Blutungstherapie und Blutungskomplikationen unter Dauertherapie mit NOAK

Transkript

1 Blutungstherapie und Blutungskomplikationen unter Dauertherapie mit NOAK Robert Klamroth Klinik für Innere Medizin Angiologie und Hämostaseologie Hämophiliezentrum/Gerinnungssprechstunde Vivantes-Klinikum im Friedrichshain, Berlin

2 NOAK nur Verwirrung bei der Antikoagulation? Umstellung eingespielter Behandlungspfade - richtige Indikation? - richtiger Patient? - richtige Dosis? - Monitoring? - Operation?

3 Spiegel

4 Antikoagulation mit Marcumar/Falithrom kennt jeder Arzt

5 Blutungsrisiko unter Antikoagulation mit Cumarinen Majorblutungen 2.1% in ersten 3 Monaten 2-3% pro Jahr in den folgenden Jahren 0.6% (< 40J) (Todesfallrate 8-9%) Fatale Blutungen 0.37% in ersten 3 Monaten % pro Jahr in den folgenden Jahren Intrakranielle Blutungen Minor Blutungen 1.5 % in ersten 3 Monaten 0.65% pro Jahr in den folgenden Jahren 6 14% pro Jahr (Linkins et al, Ann Intern Med 2003; 139: ; Metaanalyse aus 33 Studien mit Patienten)

6 7 d präoperativ Perioperativer Bridging -Algorithmus Überprüfung der Indikation zur OAK Absetzen der OAK 5 d präoperativ Beginn von NMH Aktuelle INR < Schwellenwert des INR-Einstellungsbereiches INR-Einstellungsbereich 2,0 3,0 INR-Einstellungsbereich NMH halbe therapeutische Dosis NMH volle therapeutische Dosis

7 Risikostratifzierung bei Antikoagulation Thrombose Blutung

8 Modell der zellulären Hämostase TF VIIa X Xa II Va IIa XI XIa VIII/vWF TF-tragende Zelle IX VIIa TF V II IXa VIIIa Xa Va aktivierter Thrombozyt Von Willebrand-Faktor X Va IIa VIIIa Thrombozyt Fibrinogen Fibrin Fibrin quervernetzt XIIIa Modifiziert nach: Hoffman et al. (1998) Blood Coag Fibrinol 9 (suppl 1): S61-S65

9 Die Fibrinstruktur ist abhängig von der Thrombin-Konzentration Thrombin (U / ml): 0,60 0,10 0,05 0,03 Blombäck et al. (1994) Thromb Res 75:

10 Neue Orale Antikoagulantien direkte Hemmung Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Hirudin Bivalirudin Argatroban Dabigatran FXa (1) Thrombin (1000) indirekte Hemmung AT- Fondaparinux AT-NMH AT-UFH

11 NOAKs Pharmakokinetische Eigenschaften in der Übersicht Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Zielenzym Thrombin Faktor Xa Faktor Xa Faktor Xa Prodrug ja nein nein nein Halbwertszeit Std Std. 12 Std Std. Eintritt des max. Plasmaspiegels 0,5-2 Std. 2-4 Std. 3-4 Std. 1-2 Std. Renale Elimination 85 % 33 % (wirksamer Metabolit) 27 % 50 % Proteinbindung %* % 87 % % Interaktionen p-glykoprotein CYP3A4, CYP2J2, p-glykoprotein CYP3A4, p-glykoprotein CYP3A4, p-glykoprotein * Dabigatran ist dialysierbar ** Nüchtern bei Einnahme von 20 mg; mit Mahlzeit steigt die AUC um 39 % Siehe Fachinformationen von Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban., Edoxaban

12 NOAKs vs. VKA Vorhofflimmern Schwere Blutungen Apixaban ARISTOTLE NOAK (Ereignisse) Warfarin (Ereignisse) Schwere Blutungen RR (95 % KI) p-wert 327/ / ,71 (0,61 0,81) < 0,0001 Dabigatran 150 mg RE-LY Edoxaban 60 mg ENGAGE AF-TIMI / / ,94 (0,82 1,07) 0,34 444/ / ,80 (0,71 0,90) 0,0002 Rivaroxaban ROCKET-AF 395/ / ,03 (0,90 1,18) 0,72 Gesamt 1.541/ / ,86 (0,73 1,00) 0,06. 0,5 1,0 1,5 NOAK besser Warfarin besser Daten stehen für n/n, sofern nicht anders angegeben. Heterogenität: I 2 =83 %; p=0,001. Dabigatran 150 mg zweimal täglich. Rivaroxaban 20 mg einmal täglich. Apixaban 5 mg zweimal täglich. Edoxaban 60 mg einmal täglich. Ruff et al. Lancet 2014;383:955-62

13 NOAKs vs. VKA Venöse Thromboembolie Schwere Blutungen BLOOD, 18 SEPTEMBER 2014 x VOLUME 124, NUMBER 12

14 Welche Konzepte wurden bei VTE untersucht? Single-drug approach Rivaroxaban (Xarelto ) EINZELSUBSTANZ 1 2 x 15 mg 3 Wochen 1x 20 mg Rivaroxaban Apixaban (Eliquis ) EINZELSUBSTANZ 2 2 x 10 mg 1 Wo 2 x 5 mg Apixaban 2x2, 5 mg Apixaban Switching Dabigatran (Pradaxa ) NMH AKUTTHERAPIE 3 NMH mind. 5 T 2 x 150 mg Dabigatran Edoxaban (Lixiana ) NMH AKUTTHERAPIE 4 NMH mind. 5 T 1 x 60 mg Edoxaban 1 The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010; 363: , 2 Agnelli et al. N Engl J Med 2013; 369: ; 3 Schulman S et al. N Engl J Med 2009; 361: und Schulman S et al. Circulation 2014; 129: , 4 The Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med. 2013; 369:

15 Schlussfolgerung aus den VTE- und VHF-Studien Die neuen direkten oralen Antikoagulantien sind in der Therapie und Sekundärprävention genauso effektiv wie niedermolekulares Heparin und Vitamin K-Antagonisten Sie bieten einige Vorteile, die primär in der Reduktion des Hirnblutungsrisikos und der einfachen Anwendung liegen

16 Dresdener NOAK-Register Prospektives Register in Sachsen mit über 230 teilnehmenden Ärzten (Klinik und Niederlassung). Konsekutiver Einschluss von Patienten unter der Therapie mit NOAK (VHF oder VTE) Zentraler follow-up per Telefon nach 30 Tagen und dann alle 3 Monate Erfassung von Blutungen und Management, Krankenhausaufenthalte, Thrombotische Ereignisse (Beyer-Westendorf et al. Blood 2014, Thromb Haemost 2015)

17 Dresdener NOAK-Register (Rivaroxaban) Management und Outcome der Patienten unter der Therapie mit Rivaroxaban (n=1776) 762 Patienten mit 1082 Blutungsereignissen

18 Dresdener NOAK-Register (Rivaroxaban) Blutungsrate per 100 patient-years (ISTH-Definition der Blutungsereignisse) Blutungsmanagement

19 Dresdener NOAK-Register (Rivaroxaban) Outcome nach einer Blutungskomplikation 6 Patienten mit einem kardiovaskulären Ereignis nach einer Blutungskomplikation (5 nach schwerer Blutung, alle kein PPSB) 5/6 Patienten waren nach PPSB-Gabe stabil 1/6 Patienten verstarb an der ICB an Tag 7 (Beyer-Westendorf et al. Blood 2014)

20 Vorstellung in der Anästhesiesprechstunde Patient J.K., 75 Jahre alt Hüft-TEP geplant Vorhofflimmern, Z.n. Apoplex 2008 Nimmt ein neues Medikament zu Sekundärprophylaxe einer erneuten Embolie Kennt Falithrom von früher, hat jetzt etwas Besseres ohne Kontrollen Procedere?

21 Vorstellung in der Anästhesiesprechstunde Patient J.K., 75 Jahre alt Hüft-TEP geplant Vorhofflimmern, Z.n. Apoplex 2008 Apixaban 2x 5mg/die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von 60ml/min) Gewicht 80kg Procedere?

22 Empfehlungen bei geplanter Operation Folgende Empfehlungen haben wir gehört: - Nehmen Sie das Medikament einfach weiter - Setzen sie 7 Tage vorher ab, kein NMH - Setzen Sie 7 Tage vorher ab und spritzen sie NMH - Setzen sie einen Tag vorher ab und spritzen sie NMH

23 NOAKs und RM-nahe Anästhesie Waurick K et al. Anästh Intensivmed 2014; 55: , Die abgebildeten Werte unterscheiden sich teilweise -23- von der Fachinformation

24 Updated Practical Giude NOAC - EHRA 2015

25 Peri-operatives Management - Dabigatran Beispiele: LETZTE Dabigatran- EINNAHME Operation/Intervention mit Standardrisiko für Blutungen WIEDERAUFNAHME DER Dabigatran-EINNAHME Nach Erreichen einer vollständigen Hämostase kann die Behandlung wieder aufgenommen werden. VHF Patient mit CrCl 80 ml/min VHF Patient mit CrCl 50 bis <80 ml/min VHF Patient mit CrCl 30 bis <50 ml/min Optionales BRIDGING, wenn Wiederaufnahme der Antikoagulation mit Dabigatran verzögert ist Tage ANTIKOAGULATIONMIT Dabigatran Dabigatran- Wirkung nach Absetzen VHF = Vorhofflimmern CrCl = Kreatininclearance 25

26 Elektive Operationen unter NOAK Letzte Einnahme mindestens 24h zurückliegend bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und Operationen ohne hohes Blutungsrisiko Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Operationen mit hohem Blutungsrisiko mindestens 48h (Cave Dabigatran!) Die Kenntnis der Nierenfunktion (egfr) ist essentiell Präoperativ kein Bridging bei geplanten Operationen Postoperativ 12 bis 24h nach OP wieder NOAK oder bei großen Operationen NMH. Siehe auch Empfehlungen in den Fachinformationen Apixaban, Dabigatran, Edoxaban, Rivaroxaban

27 Vorstellung in der Rettungsstelle Patientin C.H., 70 Jahre alt, akute Schenkelhalsfraktur Bekanntes Vorhofflimmern, keine Apoplex in der Anamnese Arterielle Hypertonie, Adipositas Rivaroxaban 20mg/die Unfallchirurgen möchten sofort operieren

28 Vergleichbare Pharmakokinetik der Xa-Aktivität von Rivaroxaban und Enoxaparin Gesunde Probanden (n = 11) Anti-Faktor-Xa-Aktivität (Veränderung vs. Ausgangswert; ng/ml Enoxaparin) Rivaroxaban 10 mg oral Enoxaparin 40 mg s.c. Rivaroxaban + Enoxaparin Zeit (Stunden) Modifiziert nach Kubitza D et al. J Thromb Haemost 2005; 3 (Suppl.1): P1704.

29 Einfluss der neuen Antikoagulanzien auf konventionelle Gerinnungstests Antikoagulans aptt Thromboplastin-zeit - Quick% anti-xa- Aktivität anti-iia- Aktivität Thrombinzeit Dabigatran ( ) Rivaroxaban Apixaban/ Edoxaban Monitoring: Konzentrationsbestimmung Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban über spezifischen Anti-Xa Test bzw. Dabigatran über modifizierte Thrombinzeit möglich. Aber nur für qualititative Entscheindungen sinnvoll (ja/nein) (Empfehlungen in den jeweiligen Fachinformationen berücksichtigen)

30 Updated Practical Giude NOAC - EHRA 2015

31 Einfluss der neuen Antikoagulanzien auf konventionelle Gerinnungstests 1. Wenn Quick (Neoplastin) und PTT normal sind ist eine relevante Gerinnungshemmung durch neue Antikoagulantien unwahrscheinlich! Cave Apixaban!! 2. Bei Dabigatran (Pradaxa) schließt eine normale TZ eine Restwirkung vollständig und sicher aus. 3. Bei Rivaroxaban und einem Quick im Normbereich ist eine relevante Wirkung nur bei bestimmten Reagentien sicher ausgeschlossen (z.b. Neoplastin) 4. Bei Apixaban /Edoxaban kann auch bei einem Quick im Normbereich noch eine relevante Restwirkung vorliegen 5. Spezifische Messungen stehen zur Verfügung! - kalibrierte Anti-Xa-Teste für die Anti-Xa-Hemmer - modifizierte Thrombinzeit für Dabigatran

32 Intensivstation in der Klinik Patient J.K., 75 Jahre alt mit akuter intracerebraler Blutung aufgenommen Vorhofflimmern, Z.n. Apoplex 2008 Arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Nimmt ein Medikament (Name nicht bekannt, aber zur Blutverdünnung ) laut Ehefrau

33 Management von Blutungen Patient mit Blutung unter AK- Therapie Leichte Blutung Mittelschwere bis schwere Blutung Lebensbedrohliche Blutung Verzögerung der nächsten Einnahme oder Absetzen Behandlung der Symptome Mechanische Kompression Chirurgische Intervention Sicherstellen einer ausreichenden Diurese Unterstützung der Hämostase (z.b. Tranexamsäure i.v.) Bluttransfusion Gabe gefrorenem Frischplasma Hämodialyse (nur Dabigatran) modifiziert nach van Ryn et al. Thromb Haemost. 2010, Jun;103(6): Spezielles Hämostasemanagement z.b. PPSB

34 Schwere, lebensbedrohliche Blutung unter Therapie mit DOAC (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban) Standard-BE, u.a.: Kreatinin, Quick/INR (Neoplastin), aptt, bei Dabigatran zusätzlich: TZ (hausintern) + Lokale Blutstillung Sichere Einnahme von DOAC < 24 h oder Quick erniedrigt (INR ) (Rivaroxaban oder Apixaban) oder TZ verlängert (Dabigatran) Nein: Standardtherapie JA: Blutstillung: Stopp Ja: Bolusabe von PPSB (40 IE/kgKG) Tranexamsäure 1000 mg i.v. Nein: Blutstillung Dabigatran: Dialyse erwägen (insbesondere bei Niereninsuffizienz) Rivaroxaban, Apixaban: < 3 h Einnahme ggfs. zusätzlich Aktivkohle p.o.? Expertenrat einholen: Gerinnungs-Rufdienst über Entscheidung über appsb (FEIBA ) Einsatz oder auch rfviia (Novo Seven ) (In-House Algorithmus Charité / Vivantes)

35 Antidote gegen NOAKs Aufhebender Wirkstoff für NOAK Target Wirkmechanismus Aktueller Untersuchungsstatus Idarucizumab 1 Dabigatran Humanisiertes Fab: bindet spezifisch an Dabigatran mit hoher Affinität 2 Phase-III-Studie mit Patienten, die dringend eine OP/einen Eingriff benötigen oder eine unkontrollierte Blutung haben 3,4,5 Andexanet alfa (PRT064445) 1 Faktor-Xa- Inhibitoren Rekombinant modifizierter, aktivierter FX: kompetitive Bindung für direkte FXa- Inhibitoren 6 Phase-III-Studie für Patienten mit Blutungen 7 Ciraparantag (PER977) 1 Universell Synthetisches small molecule: Wasserstoffbrückenbindungen (NOAK); Ladungsbeziehungen (Heparin) 8 Phase II 9 Idarucizumab wurde im März 2015 bei EMA, FDA und Health Canada zur Zulassung eingereicht, erhielt Ende September 2015 durch den CHMP der EMA die positive opinion für die EU-Zulassung und Mitte Oktober 2015 die Zulassung in den USA durch die FDA. 10,11,12 1. Übernommen von Lauw M et al. Can J Cardiol 2014; 2. Schiele F et al. Blood 201 3; 3. ClinicalTrials.gov, Kennzeichen: NCT ; 4. Pollack C et al. ISC 2015;5. Pollack C et al, NEJM 2015; 6. Lu G et al. Nat Med ClinicalTrials.gov, Kennzeichen: NCT ; 8. Ansell J et al. N Engl J Med 2014; 9. ClinicalTrials.gov, Kennzeichen: NCT ; 10. Boehringer Ingelheim Pressemitteilung 03 März 2015; 11. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Minutes from September 2015 meeting; 12. Boehringer Ingelheim-Pressemitteilung 19 Oktober 2015; 13. Zulassung in den USA durch die FDA am Mai 2015

36 Spezifisches Antidot Rivaroxaban/Apixaban/Edoxaban Andexanet alfa (Portola): Antidot für alle Faktor-Xa-Gerinnungshemmer rekombinantes Protein verwandt mit Faktor Xa strukturverändert spezifische Aufhebung der Lockstoff für die Faktor-Xa-Hemmer Proof-of-Concept -Studie Annexa-R und Annexa-A an Gesunden erfolgreich Phase III-Studie mit Patienten mit akuter schwerer Blutung rekrutiert weiter (

37 Spezifisches Antidot Dabigatran Zulassung für das Dabigatran-spezifische Gegenmittel Idarucizumab (Praxbind)ist erfolgt Spezifisches Antikörperfragment (Fab) mit hoher Bindungsaffinität zu Dabigatran Vollständige Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung von Dabigatran Phase III-Studie RE-VERSE AD (Patienten mit Notfall-OP oder akuter schwerer Blutung unter der Antikoagulation mit Dabigatran) zeigte Effektivität und Verträglickeit (Pollack et al. NEJM 2015)

38 Idarucizumab als spezifisches Gegenmittel für Dabigatran Humanisiertes Fab- Fragment: Kurze Halbwertszeit Bindungsaffinität ~350 höher als die Bindung von Dabigatran an Thrombin Idarucizumab Keine prothrombotischen oder antithrombotischen Eigenschaften Dabigatran gebunden an Idarucizumab Intravenöse Verabreichung, sofortiger Wirkungseintritt Idarucizumab befindet sich aktuell im Zulassungsprozess in der EU und ist in den USA unter dem Handelsnamen Praxbind zugelassen. Die hier vorgestellten Informationen dienen der medizinischen Information. Glund S et al. Thromb Haemost 2015; Schiele F et al. Blood 2013; van Ryn J. AHA Mai 2015

39 Erste Ergebnisse einer Interim-Analyse der RE-VERSE- AD- Studie an 90 Patienten (Gruppe A: 51 Patienten, Gruppe B: 39 Patienten) Idarucizumab hob die antikoagulatorische Wirkung von Dabigatran bei Patienten in Notfallsituationen wie schweren Blutungen, Notoperationen oder -eingriffen auf Pollack et al., NEJM, June 2015 Mai 2015

40 Erste Ergebnisse einer Interim-Analyse: Primärer Endpunkt Die mittlere maximale Aufhebung innerhalb von 4 Std. betrug 100 % sowohl für dtt als auch für ECT (95 % KI, ), was sich nach der Gabe der ersten Ampulle Idarucizumab zeigte. dtt normalisiert bei jeweils 98 % und 93 % der Patienten in Gruppe A und B* ECT normalisiert bei jeweils 89 % und 88 % der Patienten in Gruppe A und B* Ähnliche Ergebnisse bei zentralen aptt- und TT-Laborwerten Pollack et al., NEJM, June 2015 Idarucizumab befindet sich aktuell im Zulassungsprozess in der EU und ist in den USA unter dem Handelsnamen Praxbind zugelassen. Die hier vorgestellten Informationen dienen der medizinischen Information. * berechnet für Patienten mit erhöhten Werten bei Baseline Mai 2015

41 Erste Ergebnisse einer Interim-Analyse: Primärer Endpunkt in Gruppe A mittels dtt und ECT Aufhebung der Dabigatran induzierten Antikoagulation mit Idarucizumab 130 Verdünnte Thrombinzeit 325 Ecarin Clotting Time dtt (s) Idarucizumab 2 x 2,5 g ECT (s) Idarucizumab 2 x 2,5 g Oberer Normwert Baseline Zwischen den Ampullen min 1 h 2 h 4 h 12 h 24 h Zeit nach Idarucizumab-Gabe 25 Baseline Zwischen den Ampullen min 1 h 2 h 4 h 12 h 24 h Zeit nach Idarucizumab-Gabe Pollack et al., NEJM, June 2015 Idarucizumab befindet sich aktuell im Zulassungsprozess in der EU und ist in den USA unter dem Handelsnamen Praxbind zugelassen. Die hier vorgestellten Informationen dienen der medizinischen Information. Mai 2015

42 Sekundärer Endpunkt: klinisches Ergebnis Gruppe A 51 Patienten Abschätzbar bei 38 Patienten Mittlere, vom Prüfarzt bestimmte Zeit bis zum Stillstand der Blutung betrug 11,4 Std.* Gruppe B 39 Patienten OP bei 36 Patienten Intraoperative Hämostase: 33 normal 2 leicht gestört 1 mäßig gestört Die Beurteilung des Stillstands der Blutung kann sich bei inneren Blutungen in begrenzten Körperregionen, wie z. B. bei intramuskulären oder intrakraniellen Blutungen, als schwierig darstellen. Pollack et al., NEJM, June 2015 Mai 2015

43 Sicherheitsanalyse der ersten Interim-Daten Es wurden keine Fälle von Hypersensitivität beobachtet. 5 thrombo-embolische Ereignisse sind aufgetreten. 1 frühes Ereignis (DVT + PE) innerhalb von 72 Std. nach Idarucizumab-Gabe 4 Patienten mit Ereignissen >72 Std. nach der Idarucizumab-Gabe (DVT, DVT+PE+LA-Thrombus, MI, ischämischer Schlaganfall) Keiner dieser 5 Patienten erhielt eine antithrombotische Therapie zum Zeitpunkt der Ereignisse. 18 Todesfälle (9 in jeder Gruppe) In Verbindung mit auftretendem Indexereignis und Begleiterkrankungen Pollack et al., NEJM, June 2015 Mai 2015

44 Operationen unter neuen oralen Antikoagulantien Alle NOAKs sollten mindestens 24h pausiert sein bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und Operationen ohne hohes Blutungsrisiko Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Operationen mit hohem Blutungsrisiko mindestens 48h Die Kenntnis der Nierenfunktion (egfr) ist essentiell Präoperativ kein Bridging bei geplanten Operationen Postoperativ 24h nach OP in Abhängigkeit der klinischen Situation wieder NOAK (ggf. reduzierte Dosis) geben oder ggf. passager niedermolekulares Heparin Siehe auch Empfehlungen in den Fachinformationen Apixaban, Dabigatran, Edoxaban, Rivaroxaban