Update Vaskulitiden 2012 Priv.-Doz. Dr. med. Eva Reinhold-Keller

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1 Update Vaskulitiden 2012 Priv.-Doz. Dr. med. Eva Reinhold-Keller Internistisch-Rheumatologische Gemeinschaftspraxis Hamburg & Klinikum Bad Bramstedt

2 EULAR/ACR Klassifikationskriterien 2012 für die Polymyalgia rheumatica Die PMR ist häufig: Inzidenz 683 / 1 Mio. >50 J. Prävalenz 1354 / 1 Mio. >50 J. Frauen : Männer = 3-5 : 1 Bird-Kriterien 1979 (>65 J.) Jones & Hazleman1981 Gene G. Hunder1982 (>50 J.) Nobunaga

3 EULAR/ACR Klassifikationskriterien 2012 für die Polymyalgia rheumatica Cave: keine diagnostischen Kriterien Einschlusskriterien: > 50 J., Neu bds. Schultergürtelschmerz CRP u./o. BSG erhöht PLUS Morgensteife > 45min 2 P. Schmerzen und Steife Beckengürtel 1 P. Fehlen von RF/CCP-AK 2 P. Fehlen anderer Gelenkmanifestationen 1 P. > 4 P.: Sensitivität 68%, Spezifität 78% Plus Sono: Eine Schulter plus eine Hüfte 1 P. Bd. Schultern 1.P. > 5 P.: Sensitivität 66%, Spezifität 81% Dasgupta B et al. Arthritis Rheum 2012; 80 64:

4 Polymyalgia rheumatica: Die PMR ist eine Ausschluss-Diagnose! Auszuschließen sind u.a.: Paraneoplasie Exzess-Malignom-Inzidenz 19% hämatologische Kein Unterschied Erkrankungen zwischen PMR und RZA! Infektionen, incl. Endocarditis Myalgischer Beginn einer late onset RA (LORA) subklinische RZA (0-41%, auch ohne Kopfklinik) med.-induzierte Myalgien (z.b CSE-Hemmer) chron. nicht-entzündliches Schmerzsyndrom endokrin. / neurol. KH Ji J et al. Rheumatology 2010: 49:

5 Malignom-Assoziation bei RZA und PMR: Fazit für die Praxis RZA und PMR können paraneoplastisch sein Besondere Assoziation im 1. Jahr für zahlreiche solide Malignome, aber auch Lymphome / Leukämien Was in praxi machen? Rö-Thorax / Abdomen-Sono z.a. eines Aortenaneurysmas bei RZA RZA/PMR- Klientel : Urologe, Gyn, Colo, Hautscreening sinnvoll

6 Guidelines der Britischen Gesellschaft für Rheumatologie für die PMR 2010 Therapie: Startdosis Prd. 15mg/d Mindestens 70%ig klin. Besserung Normalisierung der Serologie innerhalb von 4 Wo. Startdosis für 3 Wo. Reduktion um 2.5mg alle 3 Wo. Prd. 10mg/d für 4-6 Wo. Nachfolgend Reduktion UM 1mg alle 4-8 Wo. Prd-Red. NUR, wenn CRP neg. + Beschwerdefreiheit Therapie-Ansprechen diagnostisches Kriterium Dasgupta B et al. Rheumatology 2010; 49:

7 Therapie der PMR: Reichen initial Prd mg/d? In praxi initial oft sehr hohe Prd-Dosen (bis 100mg/d) Empfehlungen der Britischen Gesellschaft für Rheumatologie: initial 15mg/d Die initiale Prd-Dosis (>15mg/d) hat Einfluss auf: die Dauer der Prd-Therapie kumulative Prd-Dosis die spätere Rezidivhäufigkeit Entwicklung einer RZA (cave: Verschleierung durch initial hohe Prd-Dosen)

8 Reichen initial Prd mg/d für die PMR? n= 60 konsekutive PMR-Pat. Prd. 12.5mg/d Ansprechen/Remission nach 4 Wo. Remission: > 75%ige klinische Besserung CRP negativ, BSG normal Cimmino MA et al. BMC Musculoskeletal Disorders 2011;12:94 35

9 Reichen initial Prd mg/d für die PMR? Fazit für die Praxis: Initial Prd. 15mg/d (BSR) ist für die meisten PMR-Pat. ausreichend 78.3% erzielten nach im Mittel 6.6 Tagen eine Rem. Prädiktiv: Körpergewicht Responder: 0.19mg/kgKG Nonresponder: 0.16mg/kgKG (p-0.007) Remission mit 21.1mg/d 35 Cimmino MA et al. BMC Musculoskeletal Disorders 2011;12:94

