Bisphosphonate in der klinischen Onkologie

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1 Bisphosphonate in der klinischen Onkologie Gemeinsamkeiten und Unterschiede NZW-Süd 2003 Dr. H.-P. Lipp Universitätsklinikum Tübingen

2 Gliederung Tumor-induzierte Knochenkomplikationen Bisphosphonate (Struktur, Pharmakokinetik, Verträglichkeit) Ziele einer Bisphosphonat-Therapie (aktuell und zukünftig) Klinisch relevante Unterschiede zwischen den Vertretern ASCO 2003 aktuelle Topthemen zum Einsatz von Bisphosphonaten Zusammenfassung

3 Tumor-induzierte Knochenkomplikationen Problematik der gesteigerten Osteoklastenaktivität Symptomatik und Komplikationen der Hypercalcämie & Matrixdestabiliserung Zahlen und Fakten zur Inzidenz

4 Hyperkalzämische Stoffwechsellage korrigiertes Calcium (mm) = gemessenes Calcium (mm) + 0,02 x (NW/Albumin g/l) gemessenes Albumin (g/l) Leitsymptome: Adynamie, Müdigkeit, Obstipation, Übelkeit, Polydipsie, Polyurie, psychische Alteration Bei einem weiteren Calcium-Anstieg Kardiale Symptome (Arrhythmien, Digitalis- Überempfindlichkeit, verkürzte QT-Dauer) Renale Symptomatik: Nykturie, Exsikkose Gastrointestinale Symptomatik (Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Obstipation) Neurologische Symptomatik (Muskelschwäche, Hyporeflexie, Verwirrtheit, Bewußtseinsstörungen, Depression, Verhaltensstörungen, Koma)

5 Mögliche Komplikation einer zunehmenden Ausdünnung der Knochenmasse: Oberschenkhalsfraktur

6 Inzidenz von Skelettmetastasen bei verschiedenen Tumoren Galasko 1996 Multiples Myelom 79% Mammakarzinom 73% (47-85%) Prostatakarzinom 68% (33-85%) Schilddrüsenkarzinom 42% (28-60%) Nierenzellkarzinom 35% (33-40%) Bronchialkarzinom 36% (30-55%) GIT Tumoren 5% (3-11%)

7 Häufigkeit der Komplikationen bei Knochenmetastasen Häufigkeit (%) Knochenschmerzen Pathologische Frakturen Spinale Kompressionssyndrome Knochenmarkkarzinose Hyperkalzämie 50-90% 10-40% <10% <10% 10-20%

8 Bisphosphonate Entwicklungsgeschichte Wirkungsmechanismus Einteilung in Generationen Pharmakokinetische Aspekte Verträglichkeit

9 Relative Wirkstärke verschiedener Bisphosphonate (Med.Klin. 2000, 95 Suppl.II, 9-18) Bisphosphonat (Handelsname) im Vergleich zu Pyrophosphat Etidronsäure (DIPHOS, DIDRONEL) 1 Clodronsäure (OSTAC, BONEFOS) 10 Tiludronsäure (SKELID) 10 Pamidronsäure (AREDIA) 100 Alendronsäure (FOSAMAX) Ibandronsäure (BONDRONAT) Risedronsäure (ACTONEL) Zoledronsäure (ZOMETA) >

10 Therapeutisches Ziel mit Bisphosphonaten: Apoptose der Osteoklasten Clodronat: Nicht-hydrolysierbarer ATP-Antimetabolit Zoledronat: Inhibition der Farnesyldiphosphat-Synthase

11 Pharmakokinetik der Bisphosphonate Geringe intestinale Absorption (1-5%). Absorption erfolgt im proximalen Dünndarm über passive Diffusion Geringe Eliminationshalbwertszeit im Serum (Schwankungsbereich: min) Schnelle Aufnahme in den Knochen mit entsprechender Anreicherung Sehr lange Halbwertszeit im Knochen (ca. 2 J.), skelettaler First-Pass-Effekt: 30-70% (d.h. Einlagerung in die Knochen während der 1. Passage) Rasche renale Elimination der nicht im Knochen gebundenen Bisphosphonate (Anteil: 25-40%) via glomerulärer Filtration und tubulärer Sekretion Keine Metabolisierung

