Bendamustin in der Therapie des Multiplen Myeloms

Transkript

1 Bendamustin in der Therapie des Multiplen Myeloms Stand Februar 2006

2 Struktur des Bendamustins ClH 2 C ClH 2 C N N COOH N N-Lost-Gruppe CH 3 Benzimidazolring Karbonsäure Kombination aus alkylierender N-Lost-Gruppe und Benzimidazolring dadurch bessere Verträglichkeit der N-Lost-Gruppe

3 Bendamustin - vormals postulierter Wirkungsmechanismus Quervernetzung der DNS-Einzel- und Doppelstränge durch Alkylierung Daraus resultiert eine Störung der Matrizenfunktion der DNS und der DNS-Synthese Zusätzlich Cross-linking zwischen DNS und Proteinen sowie Proteinen untereinander Eine zusätzliche Antimetaboliten-Eigenschaft des Benzimidazol-Ringes ist wahrscheinlich

4 Bendamustin neue Erkenntnisse zum Wirkmechanismus Bendamustin hat ein einzigartiges Aktivitätsprofil, das mit keiner der untersuchten Substanzklassen korreliert. NCI-Screening (COMPARE-Analyse an 60 Zelllinien) Bendamustin zeigt keine Kreuzresistenz mit anderen DNAschädigenden Substanzen. Bendamustin ist aktiv in primären NHL-Zellen, die resistent sind für Cyclophosphamid, Doxorubicin und Etoposid. Bendamustin erzeugt ein anderes Genexpressionsprofil als die klassischen Alkylanzien. Leoni et al., ASH 2003 Salmedix Inc.

5 Bendamustin Wirkmechanismus Ergebnisse der Genexpressionsanalyse starke Aktivierung von p53-abhängigen pro-apoptotischen Genen Apoptose typisch für alle DNS-schädigenden Substanzen Downregulation der mitotischen Checkpoints Mitotische Katastrophe p53-unabhängig unbekannt bei Alkylanzien bekannt z.b. für Taxane oder Vinca-Alkaloide Aktivierung vieler verschiedener "Reparaturmechanismus-Gene" verschiedenartige Schädigung seltener Resistenzentwicklung Leoni et al., AACR 2004 / ASH 2004 Salmedix Inc.

6 Bendamustin Wirkmechanismus Modell Bendamustin Apoptose p53- abhängig Mitotische Katastrophe Schrumpfen des Tumors klin. Ansprechen p53-unabhängig? Rezidiv Reduzierte oder verzögerte Resistenz? und Resistenz Leoni et al., AACR 2004; ASH 2004 Salmedix Inc.

7 Bendamustin: Indikationen Zulassung in Deutschland für: Indolente Non-Hodgkin Lymphome Multiples Myelom CLL

8 Bendamustin Laut Literatur nachgewiesene Wirksamkeit bei: Aggressiven NHL SCLC - ED Metastasiertes Mammakarzinom

9 B-Zell-Selektivität von Bendamustin Einfluß auf die Lymphozyten-Subgruppen (%) B-cell Marker CD 19+ CD 20+ NK-cell Marker CD 16+ CD 56+ CD 57+ T-cell Marker CD 2+ CD 3+ CD 4+ CD 8+ Relativer Abfall nach 4 x wöchentlicher Gabe von mg/m 2 Bendamustin Lympho.-Aktiv. CD 38+ HLA DR Lymphozyten gesamt Schöffski et al, Ann Oncol 2000

10 Klinische Studien mit Bendamustin beim Multiplem Myelom Referenz Studien- Anz. d. Vorbe- RR CR PR (Autor, Jahr) phase Pat. handlung (in %) (in %) (in %) Hesse et al., 1972 II 36 nein Anger et al., 1975 III 33* nein 73 k.a. k.a. Blumenstengel et al., 1998* III 42* nein 64 k.a. k.a. --- Bremer et al., 2002 II 25 ja Preiss et al., 2003 I 24 ja Einsatz bei Niereninsuffizienz Pönisch et al., 2005 I/II 20 ja 90 Kombination mit Thalidomid Knop et al., 2005 I/II 31 ja 52 nach Hochdosistherapie Pönisch et al., 2006 III 131* nein * Phase III-Studien: 68 Pat. im Bendamustin-Arm Stand: 01/2006

11 BP versus MP in der Primärtherapie des multiplen Myeloms Pönisch et al J Cancer Res Clin Oncol (4):

12 BP versus MP beim multiplen Myelom Therapie A: BP-Schema Bendamustin 150 mg/m² i.v. Tag Prednisolon 60 mg/m² i.v. oder p.o. Tag 1-4 Therapie B: MP-Schema Melphalan 15 mg/m² i.v. Tag 1 Prednisolon 60 mg/m² i.v. oder p.o. Tag 1-4 Pönisch et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2006;132(4):205-12

13 BP versus MP beim MM Therapieansprechen Bestes Therapieergebnis BP (n=68) MP (n=63) CR 22 (32 %) 8 (13 %) p<0.007* PR 29 (43 %) 36 (57 %) NC 16 (23 %) 17 (27 %) PD 1 (2 %) 2 (3 %) *Fisher s exact test Pönisch et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2006;132(4):205-12

14 BP versus MP beim MM Ergebnisse BP MP n=68 n=63 Zyklen bis max. Rem. (MW) 6,8 8,7 p<0,02 TTF (Monate) p<0.02 OS (Monate) n.s. 5year OS 29% 19% n.s. Pönisch et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2006;132(4):205-12

15 BP versus MP beim MM TTF 1 Time to treatment failure 0,8 0,6 0,4 0,2 p<0,02* BP (n=68) MP (n=63) *log -Rank test Monate Pönisch et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2006;132(4):205-12

16 Nebenwirkungen BP vs. MP beim MM patientenbezogen (WHO-Grad 3-4) Nebenwirkungen BP MP Hämoglobin 24 % 24 % Leukozyten 40 % 31 % Thrombozyten 10 % 15 % Infektion 12 % 12 % Mukositis 4 % 2 % Übelkeit / Erbrechen 12 % 0 % Pönisch et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2006;132(4):205-12

17 BP vs. MP beim Multiplen Myelom Zusammenfassung BP versus MP - signifikante Unterschiede: höhere CR-Rate nach BP 32% (BP) vs. 13% (MP) schnellere Remissionsinduktion 6,8 (BP) vs. 8,7 Zyklen (MP) Bessere Lebensqualität unter BP nach 2-3 Zyklen Längere Zeit bis zum Therapieversagen TTF 14 Mo. (BP) vs 10 Mo. (MP) Pönisch et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2006;132(4):205-12

18 Phase I/II-Studie: Monotherapie mit Bendamustin bei Progress nach Hochdosis-Therapie Studienleitung Prof. Dr. H. Einsele, Uniklinikum Tübingen Phase I - Publikation: Knop et al Haematologica ; 90:

19 Phase-I/II-Studie: Bendamustin nach Hochdosis-Therapie Einschlusskriterien Progress des MM nach Hochdosis-Chemotherapie Alter 70 Jahre ECOG Performance Status 2 Adäquate KM-Funktion WBC 3 000/µl Thrombozyten /µl Normale Organfunktion Bilirubin, GOT/GPT < 3x ULN, Kreatinin 2x ULN Knop et al Haematologica ; 90:

20 Phase-I/II-Studie: Bendamustin nach Hochdosis-Therapie Bendamustin d1+2 q4w, wenn gut toleriert Dosislevel Bendamustin Anzahl Patienten 1 60 mg/m² mg/m² mg/m² mg/m² mg/m² mg/m² mg/m² 4-6 Knop et al Haematologica ; 90:

21 Phase-I/II-Studie: Bendamustin nach Hochdosis-Therapie Patienten 31 Medianes Alter 58 Jahre (42 69) Vortherapien Single Hochdosistherapie Tandem Hochdosistherapie 18 Patienten 13 Patienten Abstand zur Hochdosistherapie < 1 Jahr 6 Patienten > 1 Jahr 25 Patienten Knop et al Haematologica ; 90:

22 Phase-I/II-Studie: Bendamustin nach Hochdosis-Therapie Toxizität Median Bereich Neutrophilen Nadir 3,8 x 109/l (0,3-8,0) Thrombozyten Nadir 117 x 109/l (78-351) Infektion (Grad 2) 2 Patienten Febrile Neutropenie 1 Patient (DLT) DLT 1 Patienten (Dosislevel 5) Empfohlene Dosis für Phase II Studie: Bendamustin 100 mg /m 2 Tag 1 +2 q4w Knop et al Haematologica ; 90:

23 Phase-I/II-Studie: Bendamustin nach Hochdosis-Therapie Ansprechrate (n = 31 auswertbare Patienten) Dosislevel Pat(n) PD(n) SD(n) MR(n) PR(n) CR(n) ORR(%) 60 mg/m² mg/m² mg/m² mg/m² mg/m² Gesamt % Dauer des Ansprechens (Median): 8 Monate (4 15 Mo.) Knop et al Haematologica ; 90:

24 Bendamustin nach Hochdosis-Therapie beim multiplen Myelom Bendamustin 100mg/m 2 d1+2 q4w empfohlene Dosis bei Patienten im Rezidiv nach Hochdosis Ansprechrate von 52% (alle Dosisstufen) dosisabhängige Zunahme der Ansprechrate Knop et al Haematologica ; 90:

25 Phase I Studie: Bendamustin bei Patienten mit Niereninsuffizienz Preiss et al. (2003) The Hematology Journal, Vol. 4, Suppl. 1, Abstract 394

26 Bendamustin bei Niereninsuffizienz Ziele der Studie: Untersuchung der Pharmakokinetik und des renalen Ausscheidungsverhaltens der Toxizität nach 120 mg/m² Bendamustin Tag 1+2 q4w Preiss et al. (2003) The Hematology Journal, Vol. 4, Suppl. 1, Abstract 394

27 Bendamustin bei Niereninsuffizienz Patienten mit multiplem Myelom: Gruppe 1: Gruppe 2: Normale Leber- und Nierenfunktion Niereninsuffizienz im Endstadium bei normaler Leberfunktion darunter 5 dialysepflichtige Patienten Preiss et al. (2003) The Hematology Journal, Vol. 4, Suppl. 1, Abstract 394

28 Bendamustin Clearance bei normaler Nierenfunktion renale Clearance von Bendamustin 20% extra-renale Clearance von Bendamustin 80% Preiss et al. (2003) The Hematology Journal, Vol. 4, Suppl. 1, Abstract 394

29 Bendamustin bei Niereninsuffizienz Verträglichkeit Vergleich der Verträglichkeit in beiden Gruppen: gleiches Toxizitätsprofil gleicher Schweregrad toxischer Begleitreaktionen Kein Hinweis auf eine nephrotoxische Wirkungen von Bendamustin und seinen Metaboliten Preiss et al. (2003) The Hematology Journal, Vol. 4, Suppl. 1, Abstract 394

30 Niereninsuffizienz Dosisempfehlung für konventionelle Chemotherapie Präparat Glomeruläre Filtrationsrate (ml) > <10 Bendamustin 100 % 100 % 100 % Vincristin 100 % 100 % 100 % Doxorubicin 100 % 100 % 75 % Melphalan 100 % 75 % 50 % Endoxan 100 % 75 % 50 % Bleomycin 100 % 75 % 50 % Ifosfamid 100 % 50 % 0 % Preiss et al. (2003) The Hematology Journal, Vol. 4, Suppl. 1, Abstract 394

31 Bendamustin bei Niereninsuffizienz: Dosierungsempfehlungen beim MM Patienten mit multiplem Myelom Bendamustin q4w mit normaler Nierenfunktion 120 mg/m 2 Tag mit (terminaler) Niereninsuffizienz 120 mg/m² Tag Kreatininclearance ml/min unter Dauerhämodialyse: 1. Zyklus: 120 mg/m² Tag 1 bei guter Verträglichkeit danach: 120 mg/m² Tag Preiss et al. (2003) The Hematology Journal, Vol. 4, Suppl. 1, Abstract 394

32 Phase I-Studie weekly Bendamustin, Thalidomid und Prednisolon (BPT) Patienten, die für eine autologe oder allogene SCT nicht geeignet sind Dr. W. Pönisch; Uniklinikum Leipzig Prof. Dr. H. Goldschmidt; Uniklinikum Heidelberg

33 Phase I-Studie: BPT bei multiplen Myelom Einschlusskriterien Patienten mit MM im Stadium II und III nach Salmon/Durie mind. 1.Rezidiv oder Progress mit meßbarem Myelomprotein keine Thrombosen oder erhöhtes Thromboserisiko keine Plasmazell-Leukämie keine allogene Transplantation in der Vorbehandlung

34 Therapieschema BPT bei multiplen Myelom Bendamustin weekly: 60 mg/m 2 Tag 1, 8, 15 Prednisolon: 100 mg Tag 1, 8, 15, 22 Thalidomid: Dosisstufe: I. 50 mg Tag 1-28 II. 100 mg III. 200 mg Wiederholung der Therapie: alle 4 Wochen Studienbeginn: März 2004

35 Phase I-Studie: BPT bei multiplen Myelom Stratifizierung: S Arm A: Arm B : nach konv. Chemotherapie nach Hochdosistherapie und autologer Transplantation

36 BPT -Phase I -Studie Zwischenauswertung 85 % ORR - 90% ORR (+MR) n=20 auswertbare Patienten Thalidomiddosis 50 mg 100 mg 200 mg Arm A nach CT 2 VGPR, 2 PR 1 CR, 1 PR 2 NC 1 CR, 2 VGPR, 2 PR, 1 MR Arm B nach HDT 1 CR, 1 VGPR, 2 PR 2 PR Pönisch et al. Onkologie 2005;28(suppl 3):1 275 abstract 506

37 BPT - Nebenwirkungen WHO - Grad Gastrointest Obstipation Somnolenz Neuropathie Neutropenie Fieber Infektion Exanthem Alopezie Thrombosen 0% 20% 40% 60% 80% 100% Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4 Grad 0 Pönisch et al. Onkologie 2005;28(suppl 3):1 275 abstract 506

38 -Phase I/II Studie- Bendamustin, Prednisolon und Bortezomib (BPV) zur Behandlung von Patienten mit relapsiertem multiplen Myelom im Stadium II und III Dr. W. Pönisch, Uniklikum Leipzig Dr. M. Kropff,, Uniklinikum MünsterM

39 Phase I/II-Studie Bendamustin + Bortezomib (BPV) 2nd+ line Dosislevel Bendamustin Bortezomib Prednisolon q3w d d 1, 4, 8, 11 d 1, 8, mg/m² 2 70 mg/m² 3 80 mg/m² 1,3 mg/m² 100 mg 4 90 mg/m² mg/m² 4 6 Patienten pro Dosislevel. Primäres Ziel: Sekundäre Ziele: Ermittlung der MTD Gesamtansprechen Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben Studienbeginn: Februar 2006

40 Therapieschema: Bendamustin 60 mg/ m 2 Tag 1,8 q3w Velcade mg/m 2 Tag 1, 4, 8, 11 q3w Dexamethason 8 mg Tag 1-3 und Tag 8-10 Ondansetron i.v. 8 mg Tag 1,4,8,11 q3w Patientencharakteristik: n = 17 Bendamustin + Bortezomib 2nd+ line Hrusovsky et al Alter (median): 70 Jahre (51 82) Vortherapien (median): 4 (2 / 7) 15 x Thalidomid 2 x Tandem HDT Melphalan 2 x Bortezomib / Dexamethason Hrusovsky et al. Abstract #5122 appears in Blood, Volume 106, issue 11, 2005

41 Ergebnisse: Bendamustin + Bortezomib 2nd+ line Hrusovsky et al Ansprechen (nach SWOG-Kriterien): n=17 ORR (88%) CR(12%) PR (58%) MR (18%) NC (12%) 15 / 17 2 / / 17 3 / 17 2 / 14 Remissionsdauer (median): 6+ Monate (3 12+ Monate) Häufigste Nebenwirkungen: Neutropenien, Thrombopenien und milde Fatigue Zusammenfassung: Erste publizierte Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Bendamustin in Kombination mit Bortezomib (Velcade ) bei Patienten mit rezidiviertem, refraktärem multiplen Myelom. Schnelles Ansprechen und ambulant durchführbar. Hrusovsky et al. Abstract #5122 appears in Blood, Volume 106, issue 11, 2005