Prävention von heterotopen Ossifikationen nach Totalendoprothese des Hüftgelenks. (NSAR). Es wird ein Überblick über die unterschiedlichen

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1 Prävention von heterotopen Ossifikationen nach Totalendoprothese des Hüftgelenks Oliver Kölbl 1, Thomas Barthel 2, Andreas Krödel 3, Michael Heinrich Seegenschmiedt 4 Zusammenfassung Heterotope Ossifikationen können nach unterschiedlichen Verletzungen entstehen, man findet sie aber am häufigsten nach Traumen im Bereich des Hüftgelenks und nach Implantation einer Hüftendoprothese. Abhängig vom individuellen Risikoprofil des Patienten liegt die Rate heterotoper Ossifikationen nach Hüftendoprothese zwischen 8 und 90 Prozent. Davon entwickeln circa 30 Prozent ein eingeschränktes funktionelles Ergebnis, was zu einem zweiten operativen Eingriff führen kann. Aufgrund der klinischen Bedeutung von heterotopen Ossifikationen benötigen Patienten, bei denen eine Hüftendoprothese implantiert wird, daher eine prophylaktische Therapie. Zwei unterschiedliche Therapiemodalitäten stehen hierfür zur Verfügung, eine Bestrahlung und die Gabe von so genannten nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR). Es wird ein Überblick über die unterschiedlichen Medikamente und deren Dosierungen, beziehungsweise unterschiedlich angewandte Bestrahlungskonzepte, -dosierungen und -fraktionierungen, gegeben. Schlüsselwörter: Hüftendoprothese, Prävention, heterotope Ossifikation, Endoprothetik, Strahlentherapie, Trauma Summary Prevention of Heterotopic Ossification After Hip Arthroplasty Heterotopic ossification has been described after different types of injuries, but the highest incidence of heterotopic ossification is found after hip trauma or total hip arthroplasty. Depending on the individual risk factors the incidence of heterotopic ossification after hip arthroplasty varies between 8 and 90 per cent. Almost 30 per cent of them develop a functional impairment that may require secondary surgical procedures. Because of the clinical relevance of heterotopic ossification most patients receiving hip arthroplasty require an appropriate heterotopic ossification prophylaxis. For prophylactic therapy two different treatment modalities, radiotherapy and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID), are available. Herein an overview is presented regarding the different drugs and their dosages, respectively, and different irradiation concepts, doses and fractionations which are used for prophylactic treatment. Key words: total hip arthroplasty, prevention, heterotopic ossification, hip prothesis, radiation therapy, trauma Ektope oder heterotope Ossifikationen (HO) sind Knochenneubildungen im Weichteilgewebe außerhalb des eigentlichen Skelettsystems, die in vielen Varianten auftreten können. Je nach ihrer Lokalisation und Ausprägung verursachen sie ein Krankheitsbild, das anfangs besonders durch den Schmerz, später aber vor allem durch den Funktionsverlust geprägt ist. Ätiologisch kann man zwischen den sehr seltenen erblichen und den weit häufiger auftretenden erworbenen Formen von HO unterscheiden. Die erworbenen HO lassen sich dabei in drei Gruppen unterteilen: traumatische HO nichttraumatische HO neurologische HO Die nichttraumatische Form der HO ist sehr selten, bereitet aber bei ihrem Auftreten besondere