12 Nebenwirkungen und Komplikationen der Bisphosphonattherapie Verschlechterung der Nierenfunktion (v.a. bei schneller Infusion ohne adäquate Hydrierung) Hypokalzämie (klinisch unbedeutend) Gastrointestinale Beschwerden (vor allem im Rahmen der oralen Therapie; z.b.: Oberbauchschmerzen, Ösophagitis, Übelkeit & Erbrechen; Häufigkeit: 5-10%) Osteomalazie (Etidronat, Pamidronat?) Akute-Phase-Reaktion (Aminobisphosphonate) äußert sich in Abgeschlagenheit, Gelenkschmerzen und Fieber Hautreaktion (selten)

13 Ziele einer Bisphosphonat-Therapie Behandlung der Hyperkalzämie Senkung der Knochenschmerzen (zusammen mit anderen Therapieoptionen) Verminderung des Frakturrisikos und Verringerung radiologischer Interventionen (zusammen mit anderen Therapieoptionen) Verhinderung der Progression vorhandener Skelettmetastasen Prävention der ossären Metastasierung (adjuvante Therapie) Senkung des therapie-induzierten Osteoporoserisikos

14 Phase-III-Studie 039: Effektivität von Zoledronat (ZOMETA ) beim Prostatakarzinom 1 Prostata-Ca* mit Knochenmetastasen R 4 mg ZOMETA alle 3 Wochen (n= 214) Placebo alle 3 Wochen (n= 208) Randomisiert plazebokontrolliert doppelblind 15 Monate 9 Monate Follow-Up * steigender PSA-Wert an 3 aufeinander folgenden Terminen, systemische Therapie bei Einschluss, Baseline-Serumtestosteron < 50 ng/dl, Serumkreatinin 3.0 mg/dl (265 µmol/l)

15 Prostatakarzinom: Reduktion der Skelettkomplikationen unter Zoledronat im Detail Anteil der Patienten (%) mit Ereignis Radiatio des Knochens Zoledronat 4 mg (n= 214) Placebo (n= 208) Chirurg. Eingriffe am Knochen Frakturen Spinalkompression Antineopl. Therapie Hyperkalzämie 1. Data on file. Novartis Pharma AG.

16 Zoledronic acid is effective in preventing and delayin skeletal events in patients with bone metastases secondary to prostate (PC) and renal cancer (RCC) Primärer Studienendpunkt: Patienten (%) mit skelettbedingten Komplikationen SRE (pathologische Frakturen, Spinalkonpressionen, Häufigkeit einer Strahlentherapie, Anzahl chirurgischer Eingriffe und Chemotherapien) Sekundäre Endpunkte: Zeit bis zum ersten SRE, Morbiditätsrate, Zeit zur Progression der skelettalen Läsionen Ergebnisse: Signifikante Reduktion der Patientenzahl mit SRE binnen 24 Monaten (38% vs. 49%, p =0,029) Signifikante Verlängerung bis zum ersten Ereignis (488 Tage versus 321 Tage, p = 0,009) Zoledronat ist das erste Bisphosphonat, das sich gegenüber Placebo im palliativen Setting bei Patienten mit Prostatakarzinom oder Nierenzellkarzinom signifikant überlegen erwies. Saad et al. ASCO 2003; A1523

17 Veränderung von Knochenmarkern unter einer Therapie mit Bisphosphonaten Hydroxyprolin/ Kreatinin im Urin Calcium/ Kreatinin im Urin Alkalische Phosphatase im Serum Pamidronat n = 116 n = 117 n = 114 Pamidronat -20% -27% -29% (Veränderung) Plazebo n = 109 n = 117 n = 114 Plazebo +5% +19% +9% (Veränderung) Signifikanz p = 0,023 p < 0,001 p < 0,001 Hortobagyi et al. (J.Clin.Oncol. 1998; 16; )

