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1 :17 HINWEIS Wertes Auditorium, die medizinisch-wissenschaftlichen Informationen dieser Präsentation spiegeln ausschließlich meine eigene Meinung und/oder Erfahrung wider. Der vollständige Einklang der Inhalte mit den jeweiligen Fachinformationen (Austria Codex) kann daher von Seiten des Sponsors (Zulassungsinhabers) dieser Fortbildungsveranstaltung nicht gewährleistet werden. UNIVERSITÄTSKLINIK für INNERE MEDIZIN I MEDIZINISCHE UNIVERSITÄT WIEN

2 asymptomatische Bakteriurie Dysurie Zystitis - akute unkomplizierte Zystitis - rezidivierende Zystits - Zystitis mit S. syprophyticus beim Mann komplizierte Harnwegsinfektion - Pyelonephritis - HWI's bei Männern, Schwangeren und Kindern - Prostatitis weitere Harnwegsinfektionen - Katheter-assoziierte Harnwegsinfektionen - Candida im Harn - sterile Pyurie Einteilung Inzidenz bei Frauen Rubin, The Kidney, Saunders 1996 Hörl, Giftiger Dienstag 2010 Brumbaugh, Expert Rev Vaccines 2012

3 Epidemiologie häufigste ambulant erworben Infektion bei Frauen Millionen HWI's pro Jahr zumindest einen HWI im Leben - 50% der Frauen - 05% der Männer US-Kosten Mrd $/Jahr globaler AB-Hauptverbraucher globaler AB-Resistenztrigger Zowawi, Nat Rev Urol 2015 Pathogenese Flores-Mireles, Nat Rev Microbiol 2015

4 newsatjama.files.wordpress.com/2012/03/ antibiotics1.jpg :40 Prävalenz asyptomat Bakteriurie Nicolle, Clin Infect Dis 2005 Balcke, NephroScript 2012 Asymptomatische Bakteriurie Linares, Infect Control Hosp Epidemiol 2011

5 Asyptomat Bakteriurie & junge Frauen Cai, Clin Infect Dis 2012 Asyptomat Bakteriurie & NTX-Patienten PRIMÄRER OUTCOME - HWI-Hospitalisation oder - >25% GFR-Reduktion 30 Tage nach ABT SEKUNDÄRER OUTCOME - symptomat HWI nach ABT - persistierende ABT - KH-Tage - Nebenwirkungen - Mortalität - Resistenzentwicklung CONCLUSION results are congruent that antibiotic treatment not associated with benefit future UTIs and graft function. Green, Transpl Infect Dis 2011 Green, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012 Gołezbiewska, Transplant Infect Dis 2014

6 Leberzirrhose & asyptomat Bakteriurie Ye, Liver Int 2014 CAUTI

7 Vorgehen bei asymptomat. Bakteriurie Therapie Screening DK-Träger nein nein prämenopausale Frau nein nein Diabetiker nein nein schwangere Frau JA JA Immunsuppression nein keine publizierte Empfehlung Rückenmarkverletzte nein nein TURP geplant JA JA Hug, Internist % 8% Asymptomatische Bakteriurie Antibiotikagabe nur bei Beschwerden oder Fieber SYMPTOMATISCHE INFEKTION > Kindheit ASYMPTOMATISCHE BAKTERIURIE und/oder und/oder Zystitis Pyelitis "Honey- während unklarer Moon"- Schwanger- Verschlechterung schaft Katheter-Risiko Entzündungszeichen 6% 4% 2% < 1% Alter in Jahren Rubin, The Kidney, Saunders 1996 Hörl, Giftiger Dienstag 2010

8 Klassische Symptomatik Thalhammer, Blasenentzündung im Fokus 2015 Differentialdiagnose ZYSTITIS PYELONEPHRITIS Pollakisurie Algurie Dysurie retrosymphysäre Schmerzen Makrohämaturie AZ-Verschlechterung Fieber, Schüttelfrost Flankenschmerzen Pyurie Leukozytose CRP-Anstieg Übelkeit Erbrechen

9 Risikofaktoren O R E N U K Wagenlehner, Akt Urol 2015 Komplizierende Faktoren Wagenlehner, Akt Urol 2015

10 Symptombasierte Therapie Symptoms alone have low accuracy when assessed against the reference standard for diagnosing UTI. Empiric treatment of UTI based on symptoms may expose large number of patients to unnecessary antibiotics. Mishra, Int J Clin Pract 2012 Harnkultur wann? komplizierte HWI rezidivierende Harnwegsinfektion stationärer Patient vorherige Antibiotikatherapien Therapieversagen schwangere Patientin Immunsuppression Hartley, Infect Control Hosp Epidemiol 2014

11 Harnkultur NATIVHARNPROBE URINEINTAUCHKULTUR Methode der Wahl innerhalb von 2 Std. ins Labor max. 24 Std. bei 4 C lagerbar bei Verwendung eines Stabilisators Lagerung bis max. 48 Std. Uricult mit "Restharn" Nährmedium komplett in sterilen Harn eintauchen Nährmedium abtropfen lassen, sodaß kein "Restharn" zurückbleibt Aufbewahrung bei 37 C oder RT Fehlermöglichkeiten beim Streiferltest S-3 Leitlinie 043/044 Harnwegsinfektionen, 2010

12 Mögliche Funktionen des Mikrobiota Bakterien des Mikrobiota (1) produzieren Neurotransmitter, die mit dem Nervensystem interagieren (2) verdrängen als Komensale Pathogene (3) könnten Funktion in den epithelialen Verbindungen haben (4) produzieren antimikrobielle Substanzen, die Pathogene abtöten (5) stärken die epitheliale und die immunologische Abwehr (6) eliminieren als Kommensale schädliche Substanzen (7) könnten für die zweckmässige Entwicklung des Harntraktes notwendig sein (8) könnten als Kommensale eine Barriere für pathogene Bakterien darstellen Whiteside, Nat Rev Urol 2015 Erregerspektrum Zystitis Komplizierter HWI CAUTI E. coli 80 85% S. saprophyticus 5 15% P. mirabilis Klebsiella spp. Kontamination möglich! S. epidermidis S. viridans Enterokokken Corynebakterien Propionibakterien Bacteroides spp. E. coli Proteus mirabilis Providentia spp. Klebsiella spp. Enterobacter spp. P. aeruginosa E. faecalis Streptokokken Gr.B Kondomkatheter P. aeruginosa Klebsiella spp. 45% E. coli 15% P. aeruginosa 36% Klebsiella, Proteus,Serratia Providencia 12% Enterokokken Staphylokokken 26% polymikrobiell Kolonisation von Perinaeum, Urethra, Penis, Rektum Flores-Mireles, Nat Rev Microbiol 2015

13 E. coli -Harnisolate AURES 2013 ambulant vs nosokomial Öster Hausärzte 2008 & US-Tertiär-KH 2009 Kamenski, BMC Infect Dis 2012 Smith, Academic Emerg Med 2015

14 upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/2/29/pyuria2011.jpg/640px-pyuria2011.jpg :30 Globale Carbapenemresistenz Zowawi, Nat Rev Urol 2015 Sterile Pyurie Candida Chlamydien Gonokokken Kryptokokken Mykobakterien Mykoplasmen Schistosomen Trichomonaden Ureaplasmen Wise, N Engl J Med 2015

15 Bladder Pain Syndrom (Interstitielle Zystitis) Scheiner, Praxis 2015 Wen behandeln wir? KEIN ANTIBIOTIKUM BESTE THERAPIEOPTION OHNE SELEKTIONSDRUCK KEINE KOLLATERALSCHÄDEN

16 Therapie Akute Zystitis Spontanheilungsrate hoch (30 50%) Komplikationen selten ABER, ABT hat den Vorteil der - rascheren Besserung der Symptome - rascheren Elimination der Erreger Kurzzeit Therapie (max. 3 Tage) - bessere Patientencompliance - geringere Rate an unerwünschten Arzneimittelwirkungen - geringerer Selektionsdruck für resistente Erreger der periurethralen, vaginalenund fäkalen Standortflora What to do? Little, BMJ 2010

17 Ibuprofen vs Ciprofloxacin sek. AB-Therapie (d0-4) sek. AB-Therapie (d0-9) 66,70% 41,60% 18,20% 33,30% CIPROFLOXACIN (n=33) IBUPROFEN (n=36) 60,60% Symptombesserung (d7) Symptombesserung (d4) 75,00% 51,50% 58,30% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Bleidorn, BMC Medicine 2010 Resistenzadaptierte Therapieoptionen Grigoryan, JAMA 2014 Zowawi, Nat Rev Urol 2015

18 :35 Therapieempfehlung Zystitis Wagenlehner, Akt Urol 2015 Österreichische Therapieempfehlung Thalhammer, Beilage zur Öster Ärztezeitung Juni 2012

19 Amoxicillin/Clavulansäure & ESBL MHK THERAPIE ERFOLG VERSAGEN 1 mg/l 81% 19% 2 mg/l 67% 33% 4 mg/l 27% 73% 8 mg/l 11% 89% Andes, Clin Microbiol Infect 2005 Mikrobiologie AKH & MU Wien Amoxicillin/Clavulansäure Erfahrung mit hohen Dosen BLI stabiler PRO Kindersaft Hepatoxizität unterschiedliche PK BLI-Verhältnis sehr variabel Aminopenicillin & BLI Ampicillin/Sulbactam CONTRA Infusion nur 30 min stabil Dosis 3 x g i.v. 2 4 x 1000 mg p.o. = max mg Amoxi Ampi&Sulbac-PK ähnlich keine BL-Induktion BLI gut verträglich höhere BLI-Dosis (4 g) mögl Infusion länger (8 h) stabil orale Dosierung? Dosis 3 x g i.v. 2 3 x mg p.o. = max mg Ampi

20 Mecillinam & ESBL Pivmecillinam (PM) is widely used in the Scandinavian countries for treatment of urinary tract infections (UTI). It is highly active against non beta-lactamase producing E. coli with MIC values around mg/l, but also retains activity against beta-lactamase producing, even many ESBL-producing, E. coli, where the MIC has increased to a level of 1-2 mg/l. Methods: Pharmacokinetic data for mecillinam concentrations after per oral dosing of 400 mg PM (equivalent to 273 mg mecillinam) were on file at LEO Pharma. 11 measurements of serum concentration within 8 hours from intake were recorded in 17 individuals (age /- 7.3 years, weight / kg). Monte Carlo simulations were then made with the compartment model assuming lognormal as well as nonparametric (empirical) frequency distributions for the PK parameters. Results were obtained on the probability of target attainment with respect to a Time>MIC of 40% as usual for most beta-lactam antibiotics. Since the drug concentrations in serum are most important for treatment of renal infection, these were used as surrogate markers in this PK/PD analysis. Results: After the parameter estimation process, the compartment model was able to reproduce the measured serum concentrations with satisfactory precision. With a MIC of 0.25 mg/l, a Time>MIC of 40% (for an unbound fraction eq. to 90% of total dose) could be reached for 95% of the simulated population on a 400 mg PM dose TID. The same population coverage (95%) required 800 mg QID if the MIC was around 1 mg/l. Conclusion: The lower dose fits the dosage regimen presently recommended for treatment of upper UTI. The high dose is still manageable since PM has low toxicity; a total dose of 60 mg/kg is tolerated in mature humans. Based on the simulation results, a standard PM dose of 400 mg TID is recommended for upper UTI. For ESBL-producing E. coli, if clinical data allow, the dose should be increased to 800 mg QID. Jensen, ECCMID 2008 Fosfomycin Verbrauch & Resistenz Fosfomycin-Verbrauch Oteo, J Antimicrob Chemother 2010 Falagas, J Antimicrob Chemother 2010

21 Antibiotikakonzentration im Harn Naber, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999 Fachinformation Prulifloxacin Resistent ist resistent? PD-Misserfolg ab MHK >16 µg/ml Jeffres, Ann Pharmacother 2011

22 Nitrofurantoin längere ABT(5 7 Tage) bei HWI bessere Ergebnisse bei jeder Art einer Niereninsuffizienz kontraindiziert kontraindiziert bei Schwangeren im SSMo - wegen hämolytischer Anämie bei Neugeborenen PubMed: "adverse" & "toxicity" :31 Oplinger, Ann Pharmacother 2013 Nitroxolin Wirkung - bakteriostatisch & fungizid - Antiadhärent - Urinrecovery > 50% breites Spektrum - Gram-negativ & Gram-positiv - Candida species unkomplizierter HWI - Therapie 1 3 x 250 mg p.o. - Prophylaxe 1 2 x 250 mg p.o. Nebenwirkungen - gastrointestinal Kresken, Antimicrob Agents Chemother 2014 Wagenlehner, Antimicrob Agents Chemother 2014

23 Nitroxolin vs Nitrofurantoin Kresken, PEG-Jahrestagung 2014 Drei-Tagestherapie bei der älteren Frau Antibiotic duration for treating uncomplicated, symptomatic lower urinary tract infections in elderly women. BACKGROUND: Urinary tract infections (UTI) are common in elderly patients. Authors of non systematic literature reviews often recommend longer treatment durations (7 to 14 days) for older women, but the evidence for such recommendations is unclear. OBJECTIVES: To determine the optimal duration of antibiotic treatment for uncomplicated symptomatic lower UTI in elderly women. SELECTION CRITERIA: All randomised controlled trials comparing different treatment durations of oral antibiotics for uncomplicated symptomatic lower UTIs in elderly women were included. We excluded patients with fever, flank pain or complicating factors; studies with treatment durations longer than 14 days. MAIN RESULTS: - 15 studies (1644 elderly women) were included. 3 studies compared single dose with short-course treatment (3 to 6 days), 6 compared single dose with long-course treatment (7 to 14 days) and 6 compared short- with long-course treatment. Methodological quality of all studies was low except for a more recent geriatric study. - There was a significant difference for persistent UTI between single dose and short-course treatment (RR 2.01, 95% CI 1.05 to 3.84) and single versus long-course treatment (RR 1.93, 1.01 to % CI), in the short-term (< 2 weeks posttreatment) but not at long-term follow-up or on clinical outcomes. - Patients preferred single dose treatment (RR 0.73, 95% CI 0.60 to 0.88) to long-course treatments, but this was based on one study comparing different antibiotics. - Short versus longer treatments showed no significant difference in efficacy. Rate of adverse drug reactions increased significantly with longer treatment durations in only one study. CONCLUSIONS: Short-course treatment (3 to 6 days) could be sufficient for treating uncomplicated UTIs in elderly women. Lutters, Cochrane Database Syst Rev 2008

24 Schweiz Empfehlungen bei Schwangeren Ertapenem & ESBL-HWI 1 x 1.0 g i.v. off-label Bazaz, J Antimicrobial Chemother 2010

25 Betalaktamasen Forstner, Krankenhaushygiene up2date 2014 Betalaktamasenkombinationen Castanheira, Antimicrob Agents Chemother 2012 Zhanel, Drugs 2014 Lagace-Wiens, Core Evidence 2014

26 Gentamicin intravesikal Intravesical gentamicin for recurrent urinary tract infection in patients with intermittent bladder catheterisation. Clean intermittent catheterisation (CIC) of the bladder is used to imitate normal bladder emptying in patients with bladder dysfunction. CIC is associated with urinary tract infection (UTI) that may be difficult to treat in the case of antimicrobial resistance. The aim of this study was to establish the effect and safety of intravesical gentamicin treatment in such settings. In 2009, intravesical gentamicin treatment was started in selected patients. Here we describe our experience with two patients treated until March Two patients using CIC suffering recurrent UTI with multiresistant Escherichia coli were treated with daily administration of 80 mg intravesical gentamicin. On treatment they appeared asymptomatic. During 8- and 9-month follow-up they were free of UTI, urine cultures were negative and there were no side effects. A systematic review was conducted through searches of PubMed and other databases. Clinical trials that met the eligibility criteria and displayed the efficacy or safety of intravesical aminoglycoside treatment in patients using CIC were studied. Study selection was performed by two independent reviewers. Eight studies were included for review. Owing to study heterogeneity, a meta-analysis could not be performed. Of four controlled studies using neomycin or kanamycin, two demonstrated a significant reduction in bacteriuria, whilst two other trials did not. One case series on neomycin/polymyxin showed that the majority of patients still developed bacteriuria. Three case series using gentamicin all pointed towards a significant reduction in bacteriuria and UTIs. There were no clinically relevant side effects reported but follow-up in all studies was limited. Although data are limited, intravesical treatment with gentamicin might be a reasonable treatment option in selected patients practicing CIC who suffer recurrent UTIs with highly resistant microorganisms. Defoor, J Urol 2006 Nieuwkoop, Int J Antimicrob Agents 2010 Singuläre Instillationserfahrungen Amoxicillin/Clavulansäure 2.2 g/100 ml 10 ml Ampicillin 2.0 g/100 ml 10 ml Clindamycin 0.6 g/100 ml 10 ml Fosfomycin 4.0 g/100 ml 10 ml Gentamicin 160 mg/100 ml 10 ml Piperacillin 2.0 g/100 ml 10 ml Piperacillin/Tazobactam 2.5 g/100 ml 10 ml Teicoplanin 0.4 g/100 ml 10 ml NIE DOXYCYCLIN, DA ÖLIGE FLÜSSIGKEIT!!

27 Algorithmus rhwi Deix, News 2005 Vahlensiceck, Urologe 2014 intravaginale Östrogengabe Anstieg der Laktobazillen Abfall der Enterobakterien Abfall des ph-wertes Effektivität: 0.5 vs 5.9 rhwi Östrogen Vaginale Östrogengabe sinnvoll, orale Gabe kontraindiziert! Raz, N Engl J Med 1993

28 Xyloglucan & Hibiskus plus Propolis Xyloglucan & Hibiskus plus Propolis Antimikrobielle Langzeitprophylaxe Vahlensiceck, Urologe 2014

29 Zusammenfassung Sinowatz hat recht alles kompliziert, was einfach war - Cephalosporine & Chinolone sollen wir meiden - Aminopenicillin & Trimethoprim wirken nicht mehr - Fosfomycin uu resistent sowie Problem der Einmalgabe - Mecillinam nur bei E. coli, zumindest zweimal täglich - Nitrofurantoin wurde der Nebenwirkungen wegen verlassen Asymptomatische Bakteriurie bedarf keiner Therapie Ibuprofen als Alternative zu Ciprofloxacin bei Zystitis rhwi verschieden Prophylaxeoptionen mit unterschiedlichen Erfolgsraten ERHÄLTLICH im itunes Store