Schwierigkeiten hinsichtlich der differenzialdiagnostischen Abgrenzung, gerade auch gegenüber malignen Tumoren, wie zum Beispiel dem parossalen Osteosarkom. Die neurologische Form der HO tritt häufiger nach einem Schädel-Hirn- 1 Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie (Leitender Direktor: Prof. Dr. med. Michael Flentje) der Universität Würzburg 2 Orthopädische Klinik, König-Ludwig Haus (Leitender Direktor: Prof. Dr. med. Jochen Eulert), Universität Würzburg 3 Klinik für Orthopädie und Sportmedizin (Leitender Direktor: Prof. Dr. med. Andreas Krödel), Alfried Krupp Krankenhaus, Essen 4 Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie (Leitender Direktor: Prof. Dr. med. Michael Heinrich Seegenschmiedt), Alfried Krupp Krankenhaus, Essen Trauma, lang andauernden Koma- und Beatmungszuständen unterschiedlicher Ursache und nach Verletzungen des Rückenmarks in Bereichen auf, die primär nicht geschädigt waren. Die traumatische beziehungsweise posttraumatische Form kommt sicherlich am häufigsten vor und bereitet wegen des oft engen lokalen und zeitlichen Zusammenhangs mit der oder den auslösenden Ursachen nur selten differenzialdiagnostische Probleme. Zu den posttraumatischen HO gehören Verknöcherungen nach ausgedehnten Frakturen und Weichteilverletzungen. Beispielsweise finden sich HO in 50 Prozent der Fälle nach einer Acetabulumfraktur und in 30 Prozent nach einer Luxation des Ellenbogengelenkes. Weitere Varianten der traumatischen HO sind Verknöcherungen von Sehnen wie zum Beispiel nach Verletzungen der Achillessehne oder im Bereich des proximalen Ansatzes des medialen Seitenbandes am Kniegelenk. Dazu zählen auch HO, die mit sehr geringer Inzidenz (circa 1 Prozent) als sekundäre Komplikation nach Verbrennungen auftreten oder sich nach operativen Gelenk- und Weichteileingriffen entwickeln. Die größte klinische Bedeutung hat die Ausbildung von HO nach Implantation einer Totalendoprothese (TEP) im Hüftgelenk (Abbildung 1). Heterotope Ossifikationen nach Totalendoprothese des Hüftgelenks Retrospektive Studien haben verschiedene Risikofaktoren für die Entstehung von HO nach TEP identifiziert. Hierzu gehören individuelle Faktoren wie Geschlecht und Alter des Patienten (1, 28), A 2944 Deutsches Ärzteblatt Jg. 100 Heft November 2003

2 Abbildung 1: Heterotope Ossifikationen Broker Grad 4 nach Totalendoprothese ohne Durchführung einer prophylaktischen Therapie mit Entwicklung einer Ankylose im Hüftgelenk oder bestimmte Erkrankungen wie die chronische Polyarthritis, Morbus Forrestier oder die ankylosierende Spondylitis (6, 54). Hauptrisikofaktor ist aber immer eine bereits bestehende ipsioder kontralaterale HO (10). Zusätzlich werden operationsbedingte Faktoren diskutiert, wie zum Beispiel die Art des operativen Zuganges (38) und der implantierten Prothese und die perioperative Thromboseprophylaxe (12, 38). Mit diesen Risikofaktoren ist man in der Lage geeignete Risikogruppen zu bilden und abhängig davon prospektiv zu entscheiden, ob und wenn, welche prophylaktische Therapie durchgeführt werden sollte (52) (Tabelle 1). zur Auswanderung fähig sind und im Blutkreislauf zirkulieren, durch einen Stimulus zu Osteoblasten differenzieren. Der für die osteogene Differenzierung verantwortliche Stimulus wurde initial im Knochenmark gesucht (3). Urist (56) konnte schließlich nachweisen, das HO