LEUKOZYTEN. AUSGEREIFTE LEUKOZYTEN /µl (physiologischerweise in der Peripherie auftretend) im peripheren Blut GRANULOZYTEN 1

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1 LEUKOZYTEN AUSGEREIFTE LEUKOZYTEN /µl (physiologischerweise in der Peripherie auftretend) im peripheren Blut Referenzbereich: Polymorphnukleäre Zellen GRANULOCYTEN % (siehe unten) Mononukleäre Zellen MONOCYTEN (1) - 12 % man.:<8 % LYMPHOCYTEN % GRANULOCYTEN Neutrophile Stabkernige < 5 % Segmentkernige % Eosinophile (stabkernig, segmentkernig) (2) - 4 % Basophile (stabkernig, segmentkernig) < 1 % GRANULOZYTEN 1

2 - Entwicklung im Knochenmark (KM) - Aktives Verlassen des KM durch amöboide Beweglichkeit - Aufenthalt im Blut ca. 10 Stunden (50 % der Zellen als Zirkulationspool / 50 % als wandständiger Marginalpool) NEUTROPHILE - Abwanderung in das Gewebe (Chemotaxis z.b. durch Konzentrationsgradienten von Bakterientoxinen) - Funktion: Mikrophagozytose im Gewebe - Abbau im Gewebe (Eiter = sichtbare Ansammlung von absterbenden Granulozyten bei inflammatorischen Prozessen) EOSINOPHILE - Funktion: Bindung von Histamin an Rezeptoren; dadurch Neutralisation und Dämpfung allergischer Reaktionen; Fähigkeit zur Chemotaxis; Freisetzen von diversen lysosomalen Enzymen zur Bekämpfung von Parasiten; enge Einbindung in das Immunsystem durch Rezeptoren für diverse Immunglobuline. BASOPHILE - Abwanderung in das Gewebe und dort Ansiedelung als Gewebsmastzellen - Funktion: Beteiligung bei Entzündungen und allergischen Reaktionen v.a. vom Soforttyp : Aktivierung durch Bindung von Immunglobulinen oder Lymphokinen oder Complementfaktoren Degranulation unter Freisetzen von Histamin (Synthese u.a. in den basophilen Granula neben Heparin und diversen lysosomalen Enzymen) Anstieg der Gefäßpermeabilität Eindringen von extravasaler Flüssigkeit Bildung von Ödemen/Schwellungen/Rötung 2 MONOZYTEN - Pseudogröße im Ausstrich

3 (Ausbreiten an Objektträgeroberfläche) - keine KM-Reserve - Marginalpool an Gefäßinnenwänden >> Zirkulationspool - Abwanderung ins Gewebe/ Ansiedelung dort als Makrophage - Funktion: Phago-/Pinozytose von Bakterien, Viren, Parasiten, Tumorzellen u.a.; Synthese von diversen Zytokinen (u.a. zur Aktivierung von Lymphozyten); Rezeptoren für Immunglobuline, Complementfaktoren und Lymphozyten; Vorverarbeitung von phagozytierten Objekten in lysosomalen Vakuolen - Adsorption der Bruchstücke z.t. an der Zelloberfläche; - Präsentation für T-/B-Lymphozyten. LYMPHOZYTEN - Lymphatische Organe: primär (Bildung / Prägung) fetale Leber, (fetales) KM, Thymus sekundär (Funktion) Lymphfollikel in Milz, Tonsillen, Darm u.a. - Wichtige Eigenschaften: TEILUNGSFÄHIGKEIT der reifen Lymphozyten; REZIRKULATIONSFÄHIGKEIT zwischen Blut und Lymphsystem; LEBENSDAUER bei einzelnen Subklassen z.t. mehrere Jahre. - Funktion: Einbindung in angeborene (AG-unspezifische) und erworbene (AG-unspezifische und AG-spezifische) Reaktionsmechanismen im Immunsystem - Verschiedene Subklassen: (2 Hauptgruppen) T-LYMPHOZYTEN (ca. 70 % der zirkulierenden Lymphozyten); (u.a. spezifische Rezeptoren an Zelloberfläche nachweisbar) - diverse Teilungen und Reifungen im Thymus; Ausschwemmung in die Blutbahn - Rezirkulation zwischen Blut und lymphatischem System (peripher angesiedelt: Rindenbereich, um Gefäße). B-LYMPHOZYTEN (ca. 20 % der zirkulierenden Lymphozyten); 3

4 (u.a. spezifische Antikörper an Zelloberfläche immunologisch nachweisbar) - diverse Teilungen und Reifungen im Knochenmark (bone marrow);abwanderung in sekund. Lymph. Organe - dort eher zentral angesiedelt; - Antigenreiz Transformation zu Lymphoblasten Plasmoblasten Plasmazellen: Antikörper-Produktion - z.t. Bildung von langlebigen memory cells. BLUTBILDVERÄNDERUNGEN Leukozytose allgemein bei - Reaktion auf physiologischen Streß (schwere körperliche Arbeit z.b. Geburt; Entzündung) - Mehrproduktion (gesteigerter Verbrauch; Dysregulation des KM) besonders bei - Bakteriellem Infekt - Leukämien Leukozytopenie allgemein bei - überhöhtem Verbrauch, verringerter Nachlieferung, Verschiebung aus Gefäß ins Gewebe besonders bei - Virusinfekt - KM-Schädigung DIFFERENTIAL-BB-Veränderungen NEUTRO- Akute Phase bei bakt. Infekt; 4

5 PHILIE Cave: reaktive Linksverschiebung! (vermehrte Ausschwemmung junger Formen, v.a. Stabkernige, Jugendliche, vereinzelt Myelozyten) NEUTRO- Virusinfekt; PENIE Schockphase bei bakt. Infekt (Abwanderung ins Gewebe; dort Mikrophagozytose); Cave: Agranulozytose! EOSINO- Allergische Reaktionen (Arzneimittel, Lebensmittel, Asthma, parasitärer Befall); PHILIE Heilphase bei bakt. Infekt; Begleiterscheinung bei CML; BASO- (Allergische Reaktionen); PHILIE Begleiterscheinung bei CML (akzelerierte Phase); MONO- Regenerationsphase bei div. Erkrankungen; Überwindungsphase bei bakt. Infekt; ZYTOSE Chronische MyeloMonozytäre Leukämie (CMML); LYMPHO- Virusinfekt; ZYTOSE endgültige Heilphase bei bakt. Infekt; Lymphatische Leukämien; LYMPHO- Akute Phase bei bakt. Infekt; ZYTOPENIE Immundefektsyndrome REAKTIVE BLUTBILDVERÄNDERUNGEN BAKTERIELLER INFEKT 5

6 Leukozytose Neutrophilie u.u. reaktive Linksverschiebung Lymphozytopenie ALLERGISCHE REAKTION Leukozytenzahl oft normal Eosinophilie (oft über 15 % Eosinophile, bei chronischem Verlauf, z.b. Asthma, auch weniger) VIRALER INFEKT Leukozytopenie Neutropenie Lymphozytose (u.u. reaktiv aktivierte Lymphozyten = Virozyten und/oder Plasmazellen) Ausnahmen: Verschiedene reaktive lymphatische Erkrankungen zeigen Leukozytose neben Lymphozytose (z.b. Morbus Pfeiffer)! Differentialdiagnose reaktive / neoplastische lymphatischen Erkrankungen: - Lymphknotenschwellungen sind meist druckschmerzhaft. - Serumeiweißelektrophorese zeigt polyklonale γ-globulinvermehrung (d.h. gesteigerte Antikörperproduktion). REAKTIVE LYMPHATISCHE BLUTBILDVERÄNDERUNGEN Krankheitsbild Typische ZZ Typische Typische Zellen (Leukoz./µl) Zellverteilung im Diff-BB 6

7 Röteln - Lymphozytose - normale Lymphozyten Virusinf. (< 4.000) (> 50 %) - u.u. vereinzelt Plasmazellen Morbus Pfeiffer - Lymphozytose - normale Lymphozyten Virusinf. ( ) (> 50 %) - >10 % monozytoide Lymphozyten (T-Lymphozyten) (- Neutropenie) (- u.u. reakt. LV) Akute Infektiöse - - Lymphozytose - normale Lymphozyten Lymphozytose ( ) (u.u. 90 %) Virusinf. (- Neutropenie) Pertussis - - Lymphozytose - normale Lymphozyten Bakt. Inf. ( ) (u.u. 90 %) (- Neutropenie) CAVE: Nicht-Reaktive Lymphatische Blutbilder (z.b.) CLL Chron. - - Lymphozytose - normale Lymphozyten, Gumprechtsche Kernschatten Lymph. Leukämie (u.u. 99 %) - unspez. morph. Hinweise auf normochrom. Verdrängungsanämie (- Neutropenie) - u.u. Thrombozytopenie REAKTIVE LYMPHOZYTÄRE BLUTBILDVERÄNDERUNGEN GEMEINSAMKEITEN 7 Klinisches Bild: - oft Fieber - Lymphknotenschwellungen, meist druckschmerzhaft (= Lymphadenopathie)

