Die Klassifikation der Neuroendokrinen Tumoren des gastro-entero-pankreatischen Systems (NET des GEP) erfolgt nach WHO (2000) anhand:

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1 Die Klassifikation der Neuroendokrinen Tumoren des gastro-entero-pankreatischen Systems (NET des GEP) erfolgt nach WHO (2000) anhand: Dignität: 1a hoch differenzierte neuroendokrine Tumore (benigne oder niedrig maligne) 1b hoch differenzierte neuroendokrine Karzinome (niedrig maligne) 2 niedrig differenzierte neuroendokrine Karzinome (hoch maligne) Lokalisation: NET des Magens NET des Duodenums und proximalen Jejunums NET des Ileums und distalen Jejunums NET der Appendix NET des Colons und Rektums NET des Pankreas Hormonellen Aktivität: funktionell aktive Tumoren funktionell inaktive Tumoren Neuroendokrine Tumore (NET) des gastroenteropankreatischen Systems (GEP) Karzinoide NET des Pankreas Appendix 44 % Jejunum / Leum 17 % Rektum 15 % Colon 5 % Coecum 3 % Duodenum 2 % Magen 2 % Lunge 10 % Thymus < 1% nicht funktionell aktiv 20-30% Insulinom % Funktionell aktiv % Gastrinom % Karzinoide VIPom 3 % Glucagonom 1 % nicht funktionell aktiv ca. 90 % funktionell aktiv ( Karzinoid-Syndrom ) 8-10 % GRFom, Somatostatinom,... < 1 % 45

2 Grundlagen der Therapie von GEP-NET: Primär ist die kurative Resektion anzustreben. Ist diese nicht möglich sollte eine Tumorverkleinerung angestrebt werden (Debulking). Die weiteren Therapieoptionen zeigt das folgende Diagramm: Therapieoptionen bei nicht kurativ resezierbaren NET Chirurgisches Tumordebulking Kein Tumorwachstum Langsames Tumorwachstum Rasches Tumorwachstum Symptomatische Therapie: Octreotid ODER Progreß IFN α Karzinoid: Octreotid Insulinom: Diazoxid Gastrinom: Protonenpumpenhemmer Kombination Progreß Progreß Chemotherapie Chemoembolisation von Lebermetastasen Somatostatinrezeptorgerichtete Radiopeptidtherapie Verbesserung/Erhaltung der Lebensqualität Literaturhinweis: - C. Spitzweg, B. Göke. Therapie endokriner gastrointestinaler Tumoren. Internist 43: , U. Plöckinger et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of of neuroendocrine gastrointestinal tumours. Neuroendocrinology 80: ,

3 1. EXTRAPANKREATISCHE Klinische Symptome: Hormonell aktiv - Karzinoidsyndrom: bei hepatischer Metastasierung oder Lokalisation in Lunge, Ovar und Retroperitoneum (d.h. außerhalb des Einzugsgebietes der Pfortader, kein first pass Effekt in der Leber), Durchfälle (70-85%), Flush (90%), Endokardfibrose (30%), Bronchokonstriktion/Atemnot (20%), kolikartige Bauchschmerzen (50%), selten: Pellagra-ähnliche Läsionen (5%) durch Niacinmangel. Hormonell inaktiv: meist lange klinisch inapparent, symptomatisch durch Lokalkomplikationen (Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, intestinale Obstruktion/Ileus, intestinale Ischämie, Ureterobstruktion, Hepatomegalie, Ikterus, gastrointestinale Blutungen). Spezialproblem Karzinoidkrise: Akut lebensbedrohliche Situation! Ausgelöst durch massive Mediatorenfreisetzung aus Tumormassen (nach Embolisierung von Leberherden, Manipulation am Tumor bei OP, diagnostische Punktion): Kopfschmerz, Somnolenz, Koma, Blutdruckabfall, Tachykardie, Arrhythmie. Pathophysiologie: Entartete EC-Zellen sind pluripotent und synthetisieren zahlreiche Mediatoren (Serotonin, Substanz P/K/A, Bradykinin, Histamin, Prostaglandine, Gastrin u.a.). Charakteristische Eigenschaft ist die verstärkte Hydroxylierung und Decarboxylierung von Tryptophan und Serotonin (Folge: Niacinmangel). Lokalisation: Pathologisch-anatomisch wird der Befall in embryologisch definierten Vorder-, Mittel- und Hinterdarm lokalisiert (85% im Gastrointestinaltrakt, 10% im Bronchialsystem, 5% primär in Leber, Gallenblase, Pankreas, Thymus, Ovarien, Prostata, Larynx und Haut; in 30 % muliple Tumoren). Im Gastrointestinaltrakt verteilen sich die NET gehäuft auf Appendix, Ileum und Rektum. Diagnostik: Die klinische Symptomatik ist wegweisend! Labor: quantitative Bestimmung von 5-HIES Exkretion im 24 h Sammelurin (normal: <10 mg/24 h; cave: diätetische/medikamentöse Störfaktoren beachten!, zwei Tage vor und während der Urinsammlung störende Medikamente/Nahrungsmittel meiden), Gastrin- / Histaminmessung im Plasma; Chromogranin A (bei >80% der NET positiv, guter Verlaufsparameter, schlechtere Lebenserwartung bei CGA >75 nmol/l), neuronenspezifische Enolase, α- und β-hcg (bei metastasierten Karzinoiden erhöht), evtl. Serotonin im Serum Somatostatin-SMS-Rezeptorszintigraphie (Octreotid-Scan) Metajodbenzylguanidin-(MIBG)-Szinitigraphie: bei negativem Octreotid-Scan hilfreich Evtl. CT, MRT, Ultraschall, Endosonographie Histologie: Immunhistochemie mit Nachweis von Synaptophysin, Chromogranin, NES, Serotonin und von diversen Peptiden Herzecho zum Ausschluß Endokardfibrose Therapie: Chirurgische Exzision, Tumordebulking Langwirksame Somatostatinanaloga (Octreotid 3x50 µg 3x500 µg/tag subkutan, Octreotid-LAR alle 28 Tage 20 mg i.m., Besserung der Symptomatik in 75-90% der Fälle; auch zur Prophylaxe/Therapie einer Karzinoidkrise) α-interferon (3x3 Mio. IE/Woche subkutan; alternativ: PEG-Intron 1x/Woche) 47

4 evtl. Indium-111-oder Yttrium-90-markiertes Octreotid Verlaufskontrolle: Bei vollständiger Resektion des hormonaktiven Tumors ½-jährliche Bestimmung der Hormonspiegel. Bei Anstieg bildgebende Untersuchungen (CT, MRT, Octreotid-Scan). Bei vollständiger Resektion nicht aktiver Tumoren Vorgehen wie bei der Karzinomnachsorge (initial ½- dann jährliche Kontrollen). Flush, Diarrhoe, Bronchospasmus, Rechtsherzinsuffizienz V.a. Karzinoid 5-HIES im 24 h-sammelurin? < 10 mg/24h > 10 mg/24h Kein Karzinoid Karzinoid Therapieoptionen bei Karzinoid: Kurative, chirurgische Exzision/ Tumordebulking Somatostatinanaloga Alpha-Interferon evtl. Indium-111-/Yttrium-90- markiertes Octreotid 48

5 2. INSULINOM Sporadisch oder im Rahmen einer MEN I Erkrankung auftretendes, solitäres Adenom des Pankreas, das von den ß-Zellen der Langerhans-Inseln ausgeht. In ca. 10% der Fälle findet man multiple Adenome. Die multipel auftretenden Insulinome sind in der Regel gutartig, während ca. 10% der solitär auftretenden Insulinome maligne Tumoren darstellen. Klinische Symptome: Anzeichen der Hypoglykämie (Schwitzen, Zittern, Heißhunger), unklare neurologisch-psychiatrische Zustände (Verwirrtheit, Desorientiertheit, Krampfanfälle oder kurzfristige Synkopen). Diagnostik: Klinische Symptome Hungerversuch (über 72 h): Dissoziation zwischen abfallenden Blutzuckerwerten und gleichbleibenden oder ansteigenden Insulin- und C-Peptid-Spiegeln (Proben für Plasmaglukose-, Insulin- und C-Peptidspiegel werden alle 4-6 Stunden gewonnen, oder bei Auftreten von Symptomen) Abgrenzung von Hypoglycaemia factitia (kein C- Peptidanstieg bzw. -supression). Falls Insulin/Glucose-Quotient >0.3 (µu Insulin pro ml/mg% Glucose) beträgt, ist hochgradiger Verdacht auf ein Insulinom gegeben (DD: Glibenclamid-Einnahme) Intraoperative Palpation und Sonographie, MRT, CT, Angiographie, Endosonographie, Octreotid-Scan Therapie: Therapie der Wahl beim Insulinom (85-90% benigner, solitärer Pankreastumor) ist die lokoregionale kurative, chirurgische Exzision (Tumorenukleation, distale Pankreatektomie, Pankreatikoduodenektomie). Bei gesicherter Klinik und biochemischer Befundlage kann in den Händen eines erfahrenen Pankreaschirurgen mittels prä- und intraoperativem Ultraschall bei sorgfältiger intraoperativer Palpation unter Umständen auf eine aufwendige Lokalisationsdiagnostik verzichtet werden. Da maligne Insulinome eine sehr langsame Wachstumsrate aufweisen, sollte auch im Falle metastasierter Insulinome (5-10%) ein chirurgisches Tumordebulking in Erwägung gezogen werden (Linderung der klinischen Symptomatik, zum Teil langfristige Remissionen) Regelmäßige Einnahme kohlenhydrathaltiger Nahrung besonders in den späten Abendstunden und vor körperlichen Anstrengungen Diazoxid ( mg oral/tag ): ein antihypertensiv wirkendes Benzothiadiazinderivat mit hyperglykämischer Wirkung (Suppression der Insulinfreisetzung durch direkten Angriff an der ß-Zelle sowie durch extrapankreatische Stimulation der Glykogenolyse). Zufriedenstellende Kontrolle der Hypoglykämien bei etwa 50% der Insulinompatienten (erhebliches Nebenwirkungsspektrum: kardiale Arrhythmien, Kardiomyopathie, Knochenmarksdepression, Anorexie, Erbrechen, Natriumretention, Ödeme). Langwirksame Somatostatinanaloga ( µg Octreotid subkutan/tag): nur in etwa 50% der Fälle erfolgreich. Cave: Durch die gleichzeitige Somatostatin-induzierte Hemmung der Freisetzung des Insulin-gegenregulatorischen Hormons Glukagon aus den Alpha-Zellen der Langerhans-Inseln kann die Hypoglykämiesymptomatik verstärkt werden. evtl. α-interferon (3x3 Mio. IE/Woche subkutan) 49

6 Hypoglykämie V.a. Insulinom 72 h-hungerversuch Glucose > 60 mg/dl Glucose < 40 mg/dl Insulin < 6 µg/ml Insulin > 6 µg/ml Kein Insulinom Insulinom Therapie beim Insulinom: Kurative, chirurgische Exzision/ Tumordebulking Regelmäßige Einnahme kohlenhydratreicher Nahrung Diazoxid Somatostatinanaloga Alpha-Interferon 50

7 3. GASTRINOM (Zollinger-Ellison-Syndrom) Hypersekretion von Magensäure mit fulminanter Ulkusentstehung, rezidivierendem Auftreten von Ulzera, Refluxkrankheit und Diarrhoe sowie einem Nicht-ß-Zell-Tumor des Pankreas. Lokalisation und Dignität: Etwa 66% der Gastrinome treten sporadisch auf (häufig solitär, 50 60% im Pankreas, 30 35% im Duodenum, Passaros Gastrinom-Dreieck : Begrenzung durch Pankreaskopf, Duodenum und Leberpforte). Etwa 50% der sporadischen Gastrinome sind nach Metastasierung in die Leber, in abdominelle Lymphknoten oder in den Knochen als maligne einzustufen. Gastrinome im Rahmen der multiplen endokrinen Adenomatose Typ I (30% der Gastrinome, 60% im Duodenum, 40% im Pankreas) treten häufig multipel auf. Maligne Gastrinome sind beim MEN I seltener, die Metastasen befinden sich in der Leber, häufig auch nur Lymphknotenmetastasen. Klinische Symptome: dyspeptische Beschwerden (z.b. Ulkusschmerz), Diarrhöen, gelegentlich Dysphagie, Übelkeit und Erbrechen. Diagnostik: Nachweis eines erhöhten Gastrinspiegels im Serum Zur weiteren Differenzierung der Hypergastrinämie dient der Sekretintest: Beim Zollinger-Ellison-Syndrom weiteres Ansteigen des Gastrinspiegels um mehr als 200 pg/ml nach Injektion von Sekretin (1 oder 2 klinische Einheiten/kg Körpergewicht). Bei Hypergastrinämien mit anderen Ursachen bleiben die Gastrinwerte nach Gabe von Sekretin unverändert oder fallen ab. Häufigste Ursache für erhöhte Gastrinspiegel ist die Therapie mit säurehemmenden Medikamenten (H 2 -Rezeptor-Antagonisten, Protonenpumpenhemmer 1 Woche vor Diagnostik absetzen!). Der Sekretintest ist indiziert bei basalen Gastrinspiegeln im leicht erhöhten Bereich ( pg/ml). Bei sehr stark erhöhten basalen Gastrinspiegeln (mehr als 1000 pg/ml) ist bei entsprechender Klinik die Diagnose nahezu gesichert. Hohe Gastrinspiegel differentialdiagnostisch auch bei chronisch-atrophischer Gastritis Typ A (kein rezidivierendes Ulkusleiden). Lokalisation: Die sensitivsten Verfahren zur insgesamt sehr schwierigen Tumorlokalisation sind endoskopischer Ultraschall und Octreotid-Scan. Therapie: Protonenpumpenhemmer (Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol). Die notwendige Dosis sollte dabei individuell ermittelt werden (basale Säuresekretion, gemessen am Morgen vor der nächsten Einnahme des Protonenpumpenhemmers, unter 5 mmol/stunde). Langwirksame Somatostatinanaloga nur in Ausnahmefällen (aufgrund sehr guter Wirksamkeit der Protonenpumpenhemmer). Chirurgische Tumorentfernung: Wegen der häufigen malignen Entartung kurative Exzision bei sporadischen Gastrinomen in nur etwa 30% der Fälle möglich. Postoperatives Absetzen der Protonenpumpenhemmer erst, wenn die Serumgastrinspiegel abfallen und sich bei einem Auslaßversuch des Protonenpumpenblockers normalisieren. Beim Gastrinom im Rahmen eines MEN I- Syndroms kurative Resektion aufgrund des multilokalen Auftretens selten möglich, in Anbetracht des sehr niedrigen malignen Potentials auch nicht zwingend erforderlich. Hier Therapie der Wahl lebenslange, säurehemmende Therapie mit Protonenpumpenhemmern. 51

8 Ulcera oberer GI-Trakt, Diarrhoe V.a. Gastrinom Gastrin im Serum < 100 pg/ml pg/ml > 1000 pg/ml Kein Gastrinom Sekretintest Gastrinom Kein Gastrinanstieg Gastrinanstieg >200 pg/ml Therapieoptionen bei Gastrinom: Kurative, chirurgische Exzision/ Tumordebulking Protonenpumpenhemmer evtl. Somatostatinanaloga 52