in verschiedenen Tierspezies durch Implantation von demineralisiertem Knochen auslösbar sind. Der verantwortliche Proteinkomplex wurde bone morphogenetic protein (BMP) genannt, ein 30-kDa-Protein, welches aufgrund seiner homologen Aminosäurensequenz der Familie des Transforming Growth Faktor-ß (TGF-ß) angehört. Diagnostik Klinischer Befund Obwohl die Diagnose von HO nur radiologisch zu stellen ist, können frühe klinische Symptome schon einen Hinweis auf die spätere klinische Komplikation geben. Die Symptome einer sich entwickelnden HO sind Schmerzen, eventuell lokale Schwellung und Überwärmung sowie Verschlechterung der Gelenkfunktion. Die niedrigen HO- Grade sind zwar normalerweise nicht von Bewegungseinschränkungen begleitet, stärkere Verknöcherungen bewirken aber eine zunehmende Einschränkung der Beweglichkeit des betroffenen Gelenkes. Patienten geben dann Probleme bei den Aktivitäten des täglichen Lebens an, zum Beispiel beim Treppensteigen, Aufstehen vom Stuhl oder beim Anziehen der Schuhe. Das funktionelle Defizit im Hüftgelenk kann nach Angaben von Harris (22) mit einem Score von 0 bis 100 klassifiziert werden (Tabelle 2). Röntgen Zeitlich gesehen entstehen die HO meist sofort nach dem Trauma. Sie sind aber erst nach vier bis acht Wochen im Röntgenbild als wolkige Struktur nachweisbar und nach drei bis sechs Monaten dort in ihrem gesamten Umfang beurteilbar; erst nach sechs bis zwölf Monaten sind sie mit einer geordneten Trabekelstruktur und scharfer Abgrenzung weitgehend ausgereift. Die radiologische Einteilung der HO wird an dem postoperativen Röntgenbild und mindestens sechs Monate nach relevantem Trauma beziehungsweise Operation durchgeführt. Die international geläufigste Einteilung ist die Klassifikation nach Brooker (5) (Tabelle 3). Nuklearmedizinische Methoden Die Dreiphasen-Skelettszintigraphie führt bereits nach zwei bis vier Wochen nach dem Trauma im frühen Stadium zum Nachweis von HO durch Mehrspeicherung in der Perfusionsund blood pool phase. Später zeigt sich eine vermehrte Aufnahme der Radioisotope auch in der Spätphase der Dreiphasen-Skelettszintigraphie. Die Ätiologie heterotoper Ossifikationen Die Ursachen für die Entstehung von HO sind auch heute noch kaum bekannt. Bei der Diskussion über den Entstehungsmechanismus von ektopen Ossifikationen misst man den undifferenzierten, pluripotenten mesenchymalen Stammzellen eine größere Bedeutung bei. Dabei sollen sich intraoperativ versprengte Knochenmarkzellen (DOPC, determined osteogenic precursor cells) (40, 41) oder im Bindegewebe lokalisierte mesenchymale pluripotente Knochenvorläuferzellen (IOPC, inducibele osteogenetic precursor cells) (15), die Tabelle 1 Empfohlener Risiko-Score zur Entstehung heterotoper Ossifikationen nach Hüftgelenksersatzoperation (52) HO-Risiko in % Beschreibung der Risikofaktoren Hohes Risiko > 90 lpsi- oder kontralaterale heterotope Ossifikationen Mittleres Risiko Hüftgelenkstrauma mit Fraktur des Acetabulums Hypertrophische Osteoarthritis im Bereich der Hüfte (mit Osteophyten 1 cm) Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew) Disseminierte idiopathische Hyperostose des Skeletts (Morbus Forrestier) Morbus Paget und andere seltene Formen der Hyperostose Geringes Risiko < 50 Hüftgelenksdysplasie Osteoarthritis im Bereich der Hüfte (mit Osteophyten < 1 cm) HO, ektope oder heterotope Ossifikation Deutsches Ärzteblatt Jg. 100 Heft November 2003 A 2945

3 Tabelle 2 Harris-Klassifikation zur Beurteilung der Hüftfunktion (22) Kriterien Punkte A. Schmerzen Keine 44 Geringe/gelegentliche Schmerzen; alle Aktivitäten uneingeschränkt möglich 40 Gelegentliche/mäßige Schmerzen, besonders bei ungewöhnlicher Belastung, 30 gelegentlich Einnahme von Aspirin (= WHO 1) Mäßige Schmerzen, die die Alltagsaktivität einschränken können; Patient ist arbeitsfähig; gelegentlich stärkere 20 Analgetika als Aspirin nötig (= WHO 1 2) Starke Schmerzen, deutliche Einschränkung der Alltagsaktivität, regelmäßige stärkere Analgetika als 10 Aspirin nötig (WHO 2) Stärkste Schmerzen, die bis zur vollständigen Bettlägrigkeit führen können 0 B. Funktion Tägliche Aktivitäten Treppenlaufen Stufe für Stufe ohne Benutzung des Treppengeländers 4 Stufe für Stufe mit Benutzung des Treppengeländers 2 Treppenlaufen noch möglich auf jede erdenkliche Art 1 Treppenlaufen nicht mehr möglich 0 Verkehrsmittel (Bus, Straßenbahn, Bahn) Benutzung öffentlicher Verkehrsmittel möglich 1 Sitzen Bequemes Sitzen in jedem Stuhl für 1 Stunde möglich 5 Bequemes Sitzen in einem hohen Stuhl für 1/2 Stunde möglich 3 Bequemes Sitzen nicht möglich 0 Anziehen von Schuhen und Socken Anziehen von Schuhen und Socken leicht möglich 4 Anziehen von Schuhen und Socken nur schwierig möglich 2 Anziehen von Schuhen und Socken nicht möglich 0 Gangbild Hinken Kein Hinken beim Gehen 11 Leichtes Hinken 8 Mäßiges Hinken 5 Deutliches Hinken 0 Unterstützung beim Gehen Keine 11 Ein Gehstock für längere Strecken 7 Ein Gehstock beinahe immer nötig 5 Eine Gehstütze nötig 3 Zwei Gehstöcke nötig 2 Zwei Gehstützen nötig 0 Gehen nicht möglich 0 Maximal mögliche Gehstrecke Unbegrenzt 11 Längere Strecken ( m) 8 Nur kurze Strecken (< m) 5 Nur innerhalb der Wohnung 2 Nur vom Bett zum Stuhl 0 C. Deformität Beugekontraktur/fixierte Adduktion/Innenrotation/Beinlängendifferenz 4 D. Beweglichkeit Flexion/Extension, Außen-/Innenrotation (abhängig vom Bewegungsmaß) 5 Summen-Score Teilsummen aus A + B + C + D = maximale Punktzahl 100 (Die maximal mögliche Punktzahl 100 entspricht einem optimalen funktionellen Ergebnis.) (übersetzt und modifiziert nach O. Kölbl und M. H. Seegenschmiedt) A 2946 Deutsches Ärzteblatt Jg. 100 Heft November 2003

4 Tabelle 3 Einteilung der heterotopen Ossifikationen nach Brooker (5) Grad 0 Grad I Grad II Grad III Grad IV Speicherung bleibt bis zur Ausreifung der HO hoch aktiv und nimmt dann als Ausdruck der Ausreifung des neu gebildeten Knochens ständig ab, um letztendlich ein steady state zu erreichen. Eine weitere bildgebende Methode stellt die F-18-Fluorid-PET dar, welche im Vergleich zur Szintigraphie sensitiver ist und noch frühzeitiger die Entstehung von HO erkennen lässt (50) (Abbildung 2). Labordiagnostik Kein Nachweis von Knocheninseln Vereinzelte Knocheninseln in den periartikulären Weichteilen Knochen/Exophyten vom Becken oder Femurkopf mit > 1 cm Abstand Knochen/Exophyten vom Becken oder Femurkopf mit < 1 cm Abstand Knöcherne Spange/Ankylose zwischen Femurkopf und Becken Laborverfahren haben für die Diagnosestellung der HO nur geringe Aussagekraft. Drei Wochen nach dem Trauma oder der Operation kann ein deutlicher Anstieg der alkalischen Phosphatase (AP) im Serum festgestellt und als Hinweis auf die Ausbildung von HO gewertet werden (39, 48, 49). Erhöhte AP- Werte sind aber auch Ausdruck bereits abgelaufener osteoinduktiver Prozesse und der Bildung von Osteoblasten. Daher kommt der Anstieg aber unter dem Aspekt der Prophylaxe als entscheidende Screeningmaßnahme zu spät. Auch die Messungen von Serumcalcium und - -phosphat sowie der Muskelenzyme Creatininkinase (CK) und Laktatdehydrogenase (LDH), der Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BKS) und anderer Parameter bringen keinen sicheren Zusammenhang mit der späteren Ausbildung von HO (39). Prophylaxe heterotoper Ossifikationen Da nach der Ausreifung von HO bei entsprechender klinischer Symptomatik nur die operative Entfernung als therapeutische Maßnahme zur Verfügung steht, kommt der effektiven Prophylaxe im Umgang mit dieser Erkrankung die entscheidende Rolle zu. Die wirksamste Prophylaxe der HO stellt die lokale Bestrahlung der jeweils betroffenen beziehungsweise gefährdeten Körperregion oder die systemische Therapie mit den nichtsteroidalen Antiphlogistika dar. Bestrahlung als Prophylaxe Wie wirkt die Bestrahlung? Derzeit ist der Wirkungsmechanismus der ionisierenden Strahlen auf die Ausbildung von a) Der F-18-Fluorid-Uptake (standardized uptake value, SUVmax = 16,8) zeigt als semiquantitatives Maß für den Osteometabolismus die metabolische Ausdehnung der heterotopen Ossifikation (HO) im Bereich beider Hüften bei einem Patienten mit Verletzung des Rückenmarks. Die metabolische Zusatzinformation der F-18-Fluorid-PET kann die Größe der Bestrahlungsfelder bei der auf der Morphologie basierenden Bestrahlungsplanung (CT, MRT, Röntgen) beeinflussen. b, c) Beispiel eines Patienten mit massiver HO beidseitig. b) vor Radiotherapie (links > rechts, SUVmax = 13,0); c) nach Radiotherapie mit einem deutlichen Rückgang des Osteometabolismus in den Weichteilverkalkungen. Durch die PET ist es frühzeitig möglich, den objektiven Therapieerfolg nach Radiotherapie zu bestimmen. (Mit freundlicher Genehmigung von Dr. Michael HO noch unvollständig geklärt. Er unterscheidet sich aber deutlich von der bei der Tumortherapie dominierenden zellabtötenden Wirkung ionisierender Strahlung. Strahlenbiologische Studien zeigen vielmehr, dass durch Bestrahlung die mesenchymalen Stammzellen kurzzeitig refraktär für den Stimulus (zum Beispiel BMP) werden, der die osteogene Differenzierung induziert (34, 44). Die Bestrahlung ist nur in einem Zeitraum von einem Tag vor der Operation bis zum vierten Tag postoperativ wirksam. Eine Bestrahlung außerhalb des Zeitfensters (Grafik 1) führt zum deutlichen Anstieg der Ossifkationsrate im operierten beziehungsweise traumatisierten Gewebe, da die später ausreifenden Osteozyten weniger strahlenempfindlich sind. Die prophylaktische Bestrahlung zur Verhinderung von HO wurde vor 25 Jahren in die Klinik eingeführt. Seither wurden zahlreiche kontrollierte klinische Studien durchgeführt, welche nach Schmücking, Zentralklinik Bad Berka, Klinik für Nuklearmedizin/PET-Zentrum, Bad Berka) (50). Abbildung 2: F-18-Fluorid-Positronenemissionstomographie (PET) des Beckens a b c A 2948 Deutsches Ärzteblatt Jg. 100 Heft November 2003

5 Grafik 1 Das optimale therapeutische Dosis-Zeitfenster für die Durchführung einer prophylaktischen Strahlentherapie zur Vermeidung von heterotopen Ossifikationen dem optimalen Bestrahlungskonzept gesucht haben: Zeitpunkt und notwendige Zahl an Bestrahlungen sowie Einzel- beziehungsweise Gesamtdosis. Diese Studien lassen sich in drei Gruppen einteilen: die mehrfache und die einzeitige Bestrahlung postoperativ sowie die einzeitige Bestrahlung präoperativ. Dabei erwies sich die Bestrahlung nicht nur als sehr wirksam in der Verhinderung von HO nach TEP der Hüfte, vielmehr konnte auch die Inzidenz von HO aus anderen Bereichen der traumatischen beziehungsweise posttraumatischen Form, wie zum Beispiel nach operativen Eingriffen im Bereich des Knieund Schultergelenks, nach knöchernem Unfalltrauma im Bereich von Ellenbogen-, Hüft- und Kniegelenk und nach schweren Muskelkontusionen, durch Bestrahlung deutlich reduziert werden. Selbst die neurologische Form der HO, welche sich häufig nach Verletzung von Rückenmark und Zentralnervensystem auftritt, kann durch eine vorbeugende Bestrahlung verhindert werden. Mehrfache postoperative Bestrahlung In der Mayo-Klinik wurde zuerst die ossifikationshemmende Wirkung ionisierender Strahlen beobachtet und berichtet; in der ersten klinischen Serie wurden Dosen von bis zu 10 2 Gy nach der Operation verabreicht (8). In den folgenden Jahren wurde die Wirksamkeit anderer Konzepte mit unterschiedlichen Einzel- und Gesamtdosen geprüft (Tabelle 4). Dabei zeigte sich, dass die anfängliche Dosis von 10 2 Gy über zunehmend weniger einzelne Fraktionen auf 5 3,5 Gy, 5 2 Gy bis zu 2 2,5 Gy reduziert werden konnte, ohne dass die prophylaktische Wirkung aufgehoben wurde. Die Ossifkationsrate betrug je nach Konzept und Risikoprofil der Patienten zwischen 3 bis 50 Prozent. Kontrollierte Studien zeigten auch, dass eine zu späte Bestrahlung erst vier Tage nach der Operation oder noch später weniger wirksam ist (Grafik 1). Postoperative Einzeitbestrahlung Ende der 80er-Jahre wurde erstmals die postoperative Einzeitbestrahlung eingesetzt. Die Einzeitdosis lag in den ersten Studien bei 8 Gy und wurde später auf 7 Gy und bis auf 5 Gy abgesenkt (Tabelle 4). Die HO-Rate nach postoperativer Einzeitbestrahlung mit mindestens 6 Gy schwankt zwischen 6 und 36 Prozent und ist mit der der fraktionierten Bestrahlung nahezu vergleichbar. Es zeigt sich, dass bei Dosen unter 6 Gy die HO-Rate bis auf 69 Prozent steigt. Der Vorteil der einzeitigen im Vergleich zur fraktionierten Bestrahlung liegt in der geringeren Belastung für Patient und Personal (Umlagerung, Transporte des Patienten, Risiko der Dislokation) und der größeren Wirtschaftlichkeit bedingt durch einen viel geringeren Organisationsaufwand (Personal, Zeit). Präoperative Einzeitbestrahlung 1990 konnte Kantorowitz erstmals am Tiermodell zeigen, dass auch die präoperative Bestrahlung die Entstehung von HO ausreichend verhindern kann (27). Basierend auf diesen tierexperimentellen Daten wurden klinische Studien durchgeführt, welche dieses Ergebnis auch für die klinische Situation beim Menschen nach TEP-Operation reproduzieren konnten (Tabelle 5). Die präoperative Bestrahlung mit Einzeldosen von 7 beziehungsweise 8 Gy verringert die Inzidenz von HO für alle Ossifikationsgrade signifikant. Die in der Literatur berichteten Ossifikationsraten schwanken zwischen 11 Prozent und 48 Prozent. Interessanterweise führt selbst eine Bestrahlung 16 Stunden vor der Operation noch zu einer Reduktion von höhergradigen Ossifikationen. Allerdings scheint die präoperative Bestrahlung bei den Patienten weniger wirksam zu sein, die zum Beispiel aufgrund bereits bestehender HO der Hochrisikogruppe zuzuordnen sind. Die präoperative Bestrahlung hat im Vergleich zur postoperativen Bestrahlung den großen Vorteil, dass sie weit weniger belastend für Patient und Personal ist und ein noch geringerer Organisationsaufwand erforderlich ist. Unter wirtschaftlichen Aspekten stellt sie damit eine ideale Lösung dar. Langjährige Erfahrungen in Deutschland Im Rahmen einer Patterns of Care Studie wurde im Jahr 1999 die flächendeckende Nutzung der HO-Prophylaxe mithilfe der prä- und postoperativen Bestrahlung nach TEP-Implantation in mehr als 114 strahlentherapeutischen Einrichtungen in Deutschland bei insgesamt Patienten (5 989 Hüften) erfasst. Im Durchschnitt wurden dabei pro Jahr 36 (Spanne: 8 bis 240) Patienten pro Strahlentherapie- Institution behandelt. Davon bestrahlten 53 Einrichtungen präoperativ, 54 postoperativ und 7 prä- und postoperativ. In den meisten Fällen wurde prä- Grafik 2 Typisches rechteckiges Bestrahlungsfeld (circa cm) mit spezieller Ausblockung von pelvinen Organen und Gewebsstrukturen Deutsches Ärzteblatt Jg. 100 Heft November 2003 A 2949

6 Tabelle 4 Kontrollierte Studien zur postoperativen prophylaktischen Bestrahlung Studie/Autor Jahr n/hüften Bestrahlungsregime HO-Rate (%) Coventry (8) Gy 20 Gy 50 MacLennan (36) Gy 20 Gy 16 Seegenschmiedt (53) ,5 Gy 17,5 Gy 4 Seegenschmiedt (52) ,5 Gy 17,5 Gy 6 Seegenschmiedt (52) ,5 Gy 17,5 Gy 5 Kölbl (33) Gy 12 Gy 5 Seegenschmiedt (53) Gy 10 Gy 12 Seegenschmiedt (52) Gy 10 Gy 11 Conterato (7) ,5 5 Gy 20 Pellegrini (42) Gy 8 Gy 27 Healy (23) Gy 7 Gy 10 Kölbl (32) Gy 7 Gy 12 Fingeroth (13) Gy 6 Gy 36 Healy (23) ,5 Gy 5,5 Gy 63 Kölbl (32) Gy 5 Gy 30 Seegenschmiedt (51) h > 72 h 21,5 (mehrere RT-Konzepte) Wie jede Anwendung von ionisierenden Strahlen beinhaltet auch die Bestrahlung zur Prophylaxe von HO theoretisch ein geringes Risiko (< 1 Prozent) für eine Tumorauslösung nach 10 bis 30 Jahren im bestrahlten Gewebe. Für die zur Anwendung kommenden niedrigen Bestrahlungsdosen von unter 10 Gy liegen bisher allerdings keine Angaben über das Auftreten von radiogen induzierten Tumoren vor. Dennoch sollte die Therapie auf Patienten im Alter von über 50 Jahre beschränkt werden und junge Patienten mit entsprechendem Risikoprofil sollten bevorzugt erst eine medikamentöse Prophylaxe erhalten. Pharmakologische Prophylaxe Für die Prophylaxe von HO wurden mehrere Wirkstoffe klinisch und experimentell getestet. An erster Stelle stehen die nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR). Es wurden aber auch Versuche mit der Gruppe der Bisphosphonate unternommen. und postoperativ 1 7 Gy verabreicht. Die Zielvolumina und die Bestrahlungstechnik waren im Wesentlichen einheitlich (Grafik 2). In insgesamt 30 Einrichtungen erfolgte eine langfristige Auswertung für insgesamt prophylaktisch bestrahlte Hüften. Davon entwickelten nur 475 (11 Prozent) nennenswerte heterotope Ossifikationen im langfristigen Verlauf. Zwischen prä- und postoperativer Bestrahlung bestand kein Unterschied, doch führten Verzögerungen in der Bestrahlung vor der Operation (mehr als acht Stunden) oder nach der Operation (mehr als 72 Stunden) zu einer signifikant höheren Fehlerquote (51) (Tabelle 4 und 5). Nebenwirkungen der Bestrahlung Die bisherigen Studien ergeben