Rationale Antibiotika- Therapie

Transkript

1 Rationale Antibiotika- Therapie Winfried V. Kern Abteilung Infektiologie Universitätsklinikum Freiburg

2 Potenzielle Interessenkonflikte W.V. Kern Vortragshonorare von Amgen, Astellas, AstraZeneca, BMS, Gilead, Infectopharm, MSD, Pfizer, Siemens Beratungstätigkeit für AstraZeneca, Pfizer, SOBI Reisekostenunterstützung von Bayer Forschungsbeihilfen (Drittmittel) von BMS, Boehringer, Gilead, GSK, Janssen, Pfizer, ViiV Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Fachausschuss der Bundesärztekammer 2

3 Was sind unsere «Problemkeime»? u.a. ESBL+ (und sonstige multiresistente gramnegative Bakterien) Staphylococcus aureus/mrsa Clostridium difficile Enterokokken/VRE MDR-/XDR-Tuberkulose PenR- und FQR-Gonokokken

4 ESBL Trends weltweit Asia/Pacific 15% 14% 23% 28% 40% South America 10% 12% 18% 23% 30% Middle East/ Africa 8% 11% 16% 17% 17% Europe 6% 3% 8% 9% 10% North America 4% 1% 4% 8% 8% Source: SMART-Programme (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends) with collection of E. coli, Klebsiella pneumoniae und K. oxytoca from laboratories since 2003 Badal abstract C1-131, ICAAC 2008

5 ESBL Trends Asien/Pazifikraum 2008, SMART, gram-negative Isolate im Rahmen von Bauchrauminfektionen ESBL+ E. coli + Klebsiella pneumoniae China 59% 34% India 61% 47% Thailand 53% 23% Nationale Studien (nach 2008) China 68% 39% Thailand 62% 43% Hsueh et al IJAA 2010 Yang et al JMM 2013 Tangkoskul et al SEAJTMPH 2012

6 ESBL E.coli, Klebsiella u.a. resistent gegenüber den meisten Cephalosporinen (enzymatische Spaltung = extended spectrum ß-lactamase, verschiedene Typen) hemmbar mit Clavulansäure

7 ESBL Amoxi+Clav und Pip+Tazo können aktiv sein häufig auch resistent gegenüber - Fluorchinolone - Aminoglykoside - Cotrimoxazol u.a. selektioniert mittels Fluorchinolonen und Cephalosporinen

8 ESBL Amoxi+Clav und Pip+Tazo können aktiv sein häufig auch resistent gegenüber - Fluorchinolone (~60-80%) - Aminoglykoside (Gentamicin ~30-50%) - Cotrimoxazol (>70%) u.a. selektioniert mittels Fluorchinolonen und Cephalosporinen

9 ESBL meist empfindlich gegenüber - Fosfomycin und Nitrofurantoin - Pivmecillinam (oder auch z.b. Cefpodoxim+Clav) - Nitroxolin Carbapeneme bei schweren Infektionen als Initialtherapie derzeit Mittel der Wahl heute zunehmend als Ceph III -resistent bzw. 3MRGN bezeichnet (Pip, Ceph III, Cipro)

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13 a total of 399 chicken meat samples from nine supermarket chains, (Berlin and Greifswald) were screened.... ESBL isolates obtained from 175 samples (43.9%) No differences between organic and conventional samples. 73% of the ESBL producers showed co-resistance to tetracycline, 36% to cotrimoxazole and 8% to ciprofloxacin Kola et al JAC 2012