10 Keine erhöhte Mortalität von RZA-Patienten n=225 mit histol. gesicherter AT/RZA Mittl. Alter bei Dg.: 78.2 J. Follow-up: 5.5 Jahre Verstorben: n=71 Todesursachen: kardio-vaskulär: 45%, Infektionen 17% Todesursache im 1.J. Infektionen 53% (p vs. >1.J. ) Ninan J et al. J Rheumatol 2011; 38:

11 >85% der RZA-Patienten haben Prd.-NW Infektionen sind eine der häufigsten Komplikation Proven A et al. Arthritis Rheum 2003; 49;

12 Pneumocystis-Infektion bei RZA-Patienten Pneumocystis-Infektionen früher v.a. bei ANCA-assoz. Vaskulitiden (GPA) unter CYC (+ Prd.) Enge Assoziation zur Prd-Dosis Mortalität bis zu 50% Heute unter CYC regelmäßig Cotrimoxazol 42 Kermani TA et al. Arthritis Care Res 2011: 63:

13 Pneumocystis-Infektion bei RZA-Patienten n=7 / RZA-Pat. in 32 Jahre (Mayo Clinic) nach im Mittel 3 Mon. (1-18 Mon.) 4/7 beatmungspflichtig, 2/7 letaler Ausgang Keine Prophylaxe mit Cotrimoxazol Kermani TA et al. Arthritis Care Res 2011: 63:

14 Pneumocystis-Infektion bei RZA-Patienten Nach im Mittel 3 Monaten im med. Prd. 50mg/d! 42 Kermani TA et al. Arthritis Care Res 2011: 63:

15 Pneumocystis-Infektion bei RZA-Patienten Pneumocystis-Infektionen bei der RZA selten ABER: schwer verlaufend, hohe Letalität Dran denken bei pulmonalen Symptomen. Enge Assoziation zur Prd-Dosis EULAR: Prd. 1mg/kg/d (max. 60mg/d) für mind. 4 Wo. BSR: Prd mg/d für mindestens 3-4 Wo. Keine Empfehlung zur Pneumocystis-Prophylaxe 42

16 Die RZA ist keine gutartige Vaskulitis: Sie muss aggressiv behandelt werden RZA Risiko für thorakale A. 17,3x n=96 Risiko für abdomin. A. 2,4x Evans JM, et al. Ann Intern Med 1995

17 Halbierung der kumulativen Prd-Dosis durch additive Gabe von MTX bei RZA 210 RZA, Follow-up(retrospektiv): 8 Jahre [5-20] Prd-Mono n=95 (45%) Prd + konv. IS n= 115 (55%) 94= MTX 13= Cyc 8= Aza totale Prd.-Dosis 4.3g 2.2g Bei der RZA initialer Einsatz von MTX Talarico R et al. Ann Rheum Dis 2011; 70(Suppl3): 635

18 [mg per day] Dose of Prednisolone Cyclophosphamid bei refraktärer RZA Prd. mg/d P<0.001 n=35 refraktäre RZA n=25 i.v. CYC n=10 ocyc Response: 90% month CYC start CYC end +3 months +6 months +12 months Loock et al unveröffentlicht

19 Therapie ANCA-assoziierter Vaskulitiden Remissionsinduktion Foudroyante Verläufe (RPGN) Refraktäre Verläufe Remissionserhaltung

20 Therapie von AAV: Subsets mit unterschiedlichen Therapie-Strategien Untergruppe Entität Organbeteiligung ANCA Localized (IP) GPA E, L (Granulome) +/- Früh general. GPA, MPA alle, ABER: nicht lebens- o. organbedrohlich Krea < 150 µmol/l + Generalisiert GPA, MPA alle, Krea < 500 µmol/l + RPGN GPA, MPA Krea > 500 µmol/l + Refraktär GPA, MPA Krankheitsprogress trotz CYC+ Pred. +/- Keine Empfehlung 69

21 Therapie von AAV: Localized GPA/WG (Initialphase) n = 50 Pat. mit localized GPA/WG Follow-up: 48 Mon. (12-174) (Generalisation bei 5 Pat. nach im Mittel 60 Monaten) Medication Patients remaining in the localized stage (n=45), n (% of patients remaining loc) Glucocorticoids 41 (91) Trimethoprim/Sulfo methoxazole 29 (64) Methotrexate 32 (71) Cyclophosphamide 21 (47) Azathioprine 8 (18) Leflunomide 13 (29) Mycophenolate 3 (7) Intravenous immunolgobulins 1 (2) TNF-antagonists 5 (11) Rituximab 1 (2) Holle J &Reinhold-Keller E. Ann Rheum Dis 2010;69:

22 Aktuelle Therapie von AAV: Subsets mit unterschiedlichen Therapie-Strategien Untergruppe Entität Organbeteilig. ANCA Rem.induktion MTX = ocyc Früh general. GPA, MPA alle, ABER: nicht lebens- o. organbedrohlich, Krea<150µmol/l + ocyc = i.v. CYC = RTX Generalisiert GPA, MPA alle, Krea < 500 µmol/l + ocyc+pe > ocyc RPGN GPA, MPA Krea > 500 µmol/l + RTX, TNFalpha-Blocker, Refraktär GPA, MPA Krankheitsprogress +/- trotz CYC+ Prd. i.v.ig AZA = MTX AZA > MMF MTX < LEF Rem. Erhaltung GPA, MPA +/-

23 Therapie-Strategien bei der GPA (n=445) über vier Jahrzehnte: CYC bleibt unverzichtbar CYC MTXges. MTXInd. AZA LEF T/S MTXRem Biologicals Der Anteil CYC-behandelter GPA-Pat. bleibt über fast 40 Jahre konstant. ABER: die kumulative CYC-Dosis reduzierte sich von 67g auf 24g; p Holle JU, et al., Reinhold-Keller E. Arthritis Rheum 2011; 63:

24 CYCLOPS: Gleiche Remissionsinduktion mit i.v. CYC und oral CYC bei AAV CYC-Einsparung i.v.cyc vs. ocyc 8g vs. 16g Rezidive ocyc n=6 i.v. CYC n=19 (n.s.) 79

25 CYCLOPS: CYC oral vs. Bolus bei systemic AAV: Langzeit-Outcome Langzeit-Outcome von 134/148 nach im Med. 4.3 Jahre Keine Unterschiede in der Remissionserhaltung nach CYC 80 Harper L et al. Ann Rheum Dis online published on November 29

26 CYCLOPS: CYC oral vs. Bolus bei systemic AAV: Langzeit-Outcome Langzeit-Outcome von 134/148 nach im Med. 4.3 Jahre Keine Unterschiede im Langzeit-Überleben Harper L et al. Ann Rheum Dis online published on November 29 80

27 Höhere Rezidivrate nach Remissionsindunktion mit i.v. CYC vs. oral CYC Langzeit-Outcome von 134/148 nach im Med. 4.3 Jahre Rezidive: ocyc: 20.8% i.v. CYC: 39.5% RR für ein Rezidiv unter ocyc: 0.5 (95%CI ; p-0.029) 80 Harper L et al. Ann Rheum Dis online published on November 29

28 RITUXVAS: Gleichwertige Remission mit RTX vs. CYC Neu GPA, MPA, RLD Renale Beteiligung, mittl. GFR 17ml/min., med. Alter 68 J. 33 Pat. RTX 375 mg/m 2 4x wöchtl. + i.v.cyc15mg/kg 2x (2- wöchtl.) + GC Kein AZA 11 Pat. i.v.cyc15mg/kg 3-6 Mon. + GC Dann AZA für 18 Mon. GC-Stopp nach 12 Mon. Remission nach 12 Mon. 76% vs. 82% n.s. Tod 18 % vs. 18 % SAE 42 % vs. 36 % Nierenfunktion kum. GC n.s. n.s. n.s. n.s. Jones RB NEJM 2010; 363:

29 RITUXVAS: 2-Jahresergebnisse (Abstract) RTX (n=33) Cyc/Aza(n=11) Tod 6(18%) 3 (27%) n.s. Relapse 7 (21%) 2 (18%) n.s. Major 1 (3%) 2 (18%) Minor 6 (18%) 0 (0%) ESRF 2 (6%) 0 (0%) n.s. SAE 50 (61%) 15(36%) n.s. Schwere Infekt. 12 (36%) 2 (18%) n.s. Malignome 3 (9%) 0 (0%) n.s.

30 RAVE: Gleichwertige Remission mit RTX vs. CYC Aktive, general. AAV (GPA, MPA), Krea< 4 mg/dl 197 Pat., davon 50% neu diagnostiziert 99 Pat. MP 3x 1g + RTX 375mg/m 2 4x GC > nach 6 Mon. 98 Pat. MP 3x 1g + oral Cyc3-6 Mon. AZA für 18 Mon. Remission nach 6 Mon. (BVAS/GPA = 0 + GC>) 64% vs. 55% n.s. Remission bei relapsers 67% vs. 42% p=0.01 Schwere NW 14% 17% n.s. Tumor-Inzidenz nach 6 Mon.: n=1 n=1 n.s. Tumor-Inzidenz nach 12 Mon.: 6/128 (5%) 1/73 (1%) Stone JH et al. N Engl J Med 2010; 363:

31 RAVE: Outcome nach 33 Monaten (Abstract) RTX ocyc/aza p-value Remission + GC = 0 nach 12 Mon. 42% 38% n.s. nach 18 Mon. 36% 31% n.s. Rezidive n.s. kum. GC nach 12 Mon. 3.3 g 3.7 g nach 18 Mon. 3.5 g 3.9 g n.s. -- Keine weiteren Malignome in beiden Armen

32 MEPEX: Langzeit-Outcome nach im Mittel 3.9 J. (137/137 Pat.) Cyc+ MP Cyc+ PLEX p ESRD n.s. Crea(µmol/l) n.s. relapses n.s.

33 PEXIVAS GC-Einsparung in der Remissionsinduktion Neu diagnostizierte GPA, MPA Renale Beteiligung + GFR < 50 ml/min oder alv. Hämorrhagie 500 Pat. Cyc/RTX + Placebo Cyc/RTX + PE 7x low GC high GC lowgc high GC AZA nach 3 bis 6 Mon. GC 5 mg/d Monat 6 bis 12 Primärer Endpunkt: alle Todesursachen und ESRD

34 PEXIVAS: GC-Dosis Standard Reduzierte Dosis Woche < 50 kg kg>75kg <50 kg kg>75kg MP-Puls* ja ja ja ja ja ja *MP-Puls 3 Tage 0.5-1g

35 Remissionsinduktion bei AAV: Subsets mit unterschiedlichen Therapie-Strategien Untergruppe Entität Organbeteilig. ANCA Initialphase GPA E, L (Granulome) +/- Früh general. GPA, MPA alle, ABER: nicht lebens- o. organbedrohlich Krea < 150 µmol/l + Generalisiert GPA, MPA alle, Krea < 500 µmol/l + RPGN GPA, MPA Krea > 500 µmol/l + Refraktär GPA, MPA Krankheitsprogress trotz CYC+ Pred. +/-

36 RTX beirefraktärergpa: RefraktäreManifestationen, n= 59 mit 75 RTX-Zyklen Im Mittel vorher 3 Immunsuppressiva (1-7), alle CYC orbitale Granulome orbitonas. Fistel subglott. Stenose gran. Sinusitis + oss. Destr. Bronchusstenose ulzerier. Tracheobronchitis pulmonale Granulome Milchglasinfiltrat neutr. Alveolitis alveoläre Hämorrhagie GN Episkleritis Zyklus 1 Zyklus 2 Zyklus 3 Arthritis PNP/Mononenuritis Meningitis Hirnödem Opticusneuritis Hirnnervenparesen III-XII Holle JU et al.;reinhold-keller E Ann Rheum Dis 2012; 9071:327-33

37 RTX beirefraktärergpa: Schlechteres Ansprechen von Granulomen Ergebnisse nach 4 Monaten: 0% 50% 100% E-orbitale Granulome L-pulmonale Granulome C-Meningitis % VR % TRimproved % TRunchanged L-Alveoläre Hämorrhagie % refraktär K-Glomerulonephritis P-PNP/Mononenuritis Holle JU et al.;reinhold-keller E Ann Rheum Dis 2012; 71:

38 RTX bei refraktärer GPA: Schlechteres Ansprechen von Granulomen Ergebnisse nach 4 Monaten: 9.3% Remission; 52% Ansprechen; 26.7% refraktär Signifikanter Rückgang: BVAS, ANCA-Titer, Prd-Bedarf, CRP Refraktärität Alle granulomatösen Manif.: 41.8% Alle vaskulitischen Manif.: 9.4% Remission und Ansprechen Alle granulomatösen Manif.: 58.2% Alle vaskulitische Manif: 90.6% p<0.05 p<0.05 Infektionen: 28.9% Rezidive (nach im Mittel 13.5 Mon.): 44.4% Holle JU et al.;reinhold-keller E Ann Rheum Dis 2012; 71:

39 Vaskulitiden: Was ist wichtig? Revision von Definitionen/Nomenklatur für Vaskulitiden: 2. Chapel Hill Consensus Conference 2012 Neue EULAR/ACR Klassifikationskriterien für die PMR Initiale Behandlung der RZA mit MTX Gleichwertige Remissionsinduktion mit RTX und oral/i.v. CYC bei schwer verlaufender GPA/MPA ABER: besseres Ansprechen von RTX bei Rezidiven ABER: NichtwenigerNWbiszu24Mon. RTX bei refraktärer GPA: Schlechteres Ansprechen granulomatöser Manifestationen vs. vaskulitische Manif. Besonderes Problem: Orbitale Granulome 90