Spezielle Pharmakologie

Transkript

1 Vetsuisse-Fakultät der Universitäten Zürich und Bern Fachbereich Pharmakologie und Toxikologie Spezielle Pharmakologie Ein Begleittext zur Vorlesung für die Studierenden der Veterinärmedizin Felix R. Althaus Meike Mevissen Cedric R. Müntener Hanspeter Nägeli HS 2013 / FS 2014

2 Pharmakologie II 2 Vorwort Das vorliegende Manuskript dient als Grundlage für die Vorlesung. Es ist ein Drehbuch, die dazugehörige Vorlesung der Film. Das oberste Ziel dieser Lehrveranstaltung ist die Schulung des pharmakologischen Denkens für die Therapiegestaltung. Für die Vorlesung stehen Ihnen weitere Informationsquellen zur Verfügung: Tierarzneimittelkompendium der Schweiz Enthält die Arzneimittelinformationen zu sämtlichen in der Schweiz zugelassenen Tierarzneimitteln und Immunbiologika; ist auf dem Internet gratis via abrufbar (diverse Suchfunktionen, Freigabedatumsrechner für Absetzfristen, laufende Aktualisierung der Einträge). CliniPharm Wirkstoffdatenbank Enthält Fachinformationen (diverse Suchfunktionen, inklusive Literaturreferenzen, laufende Erweiterung) zu veterinärpharmakologisch relevanten therapeutischen Stoffen; auf dem Internet gratis via abrufbar. Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren W. Löscher, F.R. Ungemach & R. Kroker, Enke Verlag in MVS Medizinverlage Stuttgart, 8. Auflage, 691 Seiten, 2010, ISBN: Nachschlagewerk für Arzneimittelinformationen; als Lehrbuch weniger geeignet, da pharmakologische Ausbildung vorausgesetzt wird. Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie K. Aktories, U. Förstermann, F. Hofmann & K. Starke, Elsevier Urban & Fischer, München, 10. Auflage, 1248 Seiten, 2009, ISBN: Als Lehrbuch sehr gut geeignet, obwohl humanmedizinisch ausgerichtet. Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie für die Veterinärmedizin H.H Frey & W. Löscher, Enke Verlag in MVS Medizinverlage Stuttgart, 3. Auflage, 624 Seiten, 2009, ISBN: Rein veterinärmedizinisch ausgerichtetes Lehrbuch. Das vorliegende Vorlesungsmanuskript ist als PDF-Datei über die Instituts-Webseite frei abrufbar. Zürich und Bern 2013 Felix R. Althaus Meike Mevissen Cedric R. Müntener Hanspeter Nägeli

3 Pharmakologie II 3 Inhaltsverzeichnis 1 Blutgerinnung Das plasmatische System... 8 Thrombin: neue Funktionen und ein Paradox Die am häufigsten eingesetzten Therapeutika Antikoagulantien Fibrinolyse Niere Oedeme Wasser und seine Verteilung im Körper Oedeme Regulationsmechanismen Wasserrückresorption entlang des Tubulussystems Diuretika Allgemeines Einteilung der Diuretika Osmotische Diuretika Carboanhydrase-Hemmer Schleifendiuretika Benzothiadiazine (Thiazide) Kalium sparende Diuretika Aldosteron-Antagonisten Vasopressin (Antidiuretisches Hormon, ADH) Schock Definition Symptome Aetiologie Pathogenese Die Rolle der Adhäsionsmoleküle Therapie Neue therapeutische Strategien Psychopharmaka... 66

4 Pharmakologie II Neuroleptika Ataraktika ("Minor Tranquilizers") Alpha-2-Agonisten (Wirkung durch Antagonisten revertiert) Clomipramin Serotonin reuptake inhibitor Sedativa Hypnotika Narkotika (Euthanasie) Antiepileptika Zentrale Analeptika Zentrale Muskelrelaxantien (Xylazin, Benzodiazepine u.a., s. dort) Inhalationsnarkotika Wirkmechanismen Pharmakokinetik der Inhalationsnarkose (s. Abb. folgende Seite) Einzelne Inhalationsnarkotika Analgetika Opioidanalgetika (Morphintyp) Entzündungshemmer Pathophysiologische Grundlagen Pharmakologische Grundlagen der Entzündungshemmung Pharmakologie der Eikosanoide Antiphlogistische Wirkstoffe Die nichtsteroidalen Entzündungshemmer - NSAIAs Lokalanästhetika Wirkmechanismen Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe Vegetatives Nervensystem Anatomische und physiologische Grundlagen Biochemische Grundlagen Pharmakologie des Parasympathikus Ganglienwirksame Agonisten/Antagonisten Periphere Muskelrelaxantien Pharmakologie des Sympathikus Antihistaminika Herz-Kreislauf

5 Pharmakologie II Physiologische Aspekte Pathophysiologische Aspekte Herzmittel Respirationstrakt Ursache von Atemwegserkrankungen Expectorantien Bronchospasmolytika Antihistaminika Antitussiva (~Hustenmittel; Husten lat. Tussis) Analeptika Magen-Darm-Trakt Antazida Antitympanika Emetika Antiemetika Laxantien (= Abführmittel) Antidiarrhoika Cholagoga, Choleretika (therapeutischer Nutzen zweifelhaft) Leberschutzmittel (therapeutischer Nutzen zweifelhaft)

6 Pharmakologie II 6 Blutgerinnung

7 Pharmakologie II 7 1 Blutgerinnung Die drei beteiligten Hauptkomponenten: Gefässystem Thrombozyten Plasmatisches System Gefässsystem Thrombozyten Gefässwand Läsion Plasmatisches System Plättchen release von Serotonin, ADP Freiliegen von kollagenen Fasern Plättchen Adhäsion Kontakt mit benetzbarer Oberfläche intrinsic Freisetzung von Tissue factor extrinsic Vasokonstriktion Plättchen Aggregation Blutstillung Thrombin Fibrin

8 Pharmakologie II Das plasmatische System Auslösung Intrinsic Bsp: Toxine, Stase (in vitro) Extrinsic Bsp: Trauma Aktivierte Thrombozyten, neg. geladene Oberflächen XII à XIIa Tissue Factor III XI XIa IX IXa VIIa VII VIII VIIIa X Xa X Prothrombin Thrombin Fibrinogen lösliches Fibrin unlösliches Fibrin

9 Pharmakologie II 9 Thrombin: neue Funktionen und ein Paradox Die plasmatischen Gerinnungsfaktoren sind komplexe Proteine, welche noch andere Funktionen haben können. Die Beteiligung am Gerinnungsgeschehen, die zur Bezeichnung Gerinnungsfaktor geführt hat, war einfach die erste Funktion, die entdeckt worden war. Thrombin spielt z.b. eine Rolle bei der Wachstumsregulation von Neuriten, bei Adhäsion, Wachstum und Metastasierung von Tumorzellen, bei der Chemotaxis und Proliferation von Leukozyten, als Mitogen für glatte Muskelzellen und bei der Aktivierung von spezifischen Genen in der Endothelzelle. Eine weitere Funktion des Thrombins scheint paradox zu sein: es kann auch die Gerinnung hemmen. Eine Erklärung für dieses Phänomen konnte kürzlich gefunden werden. Thrombin hat eine grosse Affinität für Thrombomodulin, welches in der Membran der Endothelzellen sitzt. Schon in kleinen Konzentrationen bildet es einen Thrombin-Thrombomodulin-Komplex. Dieser aktiviert Protein C, welches die Faktoren Va und VIIIa hemmt. In kleinen Konzentrationen hemmt Thrombin die Gerinnung, in grösseren Konzentration fördert es die Gerinnung über die oben beschriebenen klassischen Mechanismen. Bei Menschen mit einem angeborenen Protein C Mangel beobachtet man extensive Thrombosebildung, ebenso bei Mäusen, bei denen man das Gen für Protein C ausgeschalten hat Die Therapie von Gerinnungsstörungen Es ist wichtig, bei Gerinnungstörungen zunächst eine genaue Abklärung der Ursachen vorzunehmen, damit eine aetiotrope Therapie durchgeführt werden kann. Die folgende Uebersichtstabelle zeigt einige mögliche Ursachen, die bei einer aetiotropen Therapie angegangen werden müssen: Ursachen von Gerinnungsstörungen: SYSTEM BLUTUNGEN THROMBOSEN Vaskulär Vitamin C > Kollagen Bakt. Toxine: Coli-Sepsis Allerg. Reaktionen (III) Sc.equi Thrombozyten Leukosen ( T. reduz.) Toxine (Urämie) Splenomegalie starker Blutverlust B12-Mangel Folsäuremangel Trauma Sklerosen Angiostrongylus vasorum Milzexstirpation

10 Pharmakologie II 10 SYSTEM BLUTUNGEN THROMBOSEN Plasmatisch kongenital Hämophilie (VIII) > Pferd, Hund (VII) > Beagle (IX) > Terriers Rattengifte (Cumarine) Hepatopathien Vitamin K-Mangel Sepsis Neoplasien Postoperativ Sepsis Neoplasien Hämolyse 1.2 Die am häufigsten eingesetzten Therapeutika Lokale Hämostatika nach chirurgischen Eingriffen Plasmatisches System Thromboplastin Thrombin Fibrinogen Spray lokales Hämostatikum (Chirurgie) Puder, Lösung (1000 u/ml) oberflächlich (cave: i.v., i.m, s.c.: Thrombosen, Embolien, Ischämie) Indikationen: Parenchymale Blutungen (Leber, Milz, etc.) Dentalchirurgie Gastrointestinaltrakt Hauttransplantate (Adhäsiv) 2% Lösung Substitution bei Blutverlust als Spray (Schaum) Hämorrhagien

11 Pharmakologie II Vaskuläres System Adrenalin, Noradrenalin als Spray α-adrenerge Rezeptoren Adrenalin >> NA Systemische Hämostatika Frischblut Vitamin K akute Hämorrhagie (Notfall) Mangel (Hepatopathie, Cumarinvergiftung, Süssklee) Huhn: Sulfonamidtherapie (Coccidiose) Mechanismus Carboxylierung von Prothrombin und Faktoren II, VII, IX, X. PRINZIP COO - COO - COO - CH 2 CH CH 2 CH 2 Decarboxyprothrombin Prothrombin Vitamine K H2 Vitamine Kox Cumarine

12 Pharmakologie II Antikoagulantien In vitro: Transfusionen Natriumoxalat Natriumcitrat Ca 2+ - Chelatoren EDTA In vivo: parenteral Heparin Mukopolysaccharid (--) Polyanion assoziiert mit Antithrombin III: 100 x stärkere Hemmung von Thrombin hemmt Thrombinwirkung hemmt X, (IX, XI, VII) nur parenteral, wirkt sofort u/l 5% Dextrose (1 ml/min) i.m.: erratische Wirkspiegel Gerinnungszeit kontrollieren NW: Wundheilung gehemmt Applikation/Indikation Koagulopathien Transfusionen Prävention: Thrombosen/Embolien (postoperativ) Frostbeulen Antagonisten Protaminsulfat (Polykation) i/v. 50 mg/10 min oder: 0.5 mg neutralisieren ~ 1 mg Heparin Frischblut Hirudin Protein mit Mr 7000, aus Hirudo medicinalis wird neu als Heparinersatz in Betracht gezogen, da Wirkung Antithrombin-III-unabhängig hemmt Thrombin direkt bei GI-Trakt Erkrankungen, Endotoxämien und Septikämien bei Pfd, die mit venöser Thrombose, Hufrehe oder einer DIC einhergehen, ist Antithrombin III oft stark reduziert

13 Pharmakologie II Fibrinolyse Fibrinolyse (Thrombolyse) Extrinsic Intrinsic Plasminogen Gewebe Plasminogenaktivator (TPA) Neutroph. Granul. Plasminogen aktivator Plasmin Fibrinogen Fibrin Prothrombin Proteolytische Abbauprodukte Aktivatoren Corticosteroide Streptokinase Adrenalin (Stress) Inhibitoren ε-aminocapronsäure Calcium Fibrinolytische Agentien Plasminogenaktivatoren: Streptokinase, Urokinase Plasminogen Plasmin Indikationen Anwendungsformen Fibrinöse Exsudate (Wunden, Verbrennungen, Drainage) in Kombination mit Antibiotika als Puder, Infusionen, Lösungen (topikal) Fibrinolyse in 30 min bis 12 h (!) i.m., i.v.: 5'000-10'000 u/die Kl. T. und u/kg KGW Gr. T. In der Humanmedizin wird ein rekombinantes Produkt eingesetzt: TPA (= Tissue Plasminogen Activator). In der Veterinärmedizin verfügen wir noch über keine entsprechenden Präparate.

14 Pharmakologie II 14 Niere - Oedeme Diuretika

15 Pharmakologie II 15 2 Niere Oedeme Körperflüssigkeiten und Oedeme 2.1 Wasser und seine Verteilung im Körper 40% 60% der Körpermasse besteht aus Wasser 60% Extracelluläre Flüssigkeit Intrazelluläre Flüssigkeit Transzelluläres Plasmatisches 8% 3% Interstitielles Wasser 32% 57% 2.2 Oedeme Ödem: gr. οιδµα: Schwellung: schmerzlose Schwellung infolge Ansammlung wässriger (seröser) Flüssigkeit in den Gewebespalten Iatrogene und toxische Ödeme Iatrogen z.b. Glukokortikoide: Erhöhte Retention von NaCl und H 2 O in Nierentubuli isotone Hyperhydratation im Extrazellulärraum Toxisch Allergene, Toxine, Erhöhte Kapillarenpermeabilität

16 Pharmakologie II 16 Normalzustand Isotone Dehydratation Hypotone Dehydratation Hypertone Dehydratation Isotone Hyperhydratation Hypotone Hyperhydratation Hypertone Hyperhydratation EZR IZR Ursachen Physiologischer Zustand Erbrechen, Durchfall, Verbrennung, Blutverlust, Ascite, Ileus Nur Wasser zum Ausgleich der Verluste, Insuffiziente Salzzufuhr Exzessives Schwitzen, D. insipidus bei insuffizienter Wasserzufuhr, hyperosmolares diabetisches Koma Isotone Flüssigkeitsretention kardialer, hepataler oder renaler Genese Infusion von Glukoselösungen, intensive Magenspülung Infusion hypertoner Lösungen Auswirkungen ---- Hypovolämie Hypovolämie, Hirndrucksteigerung Zerebrale Symptome Ödeme Wasserintoxikation, Hirndrucksteigerung Zerebrale Symptome

17 Pharmakologie II Stauungsödeme Beispiel Herzinsuffizienz Ungenügende Entleerung des venösen Kapillarraums Erhöhung des venösen Druckes Verminderter Rückfluss von Interstitialflüssigkeit Zunahme des EZR-Volumens Verminderte Nierendurchblutung Reduktion der glomerulären Filtrationsrate Aldosteronsekretion Erhöhung der Na + -Rückresorption Beispiel Tumore: lokale Stauungsödeme Eiweissmangelödeme Hungerödem Nephrotisches Ödem Abbau der Proteine zur Energiegewinnung Reduzierte Plasmaproteinkonzentration Verminderung des kolloidosmotischen Druckes Proteinurie Reduzierte Plasmaproteinkonzentration Verminderung des kolloidosmotischen Druckes Flüssigkeitsübertritt ins Interstitium

18 Pharmakologie II Regulationsmechanismen EZR-Volumen Renale Durchblutung Renin Juxtaglomerulärer Apparat* Angiotensin I Leber, als Angiotensinogen* Angiotensin II Blut u.lunge, Spaltprodukt aus Angiotensin I* Aldosteron Nebenniere, Zona glomerulosa Wasserresorption Na + Resorption Osmolalität Barorezeptoren in Aortenbogen, Pulmonalvenen, linkem Atrium und Sinus caroticus. Osmorezeptoren in Leber und Hypothalamus* Plasma-Na + Renale Wasserresorption Osmolalität EZR ADH Hypothalamus, Speicherung im Hypophysenhinterlappen* *: Blidungsorte der verschiedenen Substanzen, bzw. Lokalisierung der zuständigen Rezeptoren

19 Pharmakologie II Wasserrückresorption entlang des Tubulussystems 12% 30% 7% 100% 0.5% 7% Der Wasseranteil im Urin im Verhältnis zur primärfiltrierten Menge Einige Zahlen... Beim Mensch beträgt die filtrierte Menge 180 l Plasma/Tag Der Blutfluss durch die Niere beträgt ~ 25% des Herzminutenvolumens Nur ~ 1% vom Primärfiltrat wird ausgeschieden Der Primärharn ist isotonisch mit dem Plasma (300 mosm/kg H 2 O) Die Osmolalität des Endharns variiert zwischen 50 und 1200 nosm/kg H 2 O

20 Pharmakologie II 20 3 Diuretika 3.1 Allgemeines Diuretika: von Spätlatein: diureticus Gr. diouretikos, von diurein: Urinieren Geschichtliche Übersicht Hippokrates benutzt Quecksilber als Arzneimittel bis 1920 Theophyllin als einzig brauchbares synthetisches Diuretikum 1921 Diuretische Wirkung von Quecksilberverbindungen (Novasurol ) 1950 Synthese der ersten spezifischen Carboanhydrase-Hemmer (Acetazolamid) 1957 Synthese von Chlorthiazid 3.2 Einteilung der Diuretika Typ Osmotische Diuretika Carboanhydrase-Hemmer Benzothiadiazine Schleifendiuretika Kaliumsparende Diuretika Aldosteron-Antagonisten Name Mannitol Sorbitol Glycerol Acetazolamid Dichlorphenamid Hydrochlorothiazid Trichlormethiazid Bendroflumethiazid Furosemid Etacrynsäure Bumetanid Etosolin Muzolimin Triamteren Amilorid Spironolacton Eplerenon

21 Pharmakologie II Übersicht über die meistverwendeten Diuretika, ihre Mechanismen und Wirkungsorte Benzothiadiazine Harn Blut Na + K + Na + Cl Prox. tubulus - Cl - K Frühdistaler Tubulus Spätdistaler Tubulus + Cl - Carboanhydrase-Hemmer Harn Blut Cl - K + -sparende Diuretika Harn Na + Na + K + Blut Sammelrohr Dicke aszendierende Henle sche Schleife Na + H + H + - HCO3 H2CO3 CO2 - - HCO3 HCO3 H2CO3 CA CO2 + H2O CA: Carboanhydrase Schleifendiuretika Harn Blut K + Na + Cl - Cl - K + Na + K + K + K + Aldosteron-Antagonisten Harn Blut Cl - Aldosteron-induzierte Proteine Na + mrna A A Cl - A Zellkern Na + H + Na + K+ K +

22 Pharmakologie II Effekte verschiedener Diuretika auf Elektrolytausscheidung im Harn Diuretikum Na + Cl - K + - HCO 3 Acetazolamid O Amilorid O Chlorothiazid Furosemid O Spironolactone, Eplerenon O Triamteren O Effekte der verschiedenen Diuretika auf die Elektrolytausscheidung im Harn. : erhöhte, : verminderte Ausscheidung. O: kein Effekt, oder inkonsistente Resultate. Modifiziert nach Crabtree, B.J., Action of diuretic agents, in Canine Nephrology, pp , Media, PA, USA, Wirkung verschiedener Diuretika auf einige Harnwerte Volumen (ml/h) ph Na + K + (nmol/h) HCO3 Physiologisch Osmodiuretika CA-Hemmer Schleifendiuretika Thiazide Kalium sparende D markierte Werte: weichen am meisten von der Norm ab Ein Vergleich verschiedener Eckdaten zwischen physiologischem Zustand und Behandlung mit verschiedenen Diuretikaklassen. CA-Hemmer: Hemmer der Carboanhydrase. Modifiziert nach Forth, W., Henschler, D., Rummel, W., Förstermann, D., Starke, K., Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Urban&Fischer, München Jena, 8. Auflage, 2001

23 Pharmakologie II Osmotische Diuretika Osmotische Diuretika Modellsubstanz OH OH HO OH Mannitol OH OH Andere Substanzen Sorbitol, Glycerol Wirkungsort Ganzes Tubulussystem Kollaps des osmotischen Gradienten Wirkmechanismus Freie Filtration, keine Rückresorption Erhöhung des renalen Blutflusses Verhinderung der Rückresorption von Na + und Wasser durch Erhöhung der Osmolalität im proximalen Tubulus (Kollaps des osmotischen Gradienten) Steigerung der Ausscheidung aller Elektrolyte Indikationen Hirnödem (perioperativ) Senkung des Augeninnendruckes bei Glaukom Rückenmarkstrauma Forcierte Diurese bei Vergiftungen (Metaldehyd etc.) Anwendung Mannitol muss intravenös verabreicht werden, da es nach oraler Verabreichung nicht resorbiert wird und daher abführend wirkt! Injektion soll in ein zentralvenöses Gefäss erfolgen (Jugularkatheter), da hypertone Lösungen Irritationen und Schwellungen verursachen können Dosierung Generell: 10-20% Lösung, 1 g/kg, langsam zentral-iv Nebenwirkungen Hyponatriämie Serum Hyperosmolalität (mehrere Std nach Administration) Reaktivierung von Hirnblutungen

24 Pharmakologie II 24 Kontraindikationen Herzinsuffizienz Akute zerebrale Blutung! Anurie 3.4 Carboanhydrase-Hemmer Saluretika, Hemmer der Carboanhydrase Modellsubstanz O H N N N S O S O NH2 Acetazolamid Andere Substanzen Dichlorphenamid Wirkungsort Proximaler Tubulus Hemmung der Carboanhydrase Wirkmechanismus Hemmung des Enzyms Carboanhydrase im proximalen Tubulus Selbstlimitierung der Wirkung nach 2-3 Tagen Harn Proximale Tubuluszellen Blut Na + H + H + HCO3 - HCO3 - HCO3 - H2CO3 CO2 CA H2CO3 CO2 + H2O CA-Hemmer Die Wirkung der Carboanhydrase-Hemmer in Zellen des proximalen Tubulus. CA: Carboanhydrase.

25 Pharmakologie II 25 Indikationen Glaukom, Hydrocephalus Alkalose, hyperkaliämische periodische Paralyse (Hd, Pfd) Akute Pankreatitis Euterödem (Rd) Dosierung Beispiel Acetazolamid, Hd, Glaukom: 5-10 mg/kg, 2-3x/die Nebenwirkungen Durchfall, Erbrechen Allergische Reaktionen (Sulfonamidderivate) Alkalisierung des Harnes (Erhöhte Neigung zur Steinbildung) Hypokaliämie Azidose ( Hyperventilation, Arrhythmien) Kontraindikationen Hepatische Enzephalopathie (HEP) Hyperchlorämische Azidose, Hyponatriämie, Hypokaliämie Trächtigkeit Chronisch-obstruktive Lungenkrankheiten Digitalis-Therapie Diabetes, Hyperadrenokortizismus Grösste Vorsicht falls kombiniert mit Anaesthetika!

26 Pharmakologie II Schleifendiuretika Schleifendiuretika O Cl O Modellsubstanz HO N H S NH 2 O Furosemid O Andere Substanzen Etacrynsäure, Bumetanid Wirkungsort Aufsteigende Henle sche Schleife Geringere Aktivität im proximalen Tubulus Hemmt das Na + /2Cl - /K + -Cotransportsystem Wirkmechanismus Kompetitive Hemmung des Na + /2Cl - /K + -Cotransportsystems in der dicken aufsteigenden Ast der Henle schen Schleife Sehr starke diuretische Wirkung Wirkung bei reduzierter GFR, sowie Azidose und Alkalose erhalten! Harn Henle sche Schleife Blut Na + Cl - Na + Furosemid K + K + K + Cl - K + Cl - Cl - Die Hemmung des Na/K/2Cl-Symports in den Zellen des dicken aufsteigenden Astes der Henle sche Schleife

27 Pharmakologie II 27 Indikationen Akute, chronische Herzinsuffizienz, kardiogenes/nichtkardiogenes Lungenödem Hypertension Akute Niereninsuffizienz Hirnödem, Aszites, pleurale Effusion, Hydrothorax Forcierte Diurese bei Vergiftungsfällen Harngewinnung (Rd, Pfd) Hyperkalzämie, Pseudo-, Hyperparathyreoidismus EIPH (exercise-induced pulmonary hemorrhage, Pfd) Euterödem (Rd) Ausschwemmung von Dopingmittel im Pferdesport ist obsolet! Anwendung Furosemid: Rang 6 der 200 meistverschriebenen Substanzen in den USA (2000) Furosemid kann auf dem intravenösen, subkutanen, intramuskulären und oralen Weg verabreicht werden Die gleichzeitige Einnahme von Futter vermindert die Absorption von Furosemid Bei einer Langzeittherapie mit Furosemid müssen die Elektrolytspiegel, insbesondere der Kaliumspiegel, sorgfältig überwacht werden Dosierung Allgemein, Furosemid: 1-5 mg/kg, 2 3 x/die Nebenwirkungen Elektrolytverluste: Hyponatriämie, -kaliämie, -kalzämie, - magnesiämie Metabolische Alkalose, Azotämie Dehydrierung, Hypotension Ototoxizität Kontraindikationen Elektrolytimbalancen, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie Schwere Hypovolämie, Niereninsuffizienz mit Anurie Schwere Leberfunktionsstörungen Metabolische Alkalose Allergie gegen Sulfonamidderivate

28 Pharmakologie II 28 Interaktionen Furosemid darf nicht gleichzeitig mit Aminoglykosiden verabreicht werden, da es die Ototoxizität dieser Antibiotika potenziert! Antikoagulantien Digitalis (erhöhte Arrhythmieneigung) Propranolol (erhöhter Serumspiegel) 3.6 Benzothiadiazine (Thiazide) Benzothiadiazine (Thiazide) Modellsubstanz H 2N O S O O S O NH Chlorothiazid Cl N Andere Substanzen Hydrochlorothiazid, Trichlormethiazid, Bendroflumethiazid Wirkungsort Frühdistaler Tubulus Hemmung des Na + /Cl - -Cotransportsystems

29 Pharmakologie II 29 Wirkmechanismus Mittelstarke chloretische und natriuretische Wirkung durch Hemmung des Na + /Cl - - Cotransports Harn Frühdistaler Tubulus Blut Na + Na + K + Thiazide Cl - Cl - K + Cl - Cl - Die Hemmung des Na + /Cl - -Cotransports auf der luminalen Seite der Zellen am Anfang des distalen Tubulus Indikationen Hydrochlorothiazid: Rang 17 der 200 meistverschriebenen Substanzen in den USA (2000) Oedeme, Hypertension, Herzinsuffizienz, Lungenhyperämie Nephrotisches Syndrom Leberzirrhose Diabetes insipidus renalis und centralis Glomerulonephritis Euterödem (Rd, Schf) Dosierung Allgemein: mg/kg, 2x/T (Hd, Ktz), 4-8 mg/kg, 1-2x/T (Rd) Nebenwirkungen Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie Hypochlorämische Alkalose Herabgesetzte Glukosetoleranz (diabetogene Wirkung), Hyperglykämie Verzögerte Harnsäureausscheidung (nur Dalmatiner betroffen) Allergien (Sulfonamidderivate) Kontraindikationen Zustände, die zu Elektrolytimbalancen führen (Durchfall, Erbrechen) Schwere Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie Schwere Nierenfunktionsstörungen, Anurie Diabetes mellitus, Pseudohyperparathyreoidismus Sulfonamidallergie

30 Pharmakologie II 30 Interaktionen Amphotericin B (verstärkter Kaliumverlust) Kalziumsalze (verschärfte Hyperkalzämie) Kortisol (erniedrigte renale Exkretion) Digitalis-Glykoside (Potenzierung der Wirkung, erfordert Elektrolytenmonitoring!) Glukokortikoide (verstärkter Kaliumverlust) Insulin (abgeschwächte Wirkung) Laxantien (verstärkter Kaliumverlust) Quinidin (Verlängerung der Halbwertszeit) Nicht-depolarisierende neuromuskuläre Blocker (Potenzierung der Wirkung) Vitamin D (Verschärfung der Hyperkalzämie) Referenzen CliniPharm Chlorothiazid: F.htm CliniPharm Hydrochlorothiazid: F.htm CliniPharm Trichlormethiazid: F.htm

31 Pharmakologie II Kalium sparende Diuretika Kalium-sparende Diuretika O NH Modellsubstanz Cl N N H NH 2 Amilorid H2N N NH 2 Andere Substanzen Triamteren Wirkungsort Spätdistaler Tubulus Blockierung der Na-Kanäle (?) Wirkmechanismus Erniedrigt Natrium-Rückresorption durch Blockierung der Natriumkanäle in Endabschnitten des distalen Tubulus Genauer Mechanismus ist noch nicht vollständig bekannt Harn Spätdistaler Tubulus Blut Na + Na + K + Amilorid K + Kalium-sparende Diuretika entfalten ihre Wirkung durch Blockierung der Natriumkanäle im Endteil des distalen Tubulus

32 Pharmakologie II 32 Indikationen Allgemein: Nutzung des Kalium-sparenden Effektes Triamteren: Rang 23 der 200 meistverschriebenen Substanzen in den USA (2000) Fast bedeutungslos als Monotherapie Meistens in Kombination mit Thiaziden oder Schleifendiuretika zur Verminderung der Kaliumverluste Herzglykosidintoxikation Dosierung Nur bei Hd oder Ktz angewendet, noch nicht ausreichend klinisch belegt Vorsicht: sehr geringe therapeutische Breite: Amilorid: 2 beim Hd! Allgemein: Amilorid: mg/kg Nebenwirkungen Hyperkaliämie Verminderung der Filtration von Kreatinin und Harnstoff Azidose Erbrechen Blutdruckabfall, Erhöhung der Herzfrequenz (bei einer Ktz beobachtet) Kontraindikationen Anurie, nur mit Vorsicht bei Niereninsuffizienz! Bestehende Hyperkaliämie Vorsicht bei hepatischer Insuffizienz! Diabetes mellitus (Risiko der Hyperkaliämie) Interaktionen Nicht mit anderen Kalium-sparenden Diuretika, oder Spironolacton, einsetzen! Kaliumsupplementen (kann zur Hyperkaliämie führen) ACE-Hemmer (Risiko einer Hyperkaliämie) Vorsicht bei Anwendung von blutdrucksenkenden Mitteln Nicht-steroidale Entzündungshemmer (Verringerung der Amilorid-Wirkung) Referenzen CliniPharm Amilorid F.htm CliniPharm Triamteren F.htm

33 Pharmakologie II Aldosteron-Antagonisten Aldosteron-Antagonisten H O O Modellsubstanz H H Spironolacton O S O Andere Substanzen Kaliumcanrenoat Wirkungsort Distaler Tubulus und Sammelrohr Kompetitiver Aldosteron-Antagonist Wirkmechanismus Spironolacton ist ein Steroid-Analog des Aldosterons Wirkt nur in Zuständen, in denen die Wirkung des Aldosterons für die Wasserretention zuständig ist Besetzt die Aldosteron Rezeptoren in der Niere und verhindert die Bildung von aldosteronabhängigem Protein Hemmung der Natriumrückresorption Harn Spätdistaler Tubulus Blut Aldosteron-induzierte Proteine Na + Na + H + mrna Zellkern A A Na + A Spironolacton K + K + Die Wirkung des Spironolactons in Zellen des distalen Tubulus und des Sammelrohres. A: Aldosteron Spironolacton gehört zu den Kalium-sparenden Diuretika, obwohl sein Wirkmechanismus von Amilorid völlig verschieden ist Relativ schwache Wirkung

34 Pharmakologie II 34 Indikationen V.a. in Zuständen, wenn Aldosteronspiegel im Blut erhöht ist wie z.b.kongestive Herzinsuffizienz, Leberversagen (Aszites), adrenale Tumoren und bei verlängerter diuretischer Therapie Herzinsuffizienz, Hypertension Aszites Hydrothorax Primärer und sekundärer Hyperaldosteronisums Anwendung Hauptsächlich in Kombination mit anderen Diuretika wie Thiaziden oder Schleifendiuretika Aldosteron-Antagonisten vermindern Kaliumverluste Dosierung Allgemein: 1-2 mg/kg, 1-2x/T Nebenwirkungen Normalerweise schwach und reversibel Hyperkaliämie, Hyponatriämie Azidose Dehydratation Antiandrogene und gestagene Wirkungen Senkung des Kortisolspiegels Positiv inotrope Wirkung bei der Katze Kontraindikationen Hyperkaliämie, nicht gleichzeitig mit Kaliumsupplementen anwenden! Azidose Anurie, schwere Niereninsuffizienz Vorsicht bei hepatischer Insuffizienz Nicht als alleiniges Diuretikum bei Herzinsuffizienz anwenden! Interaktionen ACE-Hemmer (Risiko der Hyperkaliämie) Anti-hypertensive Mittel (verstärkte Wirkung) Digoxin (reduziert clearance, verlängert Halbwertszeit) Andere Kalium-sparende Diuretika (Hyperkaliämie!) Referenz CliniPharm Spironolacton: F.htm

35 Pharmakologie II Vasopressin (Antidiuretisches Hormon, ADH) Vasopressin, antidiuretisches Hormon Tyr Phe Gln Cys Pro Cys Asp Vasopressin Arg Gly Wirkungsort Distaler Tubulus und Sammelrohr Vasokonstriktion und Antidiurese Wirkmechanismus ADH ist ein Polypeptid mit 9 Aminosäuren: Glycin-Arginin-Prolin- Cystein-Cystein-Tyrosin-Phenylalanin-Glutamin-Asparaginsäure Die Struktur ist mit Oxytocin sehr ähnlich Interagiert mit zwei Rezeptoren: V1 (glatte Muskelzellen Vasokonstriktion) und V2 (renale Tubuluszellen Antidiurese) Indikationen Diagnostisch zur Unterscheidung zwischen Diabetes insipidus renalis und centralis Diabetes insipidus centralis Bei D. insipidus renalis sind die Zellen nicht auf Vasopressin ansprechbar, und der Einsatz des letzteren deshalb sinnlos Induktion des Schlundrinnenreflexes (Rd) Anwendung Als Peptidhormon wird Vasopressin gastrointestinal inaktiviert intranasale, konjunktivale oder parenterale Applikation Anwendung von Lysin-Vasopressin nicht empfohlen (kurze Wirkungsdauer, milder Effekt) Dosierung Allgemein IE/kg Dosierung muss individuell angepasst werden (sehr variabel)

36 Pharmakologie II 36 Nebenwirkungen Wasserintoxikation: zerebrales Oedem -> Depression, Erbrechen, Salivation, Ataxie, Muskeltremor, Konvulsionen Hyponatriämie, Oedeme Hämaturie Darm-, Uteruskrämpfe Bronchiale Konstriktion Myokardischämie Kontraindikationen Kardiorenale Insuffizienz mit Hypertension Hypotone Dehydratation Epileptische Anfälle Allergie auf Vasopressin Trächtigkeit Interaktionen Hemmung der ADH-Wirkung: Heparin, Adrenalin (hohe Dosen), Lithium, (Alkohol) Potenzierung der ADH-Wirkung: Carbamazepin, Fludrocortison Referenz CliniPharm Vasopressin: F.htm

37 Pharmakologie II 37 Schock

38 Pharmakologie II 38 4 Schock 4.1 Definition Schock: Syndrom, das durch akute Verminderung der Sauerstoffversorgung lebenswichtiger Gewebe gekennzeichnet ist. Die Letalität des Schocks ist auch in der Humanmedizin immer noch sehr hoch: sie beträgt 40 60% bei septischem und über 80% bei kardiogenem Schock! Unsere pathophysiologischen Kenntnisse über das Phänomen Schock sind also immer noch ungenügend. Deshalb wird in diesem Kapitel auf die neuesten Erkenntnisse an der Forschungsfront eingegangen (siehe ab Kapitel 6) und auf einschlägige Literatur verwiesen. Es ist anzunehmen, dass verschiedene dieser experimentellen Therapien in die Routinepraxis Eingang finden werden. 4.2 Symptome Parameter Hypovolämischer S. Kardiogener S. Septischer S. Hauttemperatur Kalt Kalt Warm Peripherer Kreislauf Vasokonstriktion Vasokonstriktion Vasodilatation Periphere Zyanose Häufig Häufig Eher selten Puls Schwach, fadenförmig Schwach, fadenförmig Gespannt Zentraler Venenpuls Erniedrigt Erhöht Meist normal Herzauskultation Normal Galopp, Geräusche Normal Tabelle 1: Die verschiedenen Schockformen und ihre Symptome

39 Pharmakologie II Aetiologie Behinderung der Ventrikelfüllung Herztamponade Perikarderguss Kardiogener Schock Akute Myokardinsuffizienz Parasitose Angiostrongylus vasorum Gravierende Herzrhythmusstörungen Tachykardie Bradykardien Flimmern Toxische Myokardschädigung Arrhythmien Endotoxinschock Gram-negative Bakterien Anaphylaxie Histaminschock Toxischer Schock Coumarinderivate Coma diabeticum Hypovolämischer Schock Endokriner Schock Flüssigkeit nach innen Frakturen Sequestration Hämothorax, -peritoneum Pleuritis, Pancreatitis Leber-, Milzruptur Flüssigkeit nach aussen Blutung Intestinale Verluste Renale Verluste Verluste über Haut Verbrennungen Addison-Krise Gravierende Hypoglykämie Insulintherapie!! Insulinome Figur 1: Die multifaktorielle Ursache des Schocks

40 Pharmakologie II Pathogenese Die verschiedenen Schockformen Schockform HMV Blutvolumen Pathogenese Hypovolämischer Schock Kardiogener Schock Septischer Schock Toxischer Schock Endokriner Schock Reduzierter venöser Rückfluss bis normal Drastisch reduzierte Herzleistung, normal,, normal, Zellschaden gefolgt von Verminderung des venösen Rückflusses Sequestration des Blutes, Extravasation bis normal Reduzierter venöser Rückfluss (Addison, coma diabeticum) oder reduzierte Herzleistung (Thyreotoxikose) Tabelle 2: Die verschiedenen Schockformen und ihre Effekte auf Herzminutenvolumen und Blutvolumen. HMV: Herzminutenvolumen (s. auch Fig.2) Venöser Reflux HMV Hypotonie Hypovolämie Dilatation Venöses pooling Herzfunktion Organperfusion Hypoxie, Azidose, Zytotoxizität Sympathoadrenale Stimulation der Barorezeptoren Nach initialer Konstriktion Venulenkonstriktion (Sequestration) Figur 2: Die zwei circuli viciosi des Schocks

41 Pharmakologie II Die Phasen des Schocks 1. Kompensationsphase Volumenverlust reduzierte Nierendurchblutung Renin (juxtaglomeruläre Zone) Angiotensin I Angiotensin II Aldosteron (RAAS-System) Blutdruckabfall Barorezeptoren (Pulmonalvenen, Aortenbogen) N. vagus ADH-Ausschüttung Blutdruckabfall Kreislaufzentrum (Medulla oblongata) Nebennierenrinde Adrenalin, Noradrenalin, Cortisol (Ansprechbarkeit der adrenergen Gefässrezeptoren erhöht) Zentralisation des Kreislaufes ( Herz, Leber, Gehirn) 2. Dekompensationsphase bei Weiterbestehen der Hypovolämie Vasokonstriktorische Wirkung wirkt stärker auf Venulen als auf Arteriolen, da die entstehende Azidose die Ansprechbarkeit der Arteriolen auf A und NA reduziert Freisetzung von Zytokinen (z.b. IL-8) Stase, venöses pooling, Plasmaextravasation, Verstärkung der Hypovolämie Hypotonie 3. Multiorganversagen Das Multiorganversagen ist eine gefürchtete (letale) Spätfolge des Schocks. Die Pathophysiologie des Multiorganversagens steht heute im Zentrum der Forschung. Die nachfolgende Darstellung fasst die Ergebnisse dieser Forschung zusammen. Das Multiorganversagen ist im Prinzip auf eine Entzündungsreaktion in Gefässendothel zurückzuführen, die wie folgt ablauft (vgl. Fig. 3) Auslöser ist eine massive Freisetzung von NO in den sog. Schockorganen nach Reperfusion. NO wird vom Enzym inos synthetisiert und löst die Freisetzung von Zytokinen aus, wie z.b. Interleukin-8 (Il-8) Neutrophile Granulozyten werden durch IL-8 chemotaktisch angelockt Die Neutrophilen binden an spezifische Zelladhäsionsmoleküle, wie z.b. Selektine. Durch Kontakt mit Integrinen und Immunoglobulinen (vgl. Tab. 3) wird die Bindung verstärkt und die transendotheliale Migration eingeleitet. Dabei schütten die Neutrophilen grosse Mengen von aggressiven Sauerstoffradikalen aus (z.b. HO ), also Sauerstoffmoleküle mit ungepaarten Elektronen in der äussersten Schale Experimentell ist es gelungen, das Multiorganversagen auf allen 3 Stufen (IL-8, Adhäsionsmoleküle und Sauerstoffradikale) therapeutisch auszunutzen und ganz oder teilweise zu verhindern (vgl. Tab. 4) Trotzdem ist noch mehr Forschung nötig, bis praxistaugliche Arzneimittel entwickelt werden können

42 Pharmakologie II Rolling Leukozyt 2. Rekrutierung IL-8 Endothelzellen 3. Adhäsion Integrine, Selektine, Immunoglobuline VCAM-1 ICAM-1 Endothelzelle Integrine Immunoglobuline 4. Transmigration 5. Gewebeschädigung Produktion von Sauerstoffradikale (ROS) Figur 3: IL-8 rekrutiert die Neutrophilen an Gefässwand; Integrine und Selektine sind für Adhäsion und Transmigration zuständig (modifiziert von: Martinez-Mier, G., Toledo-Pereyra, L.H., Ward, P.A., Adhesion molecules and hemorrhagic shock, J. Trauma, 51: , 2001)

43 Pharmakologie II Die Rolle der Adhäsionsmoleküle Adhäsionsmoleküle sind Glykoproteine, die in 3 Klassen unterteilt werden: Integrine, Selektine und Immunoglobuline Diese Moleküle sind massgeblich an der Migration der Neutrophilen beteiligt, die Rekrutierung der Neutrophilen ist biphasich: Kontakt und Adhäsion: Selektine und Liganden Feste Anhaftung und transendotheliale Migration: β-integrine und Immunoglobuline Tabelle 3: Die Rolle der verschiedenen Adhäsionsmoleküle im hämorrhagischen Schock. ICAM: intercellular cell adhesion molecules, VCAM: vascular CAM, PECAM: platelet endothelial CAM Die Hemmung der Interaktionen zwischen Adhäsionsmoleküle kann therapeutisch genutzt werden Tabelle 4: Therapeutische Wirkung der Blockierung von Adhäsionsmolekülen mit Antikörpern (bei Versuchstieren). mab: monoklonaler Antikörper Tab. 3 und 4 aus: Martinez-Mier, G., Toledo-Pereyra, L.H., Ward, P.A., Adhesion molecules and hemorrhagic shock, J. Trauma, 51: , 2001

44 Pharmakologie II 44 Zudem bewirkten verschiedene kleinmolekulare Inhibitoren der Selektine eine drastische Verminderung zweier wichtiger chemoattraktiver Substanzen: macrophage inflammatory protein-2 und cytokine-induced neutrophil chemoattractant (s. 6. Neue therapeutische Strategien ) 4.6 Therapie Schock ist ein absoluter NOTFALL! Irreversible Veränderungen sind schon innert 60 Minuten möglich! Therapeutische Optionen beim Schock: Volumenersatz Vasoaktive Substanzen Sauerstoff Herzwirksame Substanzen Glukokortikoide Antibiotika NSAIA s Volumenersatz Bluttransfusionen Indikation: ausgedehnte Hämorrhagie/Hämolyse Blutung gestoppt Transfusionsblut in 3.8% Natriumcitrat Möglichst frisch Zuerst 50 ml langsam, Atmung beobachten Nicht übertransfundieren (CAVE: Viskosität!) Ev. in Kombination mit Elektrolytlösungen bei fortgeschrittenem Schockstadium (Verhältnis Blut:Elektrolytvolumen 1:3)

45 Pharmakologie II Plasmaexpander (kolloidale Lösungen) Indikation: Anforderungen an Plasmaexpander: Volumenersatz bei normaler Zellzahl Gleicher onkotischer Druck wie Plasma Ausreichend lange Verweildauer Harngängig, oder mindestens metabolisierbar Pharmakologisch inert, d.h. keine biologische Wirkung Keine Erhöhung der Blutviskosität Temperaturunempfindlich, lange lagerfähig... billig! Stoffgruppe Mittlere Molekularmasse iv Verweildauer (Std) Volumeneffekt Dextran Dextran Hydroxyethylstärke (HES) Hydroxyethylstärke (HES) Hydroxyethylstärke (HES) Gelatine 3-5% Plasmaprotein-Lösungen Polyvinylpyrrolidon (PVP) Std bis Tage >1 Tabelle 5: Die wichtigsten Charakteristika einiger Plasmaexpander

46 Pharmakologie II 46 Bemerkungen zu einigen Plasmaexpandern Dextran 70 Aus Bakterien gewonnenes Polysaccharid (Leuconostoc mesenteroides) Getrimmt auf MG Als 6-10% Lösung in Elektrolyt oder 5% Glukose Eliminiert durch Abbau zur Glukose Urin Dosierung: 4-40 ml/kg KGW Dextran 40 Indikation: Fortgeschrittener septischer Schock mit massiven Mikrozirkulationsstörungen Vorteile: Rasche Senkung der Blutviskosität mit 10% Dextran 40 Lösungen (hyperonkotische Wirkung) Verminderung der Erythrozytenaggregation Dosierung: ml/kg, Maximum: 20 ml/kg pro 24 Std, kombiniert mit Elektrolytlösungen O C O O C O O Figur 4: Die chemische Struktur eines Dextranpolymers n Polyvinylpyrrolidon (PVP) Das erste am Menschen verwendete Plasmaersatzmittel (Deutsche Armee im 2. Weltkrieg) Organisches, synthetisch hergestelltes, Polymer Nachteile: Enzymatisch unangreifbar, hochmolekulare Anteile (>25 000) nicht nierengängig, langfristige Speicherung in Zellen des RES Hund: ev. Histaminfreisetzung Hydroxyethylstärke (HES) Besteht aus Amylopektin mit angehängten Hydroxyethylresten (verlangsamen Abbau durch Serumamylasen) Vorteil: nur halb so häufige anaphylaktische Reaktionen verglichen mit Dextranen Nachteil: keine antithrombotische Wirkung Restliche Eigenschaften sind mit Dextranen vergleichbar

47 Pharmakologie II Elektrolytlösungen (kristalloide Lösungen) Therapeutische Ziele Korrektur der Hypovolämie Normotonie Renale Funktion erhalten Periphere Mikrozirkulation verbessern Korrektur der Azidose Faustregel Falls Blutverlust x ml beträgt, dann... Ringer-Laktat 4 x Blut 0.5 x Bei schwerer Azidose: 7.5% Natriumbikarbonat, ev. Tris-Lösungen Kristalloide Lösungen sind in den meisten Fällen genau so effektiv wie kolloidale Lösungen!!

48 Pharmakologie II 48 Tabelle 6: Tageshöchstmengen und maximale Infusionsgeschwindigkeiten einiger Glukoselösungen NB: 5% Glukoselösung... Ist v.a. osmotisch und weniger energetisch wirksam Eine energetische Versorgung eines Kalbes benötigte 120 l/tag!!!! 40% Glukose Lösung: hypertonisch!!, verursacht Glukosurie

49 Pharmakologie II Hypertone Lösungen 1980 experimenteller Blutverlust von 40% bei Hunden Reperfusion mittels 7% NaCl Lösungen (2400 mosm!), 4 ml/kg Resultat: 100% Überleben, dramatische Verbesserung des Herzminutenvolumens, Normotonie erreicht, Blutgase und ph normalisiert 2000 hypertone Lösungen (7.5% NaCl) alleine, oder in Kombination mit Dextran Indikationen: hypovolämischer/hämorrhagischer Schock, septischer Schock Dosierung: Hd: 7% NaCl/6% Dextran 70, 3-5 ml/kg, langsam infundieren Fakten über hypertone Lösungen 250 ml 7.5% NaCl wirken wie 2-3 Liter isotonischer Lösungen Eine Infusion mit einer 7.5% NaCl Lösung kann die Plasmaosmolarität bis 390 mosm erhöhen! Eine Infusion mit 7.5% NaCl bewirkt eine drastische Erhöhung des Natriums im Blut (bis 160 meq/l, n: ) Eine Infusion mit hypertonen Lösungen beeinflusst die Expression verschiedener Adhäsionsmoleküle (Selektine, Integrine) Verminderung der Neutrophilenadhäsion Reduzierte Organschäden Kontraindikationen Hypernatriämie (s. oben) Hyperosmolarität (s. oben und vgl. Fig. 5, links) Schwere Dehydratation Ketazidose (Coma diabeticum)

50 Pharmakologie II 50 Figur 5: Links: Effekt von hypertonen Lösungen auf Serumosmolarität; Rechts: Expression von L-Selektin auf Neutrophilen ist abhängig von Osmolarität des Milieus Ref: Rizoli, S., Kapus, A., Fan, J., Li, Y.H., Marshall, J.C., Rotstein, O.D., Immunomodulatory effects of hypertonic ressucitation on the development of lung inflammation following hemorrhagic shock, J. Immunol., 161: , 1998

51 Pharmakologie II Vasoaktive Substanzen Richtlinien zum Gebrauch von Katecholaminen: Hohe Dosen von Katecholaminen sind zur Erhöhung der Sauerstoffversorgung, sowie zur Verbesserung der Herzleistung nicht empfehlenswert Adrenalin darf wegen starker vasokonstriktorischer Wirkung im GIT nicht eingesetzt werden. Nur im anaphylaktischen Schock ist Adrenalin das Mittel der Wahl, und erst nach Volumenersatz! Wirkungen: Inotrop auf Herz Broncholytisch Stimulation der β 2 -Rezeptoren Hemmung der Histaminfreisetzung durch Mastzellen Noradrenaln ist Katecholamin der ersten Wahl zur Schocktherapie. Dobutamin darf, erst nach Normalisierung des Blutvolumens, zur Verbesserung der Herzleistung eingesetzt werden. Isoproterenol Inhibitoren der Phosphodiesterase β-adrenerge Wirkung positiv inotrop, Vasodilatation z.b. Milrinone, Amrinone, (cf. Kapitel Herz ) Vorteile: Positiv inotrop, Vasodilatation Erhöhung der Herzleistung Verminderung des pulmonalen sowie systemischen Gefässwiderstands Nachteile: Induktion einer Thrombozytopenie Relativ lange Halbwertzeit (20 bis 45 min) Indikation: Sollten zur Therapie eines gravierenden Herzfehlers (v.a. wenn Katecholamine keine Wirkung zeigen) reserviert werden! CAVE: Einsatz erfordert sorgfältiges Monitoring wegen des markanten Einflusses dieser Substanzen auf dem Vasotonus!

52 Pharmakologie II Sauerstoff Initial % O 2 CAVE: Bei gestörter Mikrozirkulation wird O 2 -Versorgung nicht wesentlich verbessert! Beseitigung der hämodynamischen Störungen ist wirksamer zur Verbesserung der O 2 -Versorgung! Herzwirksame Substanzen s. Kapitel Herz Digoxin Rasche Wirkung durch i.v. Applikation Glukagon Vorteile Indikation: kardiogener Schock Positiv inotrope und positiv chronotrope Wirkungen Verminderung der Mucosa-Schäden im Darmbereich Keine Arrhythmien Wirkt auch wenn β-rezeptoren blockiert sind Indikationen Hämorrhagischer Schock (Toxisch-induzierter) Kardiogener Schock, insb. infolge Überdosierung von β-blocker oder Ca-Kanal-Blocker (z.b. Verapamil) Dosierung 50 µg/kg, iv, Hd Msch: 1-10 mg/h als Dauerinfusion, bis über 100 mg total ev. nötig

53 Pharmakologie II 53 Agonist Rezeptor-Komplex Glukagon Rezeptor Intrazellular G-Protein Adenylat- Zyklase Zellmembran Ca 2+ -Freisetzung camp ATP Muskelkontraktion 5 AMP Figur 6: Die Wirkung des Glukagons über Adenylatzyklase und camp in einer Herzmuskelzelle. Aktivierung der Adenylatzyklase bildet den Link zwischen β-rezeptor und Glukagon-Rezeptor. Modifiziert von: Joye, F., Orrillard, M., Marion, F., Michoux, I., Parisot, R., Intoxication sévère par olanzapine (Zyprexa ). Effet bénéfique du glucagon, Ann. Fr. Anesth. Réanim., 18: , Glukokortikoide Vorteile der Kortikosteroide im Schock. Hemmung der Phospholipase A 2 Hemmung der Plättchenaggregation Verbesserung der Mikrozirkulation Hemmung der Freisetzung vasoaktiver Substanzen Palliative Wirkung Erhöhte Ansprechbarkeit adrenerger Rezeptoren Indikationen Dosierung Septischer, kardiogener und anaphylaktischer Schock Folgende Angaben stammen aus der Humanmedizin

54 Pharmakologie II 54 Substanz Dosierung Referenz Hydrocortison 100 mg, po Bhagat, K., Collier, J., Vallance, P., Local venous responses to endotoxin in humans, Circulation, 94: , 1996 Hydrocortison 50 mg, iv Bellissant, A., Annane, D., Effect of hydrocortisone on phenylephrinemean arterial pressure dose-response relationship in septic shock, Clin. Pharmacol. Ther., 68: , 2000 Hydrocortison 300 mg/t, iv Briegel, J., Forst, H., Haller, M., et al., Stress doses of hydrocortisone reverse hyperdynamic septic shock: A prospective, randomized, double-blind, single center study, Crit. Care Med., 27: , 1999 Chawla, K., Kupfer, Y., Tessler, S., Hydrocortisone reverses refractory septic shock, Crit. Care Med., 27: A33, 1999 Hydrocortison 100 mg, iv, 2x/T McKee, J.I., Finlay, W.E.I., Cortisol replacement in severely stressed patients, Lancet, 1: 284, 1983 Hydrocortison 100 mg, iv, 3x/T Bollaert, P.E., Charpentier, C., Levy, B., et al., reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydrocortisone, Crit. Care Med., 26: , Behandlung mit höheren Dosen führt meistens zum Verschwinden der positiven Effekten nach Ende der Therapie, deshalb Die positive Wirkung von Kortikosteoriden im septischen Schock manifestiert sich nach neusten Erkenntnissen (2001) nur im niedrigen Dosisbereich

55 Pharmakologie II Antibiotika Indikationen CAVE Sepsis, canine streptococcal toxic shock syndrome (nekrotisierende Fasciitis, ähnlich S. aureus bei Msch), Trauma Bakterizide Antibiotika Vermeide Aminoglykoside (Nephro-, Ototoxizität, Mikrozirkulation) NSAIA s z.b. Ibuprofen: 12.5 mg/kg (Hd) Hemmung der Synthese von Thromboxan A 2, antithrombotisch Erhöhung des art. Blutdruckes, Verbesserung der Nierendurchblutung Verminderung der Sauerstoffradikalproduktion, Verminderung der Azidose Verbesserung der mesenterischen Perfusion Kettelhut et al.: eine einzige Injektion von Ibuprofen schützt Ratten gegen TNF-induzierten Schock Figur 7: Die kumulierte Letalität von Ratten die entweder mit TNF alleine (4µg/g) oder TNF und 20 mg/kg Ibuprofen behandelt wurden Ref: Kettelhut, I.C., Fiers, W., Goldberg, A.L., The toxic effects of tumor necrosis factor in vivo and their prevention by cyclooxygenase inhibitors, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: , 1987

56 Pharmakologie II Neue therapeutische Strategien Antikörper gegen IL-8 Überlegung Der Organschaden ist grösser nach Reperfusion als während der eigentlichen Schockphase Neutrophile Granulozyten sind massgeblich an der Schadenentstehung beteiligt IL-8 ist das wichtigste chemoattraktive Zytokin für neutrophile Granulozyten Ziel: Hemmung der IL-8 Aktivität Figur 8: Mikroskopische Untersuchungen der Effekte von Anti-IL-8 Antikörper im Lungengewebe von Kanninchen. Links: Anti-IL-8, rechts: Kontrollantikörper. Vergrösserung: 92x Figur 9: Die Effekte der Anti-IL-8 Antikörper auf der Zellenzusammensetzung in Bronchioalveolarlavage. Anti-IL-8 bewirkt eine drastische Herunterregulierung der Neutrophilenzahlen. Ref.: Sekido, N., Mukaida, N., Harada, A., Nakanishi, I., Watanabe, Y., Matsushima, K., Prevention of lung reperfusion injury in rabbits by a monoclonal antibody against interleukin-8, Nature, 365: , 1993

57 Pharmakologie II Antikörper gegen Selektine Monoklonaler Antikörper gegen E-Selektin im Verlauf von septischem Schock Resultate: Multiorganversagen aufgehoben in 8 von 9 Patienten Verminderung der Schocksymptome Alle Patienten mit Antikörper gegen Mäuseantikörper am Ende der Behandlung Ref.: Friedman, G., Jankowski, S., Shahla, M., Goldman, M., Rose, R.M., Kahn, R.J., Vincent, J.L. Administration of an antibody to E-Selectin in patients wit septic shock, Crit. Care Med., 24: , Neutralisierung der macrophage migration inhibitory factor (MIF) Überlegung MIF von Hypophysenzellen, Monozyten und Makrophagen im Verlauf einer Infektion freigesetzt MIF verursacht Produktion von Entzündungsmediatoren MIF ist ein Gegenspieler der Glukokortikoide und... Ausschalten des MIF-Gens ini Mäusen verursacht Resistenz gegen Endotoxämie oder toxischen Schock nach S.aureus Infektion Figur 10: In einer Studie mit Mäuse zeigte der anti-mif Antikörper eine Schutzwirkung gegen E. coli-peritonitis. Die Mäuse zeigten eine signifikant höhere Überlebensrate mit Anti-MIF Behandlung. Ref.: Calandra, T., Echtenacher, B., Le Roy, D., Pugin, J., Metz, C.N., Hültner, L., Heumann, D., Männel, D., Bucala, R., Glauser, M.P., Protection from septic shock by neutralization of macrophage migration inhibitory factor, Nat. Med., 6: , 2000

58 Pharmakologie II Perfluorocarbons Mögliche Anwendungen: Blutersatz (Oxygent ) in elektiven Operationen Partiell Flüssige Ventilation (PLV): Sauerstoff gelöst in Flüssigkeit in die Lunge transportiert (LiquiVent ) Beide Medikamente durch Fa. Alliance Pharmaceurical Corp (San Diego, CA, USA) vermarktet Basieren auf Perfluorooctylbromid (Perflubron, C 8 F 17 Br) F F F F F F F F F F F F F F F F F Br Figur 11: Die Linearstruktur des Perflubrons 3-D Struktur des Perflubrons Br F C F F F Figur 12: Die 3D-Struktur des Perflubrons (Spiralig aufgerolltes Molekül). Br Brom- und Fluor-Atome sind angezeigt

59 Pharmakologie II 59 Chemische Eigenschaften eines Perfluorocarbons Hoch hydrophob (Octanol / Wasser 7 / 1) doppelt so viskös wie Wasser (Dichte: 1.8 g/ml) Ideales Milieu zum Sauerstofftransport 53 ml O 2 per 100 ml Perflubron (20 x mehr als in NaCl) Surfactant-ähnliche Eigenschaften Verminderung der Oberflächenspannung in den Alveolen Positiver Verteilungskoeffizient auf einer Oberfläche Anwendungsmöglichkeit: Carrier-Substanz für Medikamente Nicht metabolisiert, durch Ausdünstung eliminiert Oxygent /Liquivent 60% Gewicht/Volumen Emulsion mit Phospholipid als Surfactant Phospholipid Perflubron Figur 13: Ein Molekül Oxygent /Liquivent besteht aus einem Perfluorocarbon-Kern zum Sauerstofftransport und einer Schicht Phospholipid (surfactant) zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit Indikationen Oxygent : Temporärer Blutersatz, Ersatz zur Transfusion Neu, Liquivent : sog. partial liquid ventilation (PLV) nach akutem Lungentrauma Partial liquid ventilation (PLV): Lunge mit einem Volumen PFC gefüllt, Patient mechanisch mit Luft ventiliert Alveolen bleiben durch PFC-Füllung offen Vermeidung von Atelektasen