MENDEL - Genetik Johann Gregor Mendel Abt im Augustinerkloster St. Thomas in Brünn

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1 MENDEL - Genetik Johann Gregor Mendel Abt im Augustinerkloster St. Thomas in Brünn Gen = Funktionseinheit Bestimmt ein Erbmerkmal Phän Jede Zelle hat vollständigen Satz an Genen = 1 Genom In der Zellteilung erfolgt Verdopplung jedes Gens (Replikation) Nur bei geschlechtlich Fortpflanzung! Erbliche Veränderungen Mutationen Mutation Rekombination Evolution 1

2 Grundbegriffe der Populationsgenetik Population: Individuen, deren Zusammengehörigkeit durch die Paarungsgemeinschaft besteht Gen: Erbanlage für ein Merkmal JOHANNSEN: unbestimmtes Etwas mit bestimmter Wirkung Allel: verschiedene Genvarianten an einem Genort Gene, die in den Paarig vorhandenen Chromosomen an der gleichen Stelle lokalisiert sind, d.h. sie liegen sich gegenüber. Mit der Meiose werden sie getrennt und gehen in verschiedene Gameten ein. Genpool: Gesamtheit der Erbanlagen aller Individuen einer Population Genfrequenz: Relativer Anteil eines Gens (Allels) in der Population Genotyp: Genotypen und deren Anzahl in einer Population charakterisieren die genetische Zusammensetzung, d.h. Konstellation der Allele an einem Genort eines Individuums Grundbegriffe der Populationsgenetik Genotypenfrequenz: Relativer Anteil einzelner Genotypen in der Population Phänotyp: äußerlich sichtbare Wirkung des Genortes unter Einfluss der Umwelt. Genotyp und Phänotyp stimmen nicht immer überein. intragenische Wechselwirkungen (Dominanz und Rezessivität Spaltungsverhältnisse n. MENDEL) intergenische Wechselwirkungen (Epistasie modifizierte Spaltungsverhältnisse) Homozygot (reinerbig): gleiche Allele für ein Gen auf väterlichem und mütterlichem Chromosom, d.h. Tiere besitzen in ihrer Erbformel, das betreffende Merkmal betreffend, zwei gleiche Allele (AA oder a) Heterozygot (spalterbig): verschiedene Allele für ein Gen auf väterlichem und mütterlichem Chromosom, d.h. Tiere besitzen in ihrer Erbformel unterschiedliche Allele (Aa) 2

3 Grundbegriffe der Populationsgenetik Panmixie: gleiche Verpaarungschance für alle Populationsmitglieder Dominanz: Die Wirkung eines Gens unterdrückt die Wirkung des anderen allelen Gens (vom Paarungspartner) vollständig. Rezessiv: Die Wirkung eines Gens wird von dem allelen Gen es Paarungspartners vollständig unterdrückt. Intermediär: Es liegt keine Dominanz vor. Epistasie: Dominantes und rezessives Gen unterdrückt die Wirkung eines anderen, nichtallelen Gens ganz oder teilweise. Unterdrücktes Gen manifestiert sich nur (= hypostatisch), wenn epistatisches Gen homozygot rezessiv oder dominant vorliegt. Genausprägung Dominant - rezessiv: ein Allel wird als dominant bezeichnet, wenn es unbeeinflusst vom zweiten Allel die Merkmalsausprägung bestimmt. Das überspielte Allel wird als rezessiv bezeichnet. z.b.: AA = weiß aa = schwarz Aa = weiß Beispiel: Haarfarbe schwarz, Hornlosigkeit, viele Erbfehler Intermediär: die Merkmalsausprägung von Heterozygoten liegt im arithmetischen Mittel der Homozygoten. 3

4 Monogenie 1 Gen 1 Merkmal Pleiotropie 1 Gen mehrere Merkmale treten gleichzeitig auf Polygenie viele Gene 1 Merkmal veränderte Spaltungsverhältnisse Kreuzungsnova 1 Gen unterdrückt mehrere nichtallele Gene Qualitative und quantitative Merkmale P = G + U n. SCHÖNMUTH 4

5 Qualitative Merkmale: nur von einem bzw. wenigen Genpaaren beeinflusst kaum bzw. nicht von Umwelteffekten beeinflussbar alternatives Auftreten vererben sich nach den MENDELschen Gesetzen Quantitative Merkmale: von mehreren Genpaaren beeinflusst relativ umweltabhängig fließende Übergänge durch Maß und Zahl erfassbar Quantitative Merkmale werden von einer Vielzahl von Genen beeinflusst, die in unterschiedlichster Form sich wiederum gegenseitig beeinflussen A 1 B 2 C 3 D 4 5

6 Quantitative Merkmale Beschreibung durch Mittelwert und Streuung Fließende Übergänge zw. Maximum und Minimum Unterschiedlich hoher Umwelteinfluss ist abhängig vom züchterischen Stand Mit zunehmendem Leistungsniveau steigt der Anteil der umweltbedingten Varianz an der Gesamtvarianz. Beispiel intragenischer Wechselwirkungen A B AB AB AB AB Unvollständige Dominanz Vollständige Dominanz Überdominanz 6

7 Grundlagen der MENDEL-Genetik Chromosomenstelle = Locus bei und Information an diesem Locus (Gen, Erbfaktor) wird durch Gameten (haploid) weitergegeben Jede Gamete kann sich mit jeder Gamete bei Befruchtung kombinieren Kombinationsvarianten sind nicht voraussagbar Aussage über realistische Kombinationen sind unsicher Wahrscheinlichkeitsinterpretation ist möglich (Schätzung) Wahrscheinlichkeit bei monofaktoriellem Erbgang: jede Gamete hat Wahrscheinlichkeit von 0,5 Zygote hat Realisierungswahrscheinlichkeit von 0,5 x 0,5 = 0,25 Genfrequenz für A i = p für a i = q p + q = 1 p(a i ) q (a i ) p(a i ) p 2 pq q(a i ) pq q 2 = p 2 + 2pq + q 2 7

8 Diploider Genotyp des Elterntieres (n = 4) Chromosomen aus der väterlichen Gamete Chromosomen aus der mütterlichen Gamete Mögliche Gameten des Elterntieres (2 n = 16) Häufigkeiten der Gametengruppen 1 : 2 4 = 1/16 4 : 2 4 = 4/16 6 : 2 4 = 6/16 4 : 2 4 = 4/16 1 : 2 4 = 1/16 Schwein n = 19 1 : 2 19 = 0,0002% 19 : 2 19 = 0,004% : 2 19 = 17,6% Replikation 1. Besteht aus zwei aufeinanderfolgenden Zellteilungen der nur eine identische Replikation vorausgeht 2. Stark abgewandelte 1. Teilungsphase Längspaarung der homologen Chromosomen 3. Bildung von Bivalenten (Tetraden) 4. Interchromosomale Rekombination zufällige Vereilung der Erbanlagen 5. Kreuzweise Umtausch Crossing over zwischen nicht homologen Chromosomen 8

9 Gengesteuerte Proteinsynthese 9

10 Schema des Verlaufs der Meiose, dargestellt an Paaren homologer Chromosomen P = Poloder Richtung skörper Schematische Darstellung der Spermatogenese und Oogenese bei Tieren 10

11 A) Zwei Paare homologer Chromosomen (Autosomen) B) Ein Paar homologer Chromosomen (Autosomen) Maternal Paternal Mögliche Kombinationen der nicht homologen Chromosomen nach der Reduktionsteilung Crossing over Neuverteilung des genetischen Materials in der Meiose (A Segregation; B) a) Homologe Rekombination A B C D a b c d A B c d a b C D b) Ungleiches Crossing over A B A B C D Stränge liegen nicht exakt gegenüber sind verschoben A B A B C D A B A B A B C D A B C D 11

12 A A B B a a A A B b b b a a A A B b B b a a Crossing over: Bruch-Fusions-Hypothese B b c) Genkonversion A b C D E F G x a B c d e f g A b C d e F G a B c d e f g x 12

