- Immunsuppressiva - ein kleiner Überblick. Pneumologie Allergologie Dr. med C. v. Mallinckrodt

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1 - Immunsuppressiva - ein kleiner Überblick Pneumologie Allergologie Dr. med C. v. Mallinckrodt

2 1. Einleitung: Die meisten Studien beziehen sich auf Nieren Leber oder Pankreastransplantationen und weniger auf die Herz- /Lungentransplantationen. Das bedeutet, dass die Studienergebnisse nicht immer auf alle Transplantationsformen übertragbar sind, bzw. Nebenwirkungsprofile eine unterschiedliche Bedeutung haben.

3 Welche Immunsuppressiva gibt es überhaupt? - Steroide: Prednisolon Dosierung: 5mg - Azathioprin (Imurek): 2mg/kg/Tag - Cyclosporin (Sandimmun): nach Spiegel: 300ng/ml 1-3 Monaten, 250ng/ml 4-6 Monaten, 200ng/ml 7-12 Monaten, 150ng/ml nach 12 Monaten - Tacrolimus (Prograf): zwischen 2-4g/Tag; Spiegel zwischen 5ng/ml und 15ng/ml - Mycophenolat Mofetil (Cellcept): 2-3g/Tag; Zielspiegel: es gibt keine Korrelation zwischen Dosis und Serumspiegel; Cyclosporin beeinflusst den Spiegel nach unten (um die 2µg/ml); Tacrolimus und MMF unabhängig voneinander. - Rapamycin (Rapamune): Loading Dosis 6mg, dann 2mg/Tag; Spiegel zwischen 5-15ng/ml; bei Schwarzafrikanern 15ng/ml, da sonst Gefahr der akuten Abstoßung

4 Unterteilung der verschiedenen Immunsuppressiva aufgrund ihrer Wirkmechanismen Steroide hemmen T-Zellproliferation Azathioprin (Imurek) hemmen T-zellproliferation

5 Calcineurininhibitoren Cyclosporin (Sandimmun) und Tacrolimus (Prograf): Hemmung der Calcium/Calmodulin abhängigen Calcineurinphosphatase CsA bindet an zytosolisches Cyclophilin und Tacrolimus an das FKBP. Das Calcineurin wird gehemmt und es wird durch die fehlende nukleäre Translokation des Nuklearfaktors in aktivierten Zellen gehemmt Hemmung der Zytokin-Gentranskription (z.b. Il-2).

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7 Calcineurininhibitoren Immunsuppressiva Rapamycin (Rapamune): Streptomycs hygroscopicus (Aktinomyzet) aus dem Boden von Rapa nui (Easter island) isoliert. Keine Organtoxizität, synergistische Wirkung mit anderen Immunsuppressiva Mechanismus: Bindung von Rapa an FKBP12. Keine Hemmung der Calcineurinphosphatase, aber Bindung an mtor (mammalian target of rapamycin). Der Signaltransduktionsweg von Il-2 und CD28/BP7 (Costimualtionsweg) läuft über mtor und reguliert den Zellzyklus. DNA und Proteinsynthese der Lymphozyten wird gehemmt und hemmt den Übergang von der späten G1 in die S-Phase.

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9 Mycophenolat Mofetil (Cellcept) hemmt Inosin-Monophosphat Dehydrogenase, welches für die de-novo- Synthese von Guanosinnukleotiden zuständig ist. andere Mechanismen, die insbesondere die Abstoßungsreaktion unterdrücken, werden postuliert: - T-Zellapoptose, die stimulierte T-Zellklone gegen Autoantigene gerichtet, eliminiert; - aufgrund der fehlenden Guanosine ist die Glykolysierung, die für die Ausbildung von Adhäsionsmoleküle wichtig ist, gestört, so dass weniger Lymphozyten und Monozyten am Ort der Abstoßung vorhanden sein können - reduzierte Zerstörung von Gewebe durch Peroxynitrit, da der Kofaktor der Nitritoxidase durch fehlende Guanosine supprimiert ist.

10 Welche Kombinationen sind sinnvoll? Standard: früher: CsA, Aza, Steroide aktueller Standard: CsA, MMF, Steroide Vergleich zwischen verschiedenen Kombinationen Tacrolimus, MMF, Steroide > Tacrolimus, Aza, Steroide > CsA, Aza, Steroide Weniger akute Abstoßungsreaktionen, Zahl der Infekte gleich, Überlebensrate besser

11 Vergleich von Kombinationen mit Rapamycin Rapamycin, CsA, Steroide -> Synergismus, Reduktion der akuten Abstoßung, aber auch chronische Abstoßung, da glatte Muskelzellen und Endothelzellen gehemmt werden Rapamycin, Tacrolimus, Steroide -> Synergismus, Reduktion der akuten Abstoßungsreaktionen, weniger Nephrotoxizität Rapamycin, MMF, Steroide -> in Tierversuchen Reduktion der chronischen Abstoßung, etwas mehr akute Abstoßung, aber keine Nephrotoxizität

12 Welche Nebenwirkung bewirken die Immunsuppressiva? CsA entwickelt mehr Nephrotoxizität als FK506, vor allen Dingen i.v. mit Rapamycin, weil dieses den CsA Spiegel ansteigen lässt. Rapamycin: Myelosuppression, reversible Thrombozytopenie und Leukopenie, Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie Calcineurininhibitoren und Steroide: Hyperlipidämie, Hypertension und Glukoseintoleranz Rapamycin und FK506 -> weniger Hypercholesterinämie und triglyceridämie, weniger Nephrotoxizität, weniger Infekte

13 Abteilungsstandard: Immunsuppressiva 1.) CsA, MMF, Steroide 2.) Tacrolimus, MMF, Steroide (wenn gehäuft akute Abstossung ) 3.) Rapamycin, Tacrolimus, Steroide (wenn chronische Abstossung ) alternativ zu Punkt 3 Rapamycin, MMF, Steroide Stand: