Müdigkeit, Abgeschlagenheit ständig erkältet Hautveränderungen schäumender Harn Knochenschmerzen Schmerzhafte Armbewegung
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- Dennis Feld
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1 Müdigkeit, Abgeschlagenheit ständig erkältet Hautveränderungen schäumender Harn Knochenschmerzen Schmerzhafte Armbewegung
2 Hausarzt Sturzsenkung Kreatininerhöhung Hyperkalzämie Normochrome Anämie Hautveränderungen ( Ausschlag ) Krepitation Oberarm + Schmerzen Pathologische Eiweisselektrophorese
3 M-Gradient (Paraprotein)
4 (Plasmozytom, M. Kahler) Sarah Newbury Med Chir Trans Lond, 1844
5 Definition B-NHL - klonale Expansion von Plasmazellen im KM (>10%) - M-Gradient (monoklonales Immunglobulin; Paraprotein) im Serum und / oder Urin - eine oder mehrere osteolytische Knochenläsionen und / oder generalisierte Osteoporose
6 M-Gradient IMMUNGLOBULINE IgE IgG, IgA, IgM, IgD, Protein) Leichtketten (Bence-Jones Jones-
7 M-Gradient
8 Immunfixationselektrophorese polyklonale Gammopathie versus monoklonale Gammopathie IgG-kappa
9 Bence-Jones Protein Inkomplette monoklonale Ig oder Leichtketten hauptsächlich im Harn nachweisbar (bei 70% der MM-Patienten) Ablagerung in der Niere Niereninsuffizienz
10 Ätiologie Genetische Prädisposition? Risikofaktoren Ionisierende Strahlung z.b. Atombombenüberlebende, Arbeiter aus Atomanlagen, Radiologen Exposition mit Schadstoffen? Herbizide? Pestizide? z.b. Arbeit in der Landwirtschaft, Petroleumindustrie Chronisch-entzündliche Prozesse? Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV)?
11 Epidemiologie 10% aller lymphatischen Neoplasien Inzidenz 3-5 / / pro Jahr Häufigkeitsgipfel im Lebensjahrzehnt 3% der Patienten jünger als 40 Jahre
12 Diagnose I Blutbild inklusive Differentialblutbild Routinelabor incl Serumelektrolyte, Harnsäure Kreatinin im Serum, Kreatininclearance Gesamtprotein im Serum und Serumeiweisselektrophorese Immunfixationselektropherese aus Serum / Harn Immunglobulinquantifizierung Urinstatus, Proteinurie quantitativ (24h-Harn)
13 Diagnose II Bence-Jones Protein Bestimmung (24h-Harn) ß2-Mikroglobulin, CRP, LDH, BSG Serumviskosität KM-Zytologie und eventuell -Biopsie Morphologie Immunophänotyp (CD38, CD56) Zytogenetik, Molekularbiologie radiologischer Skelettstatus Röntgenzielaufnahme je nach klinischem Verdacht
14 Diagnose III Kernspintomographie und / oder CT von Wirbelsäule und Spinalkanal bei neurologischer Symptomatik Bei Verdacht auf Amyloidose Rectum-, Mundschleimhaut oder Nierenbiopsie mit Spezialfärbung Echokardiographie
15 : Diagnosekriterien HAUPTKRITERIEN I Histologischer Plasmozytomnachweis in Gewebebiopsie II >30% Plasmazellen im Knochenmark III M-Gradient Serum IgG > 3.5g/dl, IgA > 2.0g/dl Harn Bence-Jones-Protein >1g/24h NEBENKRITERIEN (a) 10-30% Plasmazellen im Knochenmark (b) M-Gradient nachweisbar jedoch kleiner als im Hauptkriterium (c) Osteolytische Knochenläsionen (d) sek. Antikörpermangel Ein Hauptkriterium + ein Nebenkriterium oder drei Nebenkriterien (a + b müssen enthalten sein): a+b+c, a+b+d
16 Morphologie von Myelomzellen Veränderungen gegenüber normalen Plasmazellen Anisozytose Anisonukleose, Kernentrundung, Mehrkernigkeit Verschiebung des Kern-Zytoplasma-Verhältnisses Prominente Nukleolen Entwicklung von Plasmoblasten
17 Morphologie
18 Morphologie
19 Häufig asymptomatisch oder Abklärung massiv erhöhter BSG ( Sturzsenkung ) Knochenschmerzen (Osteolysen) Anämie Thrombopenie Blutungsneigung Antikörpermangel / Granulopenie Infektanfälligkeit Hyperkalzämie Appetitlosigkeit, Verwirrtheit,
20 Bei Erstdiagnose klinisch manifeste Sklettbeteiligung: Schmerzen 55 % Osteolysen 45 % Hyperkalziämie 16 % pathologische Frakturen 18 % diffuse Osteopenie 40 %
21 Knochenveränderungen
22
23 Knochenveränderungen
24 Knochenveränderungen
25 Querschnittslähmung droht!
26 Klinik I Häufig asymptomatisch oder Abklärung massiv erhöhter BSG ( Sturzsenkung ) Knochenschmerzen (Osteolysen) Anämie Thrombopenie Blutungsneigung Antikörpermangel / Granulopenie Infektanfälligkeit Hyperkalzämie Appetitlosigkeit, Verwirrtheit
27 HYPERCALCÄMIE (normal: 2,1-2,7 mmol/l) Ursache: Knochenbefall durch Myelom (Osteolysen) Symptomatik: Müdigkeit- Somnolenz- Koma Polyurie, Polydipsie Übelkeit, Erbrechen Muskelschwäche EKG- Veränderungen
28 Klinik I Häufig asymptomatisch oder Abklärung massiv erhöhter BSG ( Sturzsenkung ) Knochenschmerzen (Osteolysen) Anämie Thrombopenie Blutungsneigung Antikörpermangel / Granulopenie Infektanfälligkeit Hyperkalzämie Appetitlosigkeit, Verwirrtheit,
29 Atypische Pneumonie Häufige Todesursache beim Myelom: Viren, Mycoplasmen
30 Zosterinfektion durch Immunglobulinmangel bei Myelom
31 Herpes zoster & simplex
32 Phlegmone
33 Candidiasis
34 Blutungsneigung
35 Klinik II Niereninsuffizienz (Myelomniere) Hyperviskositätssyndrom Perfusionsstörung,Schwindel,Sehstörung, Herzinsuffizienz Amyloidose Kardiomyopathie, Neuropathie, Hautveränderungen
36 Amyloidose Kongorot-Färbung
37 Amyloidose
38 Amyloidose
39 Amyloidose
40 Amyloidablagerung in den Blutgefässen. Folgen?
41 Paraproteinämie Differentialdiagnose Paraprotein (Serum/Harn) KM-Zytologie/Biopsie < 5 % Plasmazellen > 10% Plasmazellen MGUS (solitäres MYELOM) Amyloidose Kälteagglutinine, Kryoglobuline Multiples Myelom NHL (M. Waldenström) *Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, M-Gradient und Hautveränderungen
42 MGUS (MONOKLONALE GAMMOPATHIE UNKLARER SIGNIFIKANZ) 3% der über 70jährigen; innerhalb von 10 Jahren Übergang in MM in 20% der MGUS Niedriger M-Gradient Serum IgG< 3.5g/dl ; IgA < 2.0g/dl Harn Bence-Jones-Protein <1g/24h Harn Knochenmarksplasmazytose <10% Fehlende osteolytische Knochenveränderungen Fehlende Anämie, Thrombopenie, Hyperkalzämie Normale Serumkonzentration der anderen Immunglobuline Therapie? WATCH AND WAIT!
43 Stadieneinteilung (Durie & Salmon) Stadium I (Myelomzellmasse < 0.6 x /m 2 ) Hb > 10g/100ml Keine röntgenologisch nachweisbare Knochendestruktion oder maximal ein Herd IgG < 5g/100ml oder IgA < 3g/100ml Bence-Jones Proteinausscheidung im Urin < 4g/24h MEDIANES ÜBERLEBEN 72 MONATE Stadium II (Myelomzellmasse < x /m 2 ) Weder im Stadium I noch im Stadium III MEDIANES ÜBERLEBEN 31 MONATE
44 Stadieneinteilung II (Durie & Salmon) Stadium III (Myelomzellmasse > 1.2 x /m 2 ) Hb < 8.5g/100ml Serumkalzium > 12mg/100ml fortgeschrittene Knochendestruktion IgG > 7g/100ml oder IgA > 5g/100ml Bence-Jones Proteinausscheidung im Urin > 12g/24h MEDIANES ÜBERLEBEN 7 MONATE Zusatzbezeichnung A bei Kreatinin <2mg/100ml B bei Kreatinin >2mg/100ml
45 Therapieindikationen Smouldering Myeloma keine Therapieindikation Stadium I bei asymptomatischen Patienten mit stabilem Krankheitsbild keine Therapieindikation Therapie bei Progress bzw.. beim Auftreten krankheitsbedingter Symptome Stadium II & III Chemotherapie
46 Prognose Überleben: median 36 Mo Risikofaktoren Stadium (Durie-Salmon IA 5Jahre, IIIB 7 Monate) Erhöhtes Serum Beta-2-Mikroglobulin Proliferationsaktivität Erhöhter Serum IL-6 Spiegel Schlechter Allgemeinzustand (WHO Grad >1) Zytogenetische Aberrationen (13, 11q, del17p13)
47 Myelom Deletion Chromosom 13 = schlechte Prognose (10m) FISH = fluoroescence in situ hybridization Ein rotes Signal fehlt
48 Supportive Massnahmen I Infektprophylaxe und therapie Frühzeitiger Einsatz von Antibiotika, Antimykotika Immunglobulinsubstitution Schmerztherapie bei Osteolysen/Osteoporose Osteoporose medikamentöse Schmerztherapie, Kortikoide palliative Radiotherapie Orthopädische/ dische/neurochirurgische Massnahmen Operative Stabilisierung, Laminektomie,, Stützmieder tzmieder Biphosphonate, Bewegung!
49 Supportive Massnahmen II Anämie/Leukopenie: Blutprodukte, Erythropoetin, G-CSF Hyperkalzämie: Hydratation, Furosemid, Biphosphonat, Kortikoide Hyperurikämie: Hydratation, Harnalkalisierung, Allopurinol, Uricozyme R Hyperviskositätssyndrom: Plasmapherese Niereninsuffizienz: Dialyse Lebensqualität: Psychonkologische Betreuung
50 Chemotherapie I Kortikoid Monotherapie Dexamethason Alkylantien + Prednisolon (MP) Melphalan 0.25mg/kg p.o. d 1-4 Prednisolon 1-2 mg/kg p.o. d 1-4 Wiederholung alle 6 Wochen durch 6-9 Monate Bis M-Gradient Plateauphase erreicht hat RESPONSE: ca 50%; CR < 5%
51 Paraprotein fällt unter Chemotherapie
52 Hochdosischemotherapie I Hochdosierte Melphalantherapie Melphalan 140 mg/m 2 KOF 30-40% komplette Remissionen Problem: persistierende Myelosuppression und Frühmortalität von ca. 15%
53
54 Hochdosischemotherapie II Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation (PBSCT) Tumorlastreduktion durch VAD Konditionierung mit Hochdosis Melphalan 200mg/m 2, Cyclophosphamid/Busulfan oder Ganzkörperbestrahlung (TBI) in Studien: Tandem/Triple Triple-TransplantationTransplantation TRM 5-10% 5
55 Hochdosischemotherapie III Hochdosischemotherapie in Kombination mit allogener Transplantation (KMT, PBSCT) jüngere Patienten mit HLA-identem Spender (ca. 5%) CR 33-58%; TRM bis 40% krankheitsfreies Überleben nach 5 Jahren bei 30% Donorlymphozytengabe bei Rezidiv/Progress
56 Solitäres Plasmazytom solitärer ossärer oder extraossärer Herd Therapie besteht meist in der chirurgischen Excision und der Radiotherapie (45 Gy) Kuration in ca. 50% der Fälle
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