AF. J Hosp Infect. 2011;77(2): ,3,6,12 months follow-up with multiple screening cultures Erfolg: 50% mit und ohne Dekolonisation Double-blind RCT Fux C, Buehlmann M, Piso R & Widmer A. ICAAC Denver 2013 Therapie mit Colistin/Neomycin/ Nitrofurantion Erfolg 50% mit und ohne Dekolonisation B. Huttner & S.J. Harbarth ECCMID Berlin 2013

32 Präliminäre Empfehlungen(?) bei ESBL KOLONISATION Spital Basel: Kontakt-Isolation von nicht E. coli ESBL, Standardmassnahmen bei ESBL Zürich/Bern: Individuell nach Risikoeinschätzung Spitalhygiene Ambulanz Standardmassnahmen: Ausnahme: Pädiatrie: Säuglinge INFEKTION Spital Therapie mit Carbapenem, Umstellen auf andere Substanzgruppe nach Antibiogramm Ambulanz HWI: Fosfomycin, Nitrofurantoin Pyelonephritis. Ertapenem 1g/iv: Ciprofloxacin, wenn sensibel (<20% der Fälle)

33 CARBAPENEMASEN d Metallobetalakamasen (MBL) NDM-1 NON-MBL KPC OXA-48 +andere

34 Vereinfachte Klinische Einteilung der Betalaktamasen β-laktamase Typischer Erreger Beispiel wirksamer Antibiotika Penizillinasen S.aureus Amoxizillin/clavulanateflucloxacillin Cephalosporinasen (Chromosomale AmpC) Breitspektrumbetalaktamasen (ESBL) P.aeruginosa E. cloacae E.coli K.pneumoniae Pip/Taz, Cefepime, Meropenem Carbapenem, Fosfomycin, Nitrofurantoin, <20% Quinolone Carbapenemasen Metallo-Betalaktamasen (MBL) z,b. NDM-1 Carbapenemasen Non-Metallo-Carbapenemasen (Non-MBL) z.b. KPC E.Coli (NDM-1) K.pneumoniae E.coli Rescue Therapie mit Colistin plus? Rescue Therapie mit Colistin plus? Peleg A, Hooper D. N Engl J Med 2010;362:

35 Clin Microbiol Infect 2012;18:

36 E. coli and Klebsiella spp. with resistance to carbapenem, year 2012 Total: 152/0 This map summarizes the annual number of patients with isolation of E. coli or Klebsiella spp. with resistance to any carbapenem identified by Swiss clinical microbiology laboratories. The geographic distribution indicates the location of the microbiological laboratory and, for reasons of data protection, not the patient s residence. The first number represents data collected in the ANRESIS database. The second number indicates cases reported actively to ANRESIS by clinical microbiology with reference activity for carbapenem resistance (last data query 02/2013).

37 Gram-negative Bakterien mit MBL (Typ NDM-1 im Trinkwasser und Abwasser von New Delhi Nachweis im Trinkwasser Nachweis im Trinkwasser Abwasser.Walsh TR, Weeks J, Livermore DM, Toleman MA. Lancet Infect Dis. 2011;11:355-62

38 ESBL MBL Zurfluh K. Applied and Environmental Microbiology 2013;march: p

39 Was tun bei Kolonisation/Infektion Kolonisation Keine wirksame Therapie: Kontaktisolation im Spital Infektion Spitaleinweisung: Keine wirksame Standardtherapie verfügbar Mögliche Kombinationen: Colistin und Amikacin/Tobramycin (je nach MHK) Tigecyclin mit Partner 4er Kombination mit Antibiotika, die Intermediär oder «knapp» resistent interpretiert werden (

40 CARBAPENEMASEN d Metallobetalakamasen (MBL) NDM-1 NON-MBL KPC OXA-48 +andere

41 Euro Surveill. 2011;16:11 Keine etablierte wirksame Antibiotikatherapie verfügbar. Ausbreitung vorwiegend im Spital. Strikte Kontakt-Isolation auch in Reha-Kliniken, Pflegeheim.

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43 CONCLUSIONS Nicht mehr therapierbare Erreger sind in der Ambulanz häufiger als im Spital Inzidenz von ESBL nimmt zu Nicht-nosokomiale Übertragung durch Kontamination von Flächengewässer, Geflügelfleisch, Reiserückkehrern aus Asien für ESBL E. coli Nosokomiale Übertragung meist bei Nicht-E. coli ESBL Therapie mit i.v. Carbapenem, HWI mit oralem Fosfomycin und Furantoin nach Empfindlichkeitsprüfung möglich MBL, KPC, OXA-48 etc. Bisher wenige Einzelfälle Strikte Kontakt-Isolation bei Kolonisation Experimentelle Therapie nach erweiterter Empfindlichkeitsprüfung