14 ESBL in fecal/rectal samples from cattle, pigs, chickens UK: 31/48 (65%) calves and 2/60 cows carry ESBL-E. coli. Liebana JCM 2006 China: 3% of cattle ESBL-E. coli positive. Duan RS Micro Drug Resist 2006 Japan: ESBL-E. coli were in 13% of beef cattle. Hiroi M J Vet Med Sci France: mastitis cases: <1% (6/1427) of E. coli/k. pneumoniae carried an ESBL gene. Dahmen S Vet Microbiol Switzerland: 17% of fecal samples, mostly calves, ESBL positive. Geser N J Food Prot 2011 Korea: 1/654 (<1%) cattle fecal samples was positive for ESBL. Tamang MD Foodborne Pathog Dis Bavaria: n=196/598 (33%) ESBL E. coli positive; 39/45 farms 87%. Schmid A Appl Environ Microbiol 2013 China: 2% of pigs had ESBL-E. coli. Duan RS Micro Drug Resist 2006 China: faecal carriage rate of ESBL-E. coli was 64% in pigs. Ho PL J Antimicrob Chemother Poland: ESBL in 33% of samples from pigs. Wasyl D Microb Drug Resist Japan: ESBL-carrying E. coli in 3% of pigs. Hiroi M J Vet Med Sci Czech Republic: 7/118 (6%)rectal samples from pigs were positive for ESBL-E. coli. Bardon J Klin Mikrobiol Infekc Lek 2012 Switzerland: 15% of the porcine fecal samples yielded ESBL producers. Geser N J Food Prot 2011 Korea: 22% of swine fecal samples ESBL positive. Tamang MD Foodborne Pathog Dis UK: ESBL-E. coli were isolated from 55% of the broiler abattoirs and from 4% of individual broiler caecal samples. Randall LP JAC 2011 Poland: ESBL in 42% of samples from layers, 48% from turkey, and 55% from broilers. Wasyl D Microb Drug Resist Japan: ESBL-carrying E. coli were isolated from 60% of individual broiler rectal samples, 6% of layers. Hiroi M J Vet Med Sci Portugal: Cefotaxime-resistant E. coli were recovered from 32 broiler fecal samples (42%). Costa D Vet Microbiol 2009

15 EU Trends ESBL/MRGN vs MRSA de Kraker et al PLoS Medicine 2011

16 Kaum neue Antibiotika?... stimmt!! sehr wenig echte Neuentwicklungen/ neue Klassen (systemische Substanzen) bis Zulassung in den letzten 15 Jahren: Linezolid und Daptomycin viele me too -Präparate bzw. Weiterentwicklungen bestehender Klassen

17 Kaum neue Antibiotika warum? kaum R&D bei Big Pharma, kleine Biotech-Firmen übernehmen nur bis Phase I/II teure Entwicklung vs schwieriger Markt interessanter: antivirale Substanzen (HIV, HBV, HCV)

18 CID 2013

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22 ?*!#? eigentlich eher aktiv (und geprüft) gegen grampositive * angeblich auch als Rachenspülung zur Mucositis -Prävention entwickelt

23 !

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25 Sonstige Entwicklungen GSK052, first-in-class trna-synthese-inhibitor Aktivität gegen E.coli etc und P.aeruginosa Entwicklung gestoppt Ende 2012 (rasche Resistenzentwicklung!)

26 March 28, 1994

27 March 28, 1994

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29 Ideen? Forschungsintensivierung, aber auch neue R&D-Modelle (PPPs) Verschreibungspflicht, neue Zulassungs- bzw. Preisgestaltungsmodalitäten Optimierte/intelligente Anwendung ( antibiotic stewardship, incl. Versorgungsforschung)

30 Optimierte Antibiotika-Anwendung Striktere Indikationsstellung bei Atemwegsinfektionen im ambulanten Setting Kürzere Behandlungen und vermehrt gezielte Therapie (bei nachgewiesenem Erreger) Vermehrte Beachtung der Regeln für die perioperative Antibiotika-Prophylaxe Reduktion des Einsatzes von Cephalosporinen und Fluorchinolonen Stärkere Berücksichtigung von PK-PD-Aspekten (Dosierungsfragen, vor allem bei kritischen Infektionen und Infektionen durch minderempfindliche und resistente Erreger)

31 auch bei uns??? Striktere Indikationsstellung bei Atemwegsinfektionen im ambulanten Setting Kürzere Behandlungen und vermehrt gezielte Therapie (bei nachgewiesenem Erreger) Vermehrte Beachtung der Regeln für die perioperative Antibiotika-Prophylaxe Reduktion des Einsatzes von Cephalosporinen und Fluorchinolonen Stärkere Berücksichtigung von PK-PD-Aspekten (Dosierungsfragen, vor allem bei kritischen Infektionen und Infektionen durch minderempfindliche und resistente Erreger)

32 Optimierte Antibiotika-Anwendung in D Striktere Indikationsstellung bei Atemwegsinfektionen im ambulanten Setting Kürzere Behandlungen und vermehrt gezielte Therapie (bei nachgewiesenem Erreger) Vermehrte Beachtung der Regeln für die perioperative Antibiotika-Prophylaxe Reduktion des Einsatzes von Cephalosporinen und Fluorchinolonen Stärkere Berücksichtigung von PK-PD-Aspekten (Dosierungsfragen, vor allem bei kritischen Infektionen und Infektionen durch minderempfindliche und resistente Erreger)

33 GERMAP

34 GERMAP - Aktuelles > 50 Autoren und Reviewer bei GERMAPi2008, >80 bei GERMAP 2010 beteiligt Daten aus vielen Quellen keine finanzielle Unterstützung online und kostenlos verfügbar

35 GERMAP - Aktuelles 3. Auflage (fast) fertig neu: spezielle Berichte und Analysen ( GERMAP SPEZIAL ) Antibiotikaverschreibung im ambulanten Setting welche Qualitätsindikatoren sind geeignet? Qualitätsindikatoren und Antibiotikaverordnung im Akutkrankenhaus Daten für Deutschland aus der ersten europäischen Prävalenzerhebung zum Vorkommen nosokomialer Infektionen und zur Antibiotikaanwendung Livestock-associated MRSA in Deutschland - Stand der Forschung und Risiko zoonotischer Infektionen Regionale Unterschiede in der Resistenz von S. aureus gegenüber Methicillin (MRSA) innerhalb Niedersachsens ESBL Tier/Mensch Bedrohungssituation?

36 Antibiotika ambulant Quantitative Daten vorhanden (auch EUweit); indirekte Schlüsse auf Verschreibungsqualität möglich Besondere Befunde: kaum (quantitative) Änderungen schwer verständliche regionale Unterschiede

37 2003

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39 Antibiotika ambulant

40 Antibiotika ambulant Quantitative Daten vorhanden; indirekte Schlüsse möglich Viele Ideen und Initiativen, kaum (quantitative) Änderungen Besondere Befunde: zu viele Reserve -Antibiotika

41 GERMAP 2012

42 Augustin J, Mangiapane S, Kern WV

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44 Augustin, Mangiapane & Kern 2012

45 Antibiotika ambulant (2010) Augustin, Mangiapane & Kern 2012

46 EU-weite Indikatoren Antibiotika-verbrauch ambulant Label/ Abkürzung Indikatorbeschreibung J01_DID Gesamtverbrauch* J01C_DID Penicillinverbrauch J01D_DID Cephalosporinverbrauch J01F_DID Makrolidverbrauch J01M_DID Chinolonverbrauch J01CE_% %Basispenicilline J01CR_% %Penicillinkombinationspräparate J01DD+DE_% %Cephalosporine J01MA_% %Fluorchinolone J01_B/N Breitspektrum versus Schmalspektrum J01_SV Saisonale Schwankung im Gesamtverbrauch J01M_SV Saisonale Schwankung im Chinolonverbrauch

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49 Indikationsbezogene Indikatoren? Atemwegsinfektionen Verschreibung ~20 (-70%) Soll: überwiegend Amoxicillin, wenig Fluorchinolone!!! Interventionen im ambulanten Setting bringen meist eine ~30-40%-Reduktion

50 Antibiotikaverordnungen bei definierten Erkrankungen Schulz M, Kern WV in Vorbereitung

51 Antibiotika ambulant (2009) Verordnungsrate Atemwegsinfektionen (Bronchitis) Schulz & Kern (in Vorbereitung)

52 Bronchitis Pneumonie

53 Bronchitis Pneumonie

54 Otitis media

55 Antibiotika ambulant Quantitative Daten vorhanden; indirekte Schlüsse möglich, wenig direkte Qualitätsmessungen, aber: sehr wahrscheinlich relevante (und lösbare) quality gaps Hilfen/Instrumente: viele Ideen und Initiativen

56 Meropenem +Vanco Pip-Tazo + Cipro Imipenem Cefepim Ceftazidim +Clindamycin abwarten!!

57 Antibiotika stationär Wenig repräsentative quantitative Daten vorhanden; sehr indirekte Schlüsse möglich Wenig Studien zur Behandlungsqualität (inadäquate Behandlungen 20-70%)

58 Antibiotika stationär Wenig repräsentative quantitative Daten vorhanden; sehr indirekte Schlüsse möglich Wenig Studien zur Behandlungsqualität (inadäquate Behandlungen 20-70%) außer: prolongierte (>24h) Behandlung im Rahmen perioperative Prophylaxe sehr häufig (~50%) mehr Daten demnächst..