13 Generation 0 P 1 P 2 1 P 1 F 1 P 2 2 R 1 F 2 R 2 Schachbrettdiagramm Zygoten, die bei der Paarung von heterozygoten schwarzbunten Rindern entstehen: Ss x Ss Spermien von Ss - Bullen Eizellen von Ss Kühen ½ S ½ s Zygoten ½ S ¼ SS ¼ Ss ½ s ¼ ss ¼ ss 13

14 MENDELsche Vererbungsgesetze 1. Uniformitäts- und Reziprozitätsregel Individuen der F1-Generation homozygoter Eltern sind untereinander phänotypisch und genotypisch gleich (uniform) 2. Spaltungsregel werden monohybride F1-Bastarde gekreuzt, so spalten sich die Individuen derf2-generation in einem bestimmten Verhältnis auf. 3. Unabhängigkeitsregel Unterscheiden sich homozygote Individuen in mehr als eine Merkmal, so werden die einzelnen Merkmalsanlagen unabhängig voneinander entsprechend der ersten MENDEL-Regel vererbt. blaue Andalusier Pigmentierte + weiße Andalusier F1 Tiere sind genetisch und phänotypisch stets gleich! 14

15 G: Gelbfarben (dominant); g: Gelbfarben (rezessiv = schwarz) X-chromosomal gekoppelte Vererbung Monohybride Spaltung mit intermediärem Erbgang bei der Kreuzung von homozygot weißen mit homozygot hellroten Shorthorn-Rindern (W = weiß; w = rot) Die intermediäre Merkmalsausprägung manifestiert sich inform eines rotweiß gestichelten Haarkleids. Diese intermediären Typen können niemals reingezüchtet werden. Auch bei einer noch solange betriebenen Auslese spalten sie immer wieder auf. Intermediär: 1 Merkmal Pigmentierung 15

16 Monohybride Spaltung mit dominantem Erbgang bei der Kreuzung von homozygot schwarzweiß gescheckten (schwarzbunten) mit rotweiß gescheckten (rotbunten) Rindern (S = schwarz, s = rot) Es spiel keine Rolle, ob ein Merkmal von der mütterlichen oder väterlichen Seite stammt. Reziproke Bastarde sind einander gleich (Reziprozitätsregel!) Ff Ff ff Ff I FF oder Ff ff ff Ff Ff ff II ff FF oder Ff III angewachsene Ohrläppchen freie Ohrläppchen Stammbaum der Vererbung eines rezessiven Merkmals (angewachsene Ohrläppchen) 16

17 Ww ww ww Ww I Ww ww ww Ww Ww ww II WW oder Ww ww III Witwenspitz kein Witwenspitz Stammbaum der Vererbung eines dominanten Merkmals (Witwenspitz) MENDELsche Vererbungsgesetze 1. Uniformitäts- und Reziprozitätsregel Individuen der F1-Generation homozygoter Eltern sind untereinander phänotypisch und genotypisch gleich (uniform) 2. Spaltungsregel werden monohybride F1-Bastarde gekreuzt, so spalten sich die Individuen derf2-generation in einem bestimmten Verhältnis auf. 3. Unabhängigkeitsregel Unterscheiden sich homozygote Individuen in mehr als eine Merkmal, so werden die einzelnen Merkmalsanlagen unabhängig voneinander entsprechend der ersten MENDEL-Regel vererbt. 17

18 P F 1 Monohybride Spaltung mit intermediärem Erbgang bei der Kreuzung von homozygot schwarzen mit weißen (nur ganz wenig pigmentiert) Andalusier-Hühner (A = schwarz, a = weiß) F 2 Spaltungsverhältnis: 1 : 2 : 1 F 3 MENDELsche Vererbungsgesetze 1. Uniformitäts- und Reziprozitätsregel Individuen der F1-Generation homozygoter Eltern sind untereinander phänotypisch und genotypisch gleich (uniform) 2. Spaltungsregel werden monohybride F1-Bastarde gekreuzt, so spalten sich die Individuen derf2-generation in einem bestimmten Verhältnis auf. 3. Unabhängigkeitsregel Unterscheiden sich homozygote Individuen in mehr als einem Merkmal, so werden die einzelnen Merkmalsanlagen unabhängig voneinander entsprechend der ersten MENDEL-Regel vererbt. 18

19 Dihybride Spaltung mit dominantem Erbgang beider Merkmalspaare bei Kreuzung von homozygot einfarbig roten mit gescheckt schwarzen Rindern (G= einfarbig; g= gescheckt; S = schwarz; s = rot) Prüfung des Genotyps der schwarzbunten F2-Phänotypen aus der Kreuzung von homozygot schwarzbunten mit rotbunten Rindern durch Kreuzung mit dem homozygot rezessiven rotbunten Elter- oder Geschwistertyp (Testkreuzung) (S..schwarz, s rot) 19

20 Kombinationsquadrat ür die polyfaktorielle Vererbung GS Gs gs gs GS GGSS GGS GgSS GgSs 4 doppelt Heterozygote Gs GGSs GGss GgSs Ggss gs GgSS GgSs ggss ggss 8 einfach Heterozygote gs GgSs Ggss ggss ggss 4 doppelt Homozygote BB Bb bb AA Aa aa I: Dominanz in beiden Merkmalen: 9:3:3:1 II: Dominanz in einem, intermediär im anderen Merkmal: 6:3:3:2:1:1 III: Intermediär in beiden Merkmalen: 1:2:1:2:4:2:1:2: Spaltungs- und Phänotypenverhältnisse 20

21 Anzahl der Gametentypen (F1) = 2 n n = Anzahl der Gene Chromosomen / Genpaare Kombinationen der F 1 - Gameten Anzahl Genpaare Beispiel: 10 Genpaare A1 ; A2 B1 ; B2 2 Gene C1 ; C2 3 Gene A1 B1 A1 B2 A2 B1 A2 B2 A1 B1 C1 A1 B2 C1 A1 B1 C2 A1 B2 C2 A2 B1 C1 A2 B1 C2 A2 B2 C1 A2 B2 C Felder im Kombinationsquadrat Genotypen F 1 - Gameten Berechnung der Genpaare, F 1 -Gameten F 2 Gameten und F 2 - Kombinationen Genpaare F 1 - Gameten F 2 -Genotypen F 2 - Kombinationen X... X... n 2 n 3 n 4 n 21

22 Dihybride Spaltung mit dominantem Erbgang des einen und intermediärem Erbgang des anderen Merkmalspaares bei Kreuzung von homozygot ungehörnten, normalohrigen mit gehörnten, extrem kurzohrigen (stummelohrigen) Schafen. Merkmal 1 dominant Merkmal 2.intermediär H.ungehörnt h.gehörnt N.normalohrig n.stummelohrig Trihybride Spaltung dominanter Erbgang W.weißköpfig S schwarz H..ungehörnt w.ganzfarbig s.rot h.gehörnt 22

23 Abweichende Spaltungsverhältnisse (Phänotypen) bei zweifaktoriellen Kreuzungen 23

24 Nova Vererbung d Kammformen bei Hühner Geschlechtsabhängige Vererbung Bisexuelle Potenz bei jedem Individuum Autosome enthalten geschlechtsbestimmende Gene Fehlerhafte Teilungsvorgänge in der Meiose keine Trennung der Heterochromosomen gestörtes geschlechtliches Gleichgewicht Intersexe Übermännchen Überweibchen Genetisches Geschlecht ist irreversibel! aber phänotypisch reversibel! Genetisches Geschlecht führt zur Bildung der primären Gonaden daraus Bildung der Geschlechtshormon Unterdrückung der Hormone des anderen Geschlechts 24

25 Kennkükenerzeugung: Vater (ZZ) muss rezessives Gen homozygot besitzen. Mutter (ZW) muss dominantes Gen hemizygot besitzen. 25

26 Kennküken Geschlechtsgebundener Silberfaktor S Rhodeländer ss Helle Sussex S- ss ss s- s- silber männlich gold weiblich G: Gelbfarben (dominant); g: Gelbfarben (rezessiv = schwarz) X-chromosomal gekoppelte Vererbung 26

27 Kreuzung von homozygoten gescheckt kurzhaarigen mit ganzfarbig langhaarigen Kaninchen (K..gescheckt k ganzfarbig, V kurzhaarig, v langhaarig) Durch das Rückkreuzungsergebnis wird deutlich, dass die beiden Allelenpaare K/k und V/v zu einer Kopplungsgruppe gehören und mit einer Häufigkeit von 13,7% ausgetauscht werden, wodurch ein abweichendes dihybrides F 2 Spaltungsverhältnis von etwa 11 gescheckt/kurzhaarig 1 gescheckt/langhaarig 1 ganzfarbig/ kurzhaarig 3 ganzfarbig/langhaarig zustande kommt. Multiple Allelie Von einem Gen sind mehr als zwei Allele vorhanden Bei Kreuzung der verschiedenen Mutanten untereinander kommt keine Rekombination zum Standardphänotyp vor. Multiple Allele sind geordnet nach dem Grad der durch sie bewirkten Merkmalsänderung vom Normaltyp. Allel 1 Geringe Abänderung Allel 2 Mittlere Abänderung Allel 3 Starke Abänderung dominant rezessiv 27

28 Multiple Allelie Bedeutung für die Pelztierzucht Nerz: - 5 Allele bewirken braune Felltönung - alle Mutanten sind rezessiv gegenüber Standardnerz - bei Kreuzung der Mutanten untereinander entstehen: unvollständige Dominanz intermediäre Verhältnisse verschiedene Farbnuancen Beispiele für Multiple Allelie Socklotserie des Nerzes (5 multiple Fellfärbungsallele) Alle Mutanten sind rezessiv gegenüber Standardnerz. Untereinander unvollständige Dominanz, intermediär Allelbezeichnung und Felltyp (Färbungsgrad) Allelbezeichnung T Standard (dunkelbraun) dominant über t s, t p, t w, t n t s Socklotpastell (mittelbraun) t p schwedisch Palomoni (hellbraun) t w Finnpastellwhite (hellbeige) Unvollständig dominant über t p, t w, t n, rezessiv zu T intermediär zu t w, t n rezessiv zu T, t s intermediär zu t p, t n Rezessiv zu T, t s t n Nordisch Buff (fast weiß) intermediär zu t p, t w rezessiv zu T, t s Kreuzungstypen t s t p Palosocklot t s t p Finnsocklot t s t n Buffocklot t p t w Finnpalo t p t n Buffpalo t w t n Finnbuff 28

29 Multiple Allelie Durch erbliche Veränderung innerhalb eines Gens entsteht nicht nur eine neue Genwirkung infolge eines abgeänderten Allels, sondern es entstehen mehrere neue, unterschiedliche Genwirkungen. Ein Gen kommt in mehr als zwei Allelzuständen vor. Eine Serie verschiedener Allele am gleichen Genort beeinflusst dasselbe Merkmal in unterschiedlicher Weise. Nachweis durch Kreuzungsexperimente Alle Allele einer Serie zeigen untereinander monohybride Spaltung ist typisch für Allele desselben Gens Bei Kreuzung der verschiedenen Mutanten untereinander kommt keine Rekombination zum Standardtyp vor. Multiple Allelie Zwischen multiplen Allelen, die nach dem Grad der durch sie bewirkten Merkmalsänderung vom Normaltyp geordnet worden sind besteht eine abfallende Dominanzbeziehung Jedes Allel verhält sich zu den in der Reihe unter ihm stehenden Allel (vollständig oder partiell) dominant, zu dem über sich stehenden Allel rezessiv. rezessives Verhalten dominantes Verhalten 29

30 Genetische Kopplungsanalyse Aufzeigen des Abstandes zwischen zwei Genorten Grundlage der Kopplungsanalyse ist der Genaustausch (Crossing over) und damit der Rekombinationsfrequenz. Kopplungsanalysen beruhen auf Testkreuzungen von Doppel-, dreifachder Mehrfachheterozygoten. Häufigkeit beobachteter Crossing over zw. zwei untersuchten Loci = Maß für die Entfernung zwischen den Loci Je enger die Kopplung, desto geringer der Anteil an Neukombinationen Genorte liegen enger zusammen Kopplungsstärke Austauschwert (AW) Zahl der Neukombinationen Gesamtanzahl der Kombinationen Maßstab in Genkarten, die auf Kopplungsanalyse beruhen ist Centi Morgan (cm) 1 cm = Chance von 1 %, dass in der natürlichen Rekombination während eines Generationswechsels ein bestimmter Genort von einem anderen getrennt wird. = Abstand wischen zwei Loci mit einem Austauschwert von 1% = map unit (Karteneinheit) 1 cm entspricht 1 Million Basenpaare 30

31 pr vg 11,0 cm Genort für Augenfarbe Genort für Flügelform Austauschwert nach Kopplung von Doppelheterozygoter (Drosophila) Bm ep ru 6,3 2,7 10,5 Austauschwert nach Kreuzung von Dreifachheterozygoten Kopplung (Linkage) Zustand in dem von zwei Allelpaaren auf autosomalen Genorten jeweils zwei Allele, die an verschiedenen Loci sitzen, in den Gameten mit größerer Häufigkeit als erwartet gemeinsam vorkommen. Zwischen den Allelpaaren Aa und Bb besteht Kopplung, wenn A und B bzw. a und b oder A und b bzw. a und B gehäuft in den Gameten auftreten. Maßstab der Kopplung: Die Stärke der Kopplung wird quantitativ mit der Rekombinationsrate (r) bestimmt. Wert 0: sehr enge Kopplung Wert 0,5: sehr lockere Kopplung 0 < r < 0,5 31

32 Doppeltausch Doppel crossover Mehrfachtausch Gesetzmäßigkeit der Kopplungsvorgänge Freie Kombination Kopplung P: AABB x aabb (AB) (AB) x (ab) (ab) F 1 AaBb (AB) (ab) Gameten: AB, Ab ab, ab F2 A- B- aab- aabb (AB), (ab) (AB)(AB) (AB)(ab) (ab)(ab)

33 Gruppierung der Gene in der Nomenkladur für humane Gene: Enzyme und Proteine Vererbte klinische Störungen Blutgruppen Zelloberflächenantigene DNA-Segmente Virus-assoziierte Marker Marker mit noch unbekannter Funktion fragile Genbereiche mitochrondriale Gene Milchleistung/ Milcheigenschaften z. B. CASK, PRL, LGB Rotfaktor z. B. MC1R Wachstum z. B. MH Erbdefekte z. B. CD18, ASS, UMPS, GAA, TG, EPB3, FECH, MANA, MANB, PYGM, PRNP, CHS, PRG Genetische Loci mit signifikantem Einfluss auf phänotypische Merkmale beim Rind für die gendiagnostische Tests verfügbar sind 33

34 Wachstum z.b. MC4R Fleischqualität/ Stressanfälligkeit z. B. RYR1, HFABP, FABP4, RN Futteraufnahme z.b. MC4R Erbdefekte z. B. RYR1, LDLR, AR VWF, GULO Hautfarbe z. B. KIT, MC1R Gesundheit z. B. FUT1 Fruchtbarkeit z. B. RARG, FSHB, RBP4, ESR, PRLP Schlachtkörperzusammensetzung z.b. MC4R, IGF2 Genetische Loci mit signifikantem Einfluss auf phänotypische Leistungen beim Schwein für die gendiagnostische Tests verfügbar sind Beispiel für Lokalisation eines Gens bei verschiedenen Spezies ob-gen Ort für die Bildung des Hormons Leptin in den Zellen des Fettgewebes (Adipozyten). Beim Fehlen dieses Gens wird kein Leptin gebildet, es tritt Fettleibigkeit (ob -Obesitas) auf. Metabolische Vermittlerfunktion zwischen Fettgewebe und Gehirn (Beeinflussung des Stoffwechsels (Kohlehydrate) und der Produktion von Fortpflanzungs- und Wachstumshormonen) Spezies Lokalisation Rind Chromosom 4 Schwein Chromosom 18 Mensch Chromosom 7, Region q