18 Prostatakarzinom: Zusammenfassung der Ergebnisse 1 Zoledronat ist das einzige Bisphosphonat mit bewiesener Effektivität in der Behandlung von Skelettkomplikationen des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms Langzeiteffekte von Zoledronat: - Weniger Skelettkomplikationen - Mehr Zeit ohne Komplikationen (Frakturen eingeschlossen) - Bessere Schmerzkontrolle - Gute Verträglichkeit Praktische Anwendung - 4 mg über 15 Minuten 1. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: A phase III, double-blind, comparative trial. Cancer J. 2001;7:

19 Randomized placebo-controlled trial of clodronate in patients with primary operable breast cancer (T.Powles et al. J.Clin.Oncol. 2002; 20; ) Parameter Clodronate Placebo P-value 1600 mg/day (not taken with food) No of patients Patients with bone metastases 11,9% 14,8% 0,127 Medication period (2 years) 2,3% 5,2% 0,016 Follow-up 9,6% 9,7% 0,73 Deaths (total) 18,5% 23,9% 0,047 Lost of follow-up 3,7% 2,0% Median follow-up (days) Effect of adjuvant clodronate on the incidence of bone metastases, other metastases and survival in patients having surgery, radiotherapy and/or drug treatment for primary operable breast cancer

20 Osteoporose-Prophylaxe mit Zoledronat i.v.? (Reid IR et al. N.Engl.J.Med. 2002; 346; ) Teilnahme von 352 postmenopausalen Frauen (45-80 J.) mit einer Knochendichte an der LWS (L1-4) von 2 SD unterhalb des Richtwerts für junge Erwachsene (höher als bei diagnostizierter Osteoporose) Arme: Placebo, 0,25 mg q3m, 0,5 mg q3m, 1 mg q3m, 2 mg q6m, 4 mg einmalig zu Beginn der Studie Primärer Endpunkt: Knochendichte an der LWS Die Knochendichte-Werte (4,3%-5,1% nach 12 Monaten) waren in allen Zoledronatgruppen (Z) signifikant höher als in der Placebogruppe (p < 0,001). Zwischen den Zoledronatgruppen gab es keine signifikanten Unterschiede. Dieser Knochendichtezuwachs (von 5%) wird auch durch Risedronat & Alendronat erreicht. Offene Frage: Welchen Einfluß hat das i.v. Bisphosphonat auch das Frakturrisiko und die Frakturrate?

21 Bisphosphonate Gibt es klinisch relevante Unterschiede?

22 Aktuelle Anwendungshinweise zum i.v. Einsatz von Bisphosphonaten BONEFOS 1500 mg einmalig oder 300 mg/tag i.v. über max. 7 Tage. Anwendung mit 500 ml G5% oder NaCl 0,9% über 2 Std. AREDIA, PAMIDRONAT Dosis (15-90 mg) nach anfängl. Calciumspiegel im Serum. Inf.geschw. Richtet sich nach der Konzentration und Indikation. Auf ausreichende Rehydration bei Hyperkalzämiebehandlung achten BONDRONAT Dosis 4 mg (schwere Hyperkalzämie 3 mm), Dosis 2 mg (mäßiggradige Hypercalcämie ( 3mM); Höchstdosis 6 mg; Infusion über 2 Std (500 ml NaCl 0,9%); nicht anwenden bei Serumkreatinin > 5 mg/dl) ZOMETA Dosis 4 mg (bei Hypercalcämie 3 mm): keine Dosisanpassung bei leichter-mittelschwerer Niereninsuffizienz (Serumkreatinin < 4,5 mg/dl). Rekonstitution in 50 ml G5% od. NaCl 0,9% als 15 min Inf.; auf ausreichende Hydratation achten

23 Indikation für Bisphosphonate Aktueller Zulassungs-Status (09/2003) Morbus Paget (Etidronat, Pamidronat, Alendronat) Tumor-Osteolysen (Clodronat, Pamidronat, Zoledronat, Ibandronat) Tumor-Hyperkalzämie (Clodronat, Pamidronat, Zoledronat, Ibandronat) Postmenopausale Osteoporosen (Alendronat, Etidronat, Risedronat) Plasmozytom (Clodronat, Pamidronat) Heterotope Ossifikation (Etidronat)

24 Handelsübliche Bisphosphonate im Vergleich Clodronat OSTAC Osteolyse Hypercalcämie Hypercalcämie: Inf.dauer mind. 2 Stunden (500 ml) Oral: 1,6-2,4 g Normocalcämie nach 2-5 Tagen; Wirkdauer: 2-3 Wochen Pamidronat AREDIA Osteolyse Hypercalcämie TIH: 90 mg/6 h (500 ml) MM: 90 mg/4 h O.lysen: 90 mg/2 h (20 mg/h bei Pat. Mit Niereninsuffizienz) Osteolysen, MM: 90 mg alle (3-)4 Wochen Ibandronat BONDRONAT Hypercalcämie Hypercalcämie: 2-4 mg/2 h (500 ml) KI: Scr > 5 mg/dl Normocalcämie: innerhalb von 7 Tagen; Dauer bis zum Rezidiv: Tage Zoledronat ZOMETA Osteolyse Hypercalcämie Hypercalcämie bei Scr < 4,5 mg/dl: TIH: 4 mg/15 min Inf. (auseichende Hydrierung) Anwendung in Abständen von 3-4 Wochen Osteolysen: Erfahrungen bei > 3 mg/dl?

25 Mammakarzinom: Multiple-event-Analyse 1 Risiko einer SRE unter Zoledronat bei allen Patientinnen um 20%, bei osteolytischen Läsionen sogar um 30% niedriger als unter Pamidronat Osteolyt. Läsionen p = 0,010 Alle Patientinnen p = 0, ,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2 Relatives Risiko (Zoledronat vs. Pamidronat) Vorteil für Zoledronat Vorteil für Pamidronat SRE = Skelettkomplikationen ohne Hyperkalzämie 1. Rosen L, Gordon D, Dugan W, et al. Zoledronic acid (4 mg) is more effective than pamidronate (90 mg) for treating bone metastases in breast cancer patients with at least one osteolytic lesion. European Society for Medical Oncology, Nice, France, 2002, Abstract

26 Einsatz von Bisphosphonaten Neues von der American Society of Clinical Oncology ASCO 2003

27 Bisphosphonates Place in therapy (ASCO 2002) Oral ibandronate (20 mg & 50 mg/day) lowers the incidence of skeletal complications in breast cancer patients with bone metastases (ASCO # 176) Phase I study of high dose calcitriol (4-30 µg day tiw) and zoledronic acid ( 4 mg q4w) resulted in no significant hypercalcemia or hypercalcuria (ASCO #777) Safety of long term administration of pamidronate [cumulative PMT dose: 810 mg (range: mg)] in cancer patients: a retrospective review of 88 cases (ASCO #1948)

28 Highlights ASCO 2003 Orale Anwendung von Ibandronat (50 mg p.o./tag) über 96 Wochen erweist sich als eine wirksame, palliative Therapieoption bei Patientinnen mit Mamma- Ca. (Tripathy et al. A185) Die Verträglichkeit der oralen Therapie erweist sich als gut. Die Inzidenz gastrointestinaler Nebenwirkung wird geringer eingestuft als unter Clodronat (Diel IJ. et al. A186) Die Anwendung von Clodronat (1,6 g/tag) in der adjuvanten Therapie (Behandlungszeitraum: ca. 5,5 Jahre) erweist sich als sicher und gut verträglich (66% GID unter Clodronat und 56% GID unter Placebo) (Atula et al. A100)

29 Highlights ASCO 2003 Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate in treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast cancer Erweiterter Beobachtungszeitraum (25 Monate versus Monate). Unter Berücksichtigung aller Gesamtereignisse, die sich in Verbindung mit einem Tumor auf den Knochen ergeben können, erwies sich Zoledronat 4 mg dem Pamidronat 90 mg signifikant überlegen. Die Nebenwirkungsrate (z.b. Knochenschmerzen, Übelkeit, Fatigue) ist in beiden Gruppen verleichbar. Diese Beobachtung gilt auch für die Erhöhung der Serumkreatininwerte Bei Mammakarzinom-Patientinnen ergab sich unter Zoledronat ein signifikanter Vorteil (20%i HR-Reduktion) in der durch Tumorosteolysen bedingten Kollagendestruktion (N- Telopeptide im Urin) Die Messung dieses Parameters ist sehr empfindlich (SRE, Progression, Tod) Gordon, Rosen et al., A188; Coleman et al. A187, Brown et al. A2969

30 ASCO Highlights Significant detoriation in renal function with the new bisphosphonate, zoledronic acid (Johnson et al. A2968) Diagnosis n = 60 n with increased SCr = 14 % (total: 23%) Multiple Myeloma % Breast Cancer % Prostate Cancer % Lung Cancer 2 0 0% Renal dyfunction: increase in serum creatinine of 0,5 mg/dl over baseline. Average duration of treatment: 7,6 months (15 min-inf.). Need for close monitoring of renal function

31 Highlights ASCO 2003: Einsatz von Zoledronat Die Nierenverträglichkeit des Zoledronat 4 mg ist gegenüber Placebo nicht signifikant unterschiedlich (Tchekmedyian et al A2532) Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist eine regelmäßige Messung vor jeder Zoledronatgabe wahrscheinlich unnötig. Engmaschigere Untersuchungen sind sinnvoll bei Patienten mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion oder potentiell nephrotoxischer Komedikation (Kloth et al. A3036) AUC-Erhöhung in Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (50-80 ml/min + 15%) bzw. mit moderater-schwerer Nierenfunktionsstörung (30-50 ml/min + 43%) (Booth A2970) Die maximale Steigerung des Serumkreatininwerts bei 638 Patienten (BC: 355, PC: 154; MM: 129) lag bei 0,3 mg/dl (6 Infusionen zu je 17 min). Es kam zu 4,1% Therapieabbrüchen aufgrund veränderter Serumkreatininwerte (Vogel et al. A3031) Die schnelle Applikation erlaubt gegenüber Pamidronat einen flexibleren Einsatz des Pflegepersonals (Wong et al. A2245)

32 Bisphosphonate Gemeinsamkeiten & Unterschiede Zusammenfassung Die handelsüblichen Bisphosphonate weisen Unterschiede in ihrer Wirkstärke (Potenz), ihrem Indikationsspektrum bzw. Studienspektrum (Hypercalcämie, ossäre Filiae; Tumorentität: MM, Mamma-Ca., Prostata-Ca.) und ihrer Applikationsmöglichkeit (oral, i.v. Inf.geschw.) auf. In einer direkten Vergleichsstudien erwies sich Zoledronat 4 mg dem Pamidronat 90 mg bei der Reduktion multipler skelettaler Ereignisse als signifikant überlegen. Aktuelle Diskussionen in der klin.onkologie beschäftigen sich mit der langfristigen Wirksamkeit und Sicherheit (Nierenverträglichkeit). Ein Routinemonitoring bei Nierengesunden scheint nicht erforderlich Neue Indikationen könnten die i.v.-gabe bei (therapieinduzierter) Osteoporose und der adjuvante Einsatz (z.b. beim Mamma-Ca.) sein.