59 Antibiotika stationär Wenig repräsentative quantitative Daten vorhanden; sehr indirekte Schlüsse möglich Wenig Studien zur Behandlungsqualität (inadäquate Behandlungen 20-70%) Insgesamt nur 10-20% des Gesamtverbrauchs (Humanmedizin); darunter wiederum nur 10-20% auf den Intensivstationen

60 Antibiotika stationär Tab Europäische Studien zur Antibiotikaanwendungsdichte im Krankenhaus (Daten in DDD/100 Pflegetage) und Vergleich mit USA. DDD/100 Pflegetage Quelle Europa 2004 (n=139) 50 MacKenzie et al 3 Schweden (n=80) SWEDRES* 4 Dänemark (n=66) DANMAP* 5 Niederlande (n=86) NETHMAP* 6 Deutschland 2004 (n=184) 2011 (n=75) GERMAP* 7 Frankreich 2007 (n=360 + ) # Dumartin et al 8 Frankreich Cavalié 9 Frankreich 2010 (n=1115) 37 Dumartin et al 10 USA (n=130) 79 Polk et al 11 *die Stichproben in den verschiedenen Zeiträumen waren nicht identisch + ohne Rehabilitationszentren und psychiatrische Kliniken # die höhere Verbrauchsdichte (59 DDD/100) wurde in Lehrkrankenhäusern (incl. Universitätskliniken) beobachtet. Die Daten von 2010 schließen auch psychiatrische Krankenhäuser und stationäre Rehabilitiationszentren ein. GERMAP 2012

61 Sonstige Carbapeneme Penicilline Cephalosporine Abb Anteil von ß-Lactamen (Cephalosporine, Penicilline und Carbapeneme) am Gesamtverbrauch (in %RDD) im Jahre 2011 (Quelle: ADKA-if-RKI-Projekt). GERMAP 2012

62 Tab Die TOP 15 verordneten Substanzen (nach RDD) im Krankenhaus und ihr jeweiliger Anteil am Gesamtverbrauch (in % RDD) im Jahr 2011 (Quelle: ADKA-if-RKI-Surveillance) sowie Ränge in früheren Jahren (Vergleichszahlen für 2008 und 2004 aus dem MABUSE-Netzwerk). Parenterale Antibiotika Orale Antibiotika % % Ceftriaxon Cefuroximaxetil Cefuroxim Ciprofloxacin Piperacillin/Tazobactam Levofloxacin Metronidazol Amoxicillin/Clavulansäure Ampicillin/Sulbactam Cotrimoxazol Meropenem Clarithromycin Cefazolin Metronidazol Ciprofloxacin Sultamicillin Imipenem Amoxicillin Vancomycin Clindamycin Clindamycin Roxithromycin Amoxicillin/Clavulansäure Moxifloxacin Piperacillin ± Sulbactam Cefpodoximproxetil Levofloxacin Doxycyclin Penicillin G Cefaclor 0.5 GERMAP 2012

63 Cephalosporine Chinolone

64 Cephalosporine Chinolone Clindamycin Clarithromycin

65 CDAD & Antibiotika-Behandlung Debast et al CMI 2009

66 CDAD & Antibiotika- Politik

67 CDAD & Antibiotika- Politik, z.b. Valiquette et al CID 2007

68 * * Valiquette et al CID 2007

69 * * *Targeted antibiotics: - 2 and 3 cephalosporins - ciprofloxacin - clindamycin - clarithromycin (and other macrolides) Valiquette et al CID 2007

70 * * *Targeted antibiotics: - 2 and 3 cephalosporins - ciprofloxacin - clindamycin - clarithromycin (and other macrolides) Valiquette et al CID 2007

71 CDAD & Antibiotika- Politik, z.b. Talpaert et al JAC 2011

72 Talpaert et al JAC 2011

73 [109] Dancer et al IJAA 2013

74 Antibiotika- Politik im Sinne eines strategischen Einsatzes von Antibiotika ist wichtig geworden (Versorgungs-)Forschung notwendig Bedarf: Infrastruktur, Fort- und Weiterbildung S3-Leitilinie zu ABS im Krankenhaus jetzt (endlich) verfügbar

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76 auch bei uns!!! Striktere Indikationsstellung bei Atemwegsinfektionen im ambulanten Setting Kürzere Behandlungen und vermehrt gezielte Therapie (bei nachgewiesenem Erreger) Vermehrte Beachtung der Regeln für die perioperative Antibiotika-Prophylaxe Reduktion des Einsatzes von Cephalosporinen und Fluorchinolonen Stärkere Berücksichtigung von PK-PD-Aspekten (Dosierungsfragen, vor allem bei kritischen Infektionen und Infektionen durch minderempfindliche und resistente Erreger)

77 The development of new antibiotics without having mechanisms to ensure their appropriate use is much like supplying your alcoholic patients with a finer brandy. Dennis Maki 1998

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79 danke für s Zuhören