8 Blutbild: - relative und absolute Lymphozytose (> 50 %) (> Lymph./µl) Klinische Chemie: - polyclonale γ-globulinvermehrung in der Serumeiweißelektrophorese INFEKTIÖSE MONONUKLEOSE, MORBUS PFEIFFER Ursache: - Infektion mit Epstein-Barr-Virus (ubiquitär verbreitet, ca. 80 % der Erwachsenen sind infiziert) - Übertragung meist als Tröpfchen-Infektion ( Studenten-Kuss-Krankheit ) - Virus befällt B-Lymphozyten mit spez. Oberflächenrezeptor Blutbild: - Leukozytose ( meist bis Leuk./µl) - Lymphozytose, rel. + abs. ( z.b. 60 bis 70 %) - atypische Lymphozyten gehäuft (> 10 %) (= monozytoide Lymph. = Pfeiffer-Zellen u.a. = T-Lymph.!) - oft Reaktive Linksverschiebung zusätzlich (Ursache?) Klinisches Bild: - v.a. im jungen Erwachsenenalter - unspezifisches Fieber - u. U. Splenomegalie - Lymphknotenschwellungen v.a. im Hals-/Nackenbereich, druckschmerzhaft Klinische Chemie: Therapie, Prognose: - bei Milz-/Leber-Beteiligung u.u. GOT, GPT - i.a. keine Therapie nötig - Selbstausheilung (ca. 3 Wochen) LEUKOZYTOPOESE (hier: Granulozytopoese!) Pluripotente Stammzelle 8

9 zunehmend differenzierte Stammzellebenen erste morphologisch determinierte Blutzelle im KM: BLAST Promyelozyt Myelozyt (ab hier erkennbare Funktionsgranula: neutrophil, eosinophil, basophil) Metamyelozyt Funktions-Zellen im peripheren Blut: Stabkerniger Granulozyt Segmentkerniger Granulozyt Entsprechende Entwicklungsreihe für Monozyten; eigene Entwicklungsreihe für Lymphozyten; Abläufe unterliegen dem Einfluß verschiedener Zytokine. Verschiedene Verteilungsformen beim Auftreten der GRANULOZYTEN-REIFUNGSSTADIEN IM PERIPHEREN BLUT Normale Verteilung Blast Pro Mc Meta Stab Seg Überseg 9

10 Reaktive Linksverschiebung (z.b. akuter bakt. Infekt) Buntes Bild = Pathol. LV (z.b. CML) Hiatus leucaemicus (z.b. Akute Leukämien) Rechtsverschiebung (z.b. Perniziöse Anämie) außerdem: Agranulozytose Absinken aller reifen Neutrophilen auf < 500 Zellen/µl im periph. Blut (z.b. KM-Schädigung durch Strahlen oder Medikamente) Absinken aller 3 Zellreihen (Leuko, Ery, Thrombo) unter die Normbereichsgrenze Pancytopenie/Panmyelopathie (z.b. schwere KM-Schädigung) LEUKÄMIE (1849 / von Virchow / Weißblütigkeit / Blutkrebs ) 10 Schädigung auf Stammzellebene Maligne Entartung der Hämatopoese

11 Wucherung der proliferierenden Zellpopulation im Mark Verdrängung der anderen Zellreihen Funktionsverlust (Kompensatorische) Reaktivierung der extramedullären Blutbildung Ausschwemmung in das Blut EINTEILUNGSKRITERIEN Betroffene Zellreihe: Myeloisch / Lymphatisch Verlauf: Chronisch / Akut Zellzahl: Leukämisch: (> Leukozyten/µl) (abhängig von Mitoserate und Lebensdauer) Subleukämisch: - (> ca Leukozyten/µl) Aleukämisch : - n (< Leukozyten/µl) MPS MYELOPROLIFERATIVES SYNDROM Gemeinsamkeiten im peripheren Differential-BB: Buntes Bild / u.u. Eosinophilie / u.u. Basophilie 11

12 CML OMS P.(r.)v. Granulozytopoese Erythrozytopoese Thrombozytopoese Extras ALPa ALPa ALPa Philadelphia-Chromosom Punctio sicca pralles Mark, v.a. Erythropoese; nachweisbar in ca. 90 % Erythrozytenzahl peripher u.u. Außerdem dazugehörig: Essentielle Thrombozythämie (Thrombozytopoese +++) (extrem selten) peripheres Leukozyten-Differential-BB meist unauffällig AML AKUTE MYELOISCHE LEUKÄMIEN (Akute Nicht-Lymphatische Leukämien ANLL) FAB-Klassifikation 12

13 Typ Häufigkeit Myelo- (unspez.) Sonstiges Peroxidase Esterase M0 (+)./. (undifferenziert) (< 5 %) M Auerstäbchen!! (myeloisch ohne Ausreifung) (- 20 %) (> 3 % d. Bl.) M im Diff auch Pro. u. Mc.; Auerstäbchen!! (myeloisch mit Ausreifung) (- 30 %) M Faktor XIII-Mangel!! (promyelozytär) M nebeneinander Myelobl. und Monobl. (myelo-monozytär) (- 20 %) M4eo s. M4 s. M4 s. M4 s. M4 und im KM > 5 % path. Eosinophile (dto., Eos ) M im Diff viele Monoz. und Monobl. (monoblastär) M6 (+) im KM ca. 30 % Myelobl. (erythroblastär) (< 5 %) und PAS-pos. pathol. Erythrobl. M7 + im KM Megakaryobl. ; oft Myelofibrose (megakaryoblastär) ALL AKUTE LYMPHATISCHE LEUKÄMIEN FAB-Klassifizierung TYP 13 MORPHOLOGIE

14 L 1 L 2 L 3 Alle kleine Zellen; homogene Population; Chromatin blastentypisch; Nucleoli oft nicht deutlich erkennbar; (v.a. Kinder-ALL ) mittelgroße bis große Zellen; heterogene Population; Kernform z.t. vielgestaltig; Nucleoli meist gut erkennbar; (v.a. Erwachsenen-ALL ) große Zellen; homogene Population; stärker basophiles Zytoplasma, oft vakuolisiert; Nucleoli erkennbar; (korreliert immunologisch mit B-ALL, Burkitt-Typ) ZYTOCHEMIE PAS grobschollig positiv Wichtig für Prognose und Therapie: Immunphänotypisierung! Einteilung in Prä-prä-B-ALL / c-all / Prä-B-ALL / B-ALL / Prä-T-ALL / T-ALL! Hochrisikogruppe: Prä-prä-B-ALL! LYMPHOPROLIFERATIVE ERKRANKUNGEN ERKRANKUNGEN DES LYMPHATISCHEN SYSTEMS 14

15 BENIGNE MALIGNE Entzündung tumoröses Wuchern Fieber oft Fieber Schmerzen (LK!) oft Schmerzen (LK!) z.b. Morbus Pfeiffer Morbus Hodgkin NHL (Mononucleosis infectiosa) Non-Hodgkin- Lymphome 15 NHL NON-HODGKIN-LYMPHOME KIEL-Klassifikation Niedrige Malignität Hohe Malignität

16 (eher ausgereifte Zellformen = zytisch ) (eher unreife Zellformen = blastisch ) CLL = niedrig malignes lymphozytisches B-Zell-Lymphom Lymphoblastisches Lymphom Haarzell-Leukämie Immunozytom (Mb. Waldenström) Immunoblastisches Lymphom IgM M-Gradient in Serum-Elektrophorese Plasmozytom (Mb. Kahler) IgG M-Gradient in Serum-Elektrophorese Zentrozytisches Lymphom (cc) Zentroblastisches Lymphom Zentrozytisch-zentroblastisches Lymphom (cc-cb) Hier: Übergänge / Vermischungen mit ALL! (Abgrenzung z.t. über peripheren Blastenanteil, d.h. > 25 %) CLL Chronische Lymphatische Leukämie (Niedrig malignes lymphozytisches B-Zell-Lymphom) Klinisches Bild - Patienten überwiegend im höheren Lebensalter (> 60 Jahre) - LK-Schwellungen u.a. FACIES LEONTINA 16

17 - Rezidivierende virale Infekte (oft Herpes zoster Gürtelrose) BB - Leukozytose Lymphozytose (oft > 90 % Lymphozyten) Gumprecht sche Kernschatten = Kernreste mechanisch instabiler Lymphozyten - normochrome (Verdrängungs-)Anämie (u.u. bei alten Patienten hypochrome Anämie - Thrombozytopenie in späten Stadien Petechiale Blutungen KM - Lymphozytopoese-Infiltration führt zur Verdrängung v.a. von Erythropoese und Thrombozytopoese Klinische - γ-(immun-)globulin-mangel bei Serumelektrophorese = Antikörpermangel-Syndrom Chemie Ursache: funktionell geschädigte Lymphozyten - Harnsäurekonzentration wegen erhöhtem Zell-Turnover Verlauf - oft mild, protrahiert, nicht selten viele Jahre (> 10) + Prognose - Probleme mit zunehmender Thrombozytopenie (z.b. Blutungen ins ZNS) und Infektanfälligkeit LEUKÄMIEN Vergleichende Zusammenfassung Leukämie Typisches Alter Klinisches Bild Verlauf Therapie 17 CML mittleres Lebensalter Oberbauchbeschwerden chronisch so früh

18 Diff-BB: (Hepato-/Splenomegalie)(cave: 3 Phasen!) wie möglich, Buntes Bild so lange wie nötig CLL > 60 Jahre Infektneigung, chronisch so früh Diff-BB: z.b. Herpes Zoster (protrahiert, wie nötig, reife Lymph.; (AK-Mangel bei funktionell oft >10 Jahre, so schonend Gumprechtsche untüchtigen Lymphozyten) eher mild) wie möglich Kernschatten AL Kinder (T-ALL) Abwehrschwäche, akut so früh Diff-BB: u.a. rez. bakt. Infekte progressiv wie möglich, Blasten ; Erwachsene (B-ALL) (Granulozyten-Mangel) fulminant so aggressiv u.u. Hiatus leuc. (AML = ANLL) Blutungen, div. wie möglich (Thrombozyten-Mangel) MYELODYSPLASTISCHE SYNDROME Definition: Maligne Tumorerkrankung bezüglich Granulozytopoese / Erythrozytopoese / Thrombozytopoese; oft vor AML auftretend (früher: Prä-Leukämie ; cave Krankengeschichte!); immer mit Anämie verbunden; meist makrozytär und hyperchrom Ursache: Schädigung auf Stammzell-Ebene 18

19 Klinisches Bild: Infekte / Anämie / Blutungen Patienten fallen oft auf wegen therapierefraktärer (makrozytärer) Anämie! BB: Quantitative und qualitative Defekte in allen 3 Zellreihen - Leukozytopenie, Pseudo-Pelger-Zellen, Hypogranulierte Zellen - Erythrozytopenie, MCV / MCH, d.h. makrozytäre/hyperchrome Anämie - Thrombozytopenie, Thrombozyten-Anisozytose KM: Zelldichte n -, v.a. Erythropoese aber: wegen Eisenverwertungsstörung ineffektive Erythropoese Klinische Chemie: - insgesamt gesteigerte Zellzerstörung Harnsäure i. S. - vor allem Hämolyse Hämolysezeichen vorhanden (LDH / Bilirubin / Haptoglobin ) MDS MYELODYSPLASTISCHE SYNDROME FAB-Klassifizierung Diagnose Kriterien Kriterien Knochenmark Blut 19

20 Refraktäre Anämie RA Blasten < 5 % Blasten < 1 % Refraktäre Anämie mit Blasten < 5 % Blasten < 1 % Ringsideroblasten Ringsideroblasten > 15 % RARS Refraktäre Anämie mit Blasten 5-20 % Blasten < 5 % Exzeß an Blasten RAEB Refraktäre Anämie mit Blasten % Blasten > 5 % Blasten-Exzeß in Transformation Auerstäbchen (> 30 % Blasten AML) RAEB-t Chronische myelomonozytäre Blasten < 20 % Monozyten > 1x10 9 /l = 1000/µl Leukämie vermehrt Promonozyten CMML MDS MYELODYSPLASTISCHE SYNDROME WHO-Vorschlag zur Klassifizierung (2001) Subtyp RA ohne multilineäre Dysplasien (PRA) 20 Blasten im KM Blasten i. periph. Blut (%) (%) <5 <1 Sonstiges

21 RA mit multilineären <5 <1 Dysplasien (RCMD) RARS ohne multilineäre <5 <1 > 15 % Ringsideroblasten Dysplasien (PSA) RARS mit multilineären <5 <1 > 15 % Ringsideroblasten Dysplasien (RSCMD) RAEB I 5-10 <5 RAEB II <20 5q-Anomalie <20 <20 RAEB-T (Blasten >20 %) CMML (Leukozyten <13000/µl) CMML (Leukozyten >13000/µl) >20 >5 -Zuordnung zu AL -Zuordnung zu MDS (abh. von Blastenz.) -Zuordnung zu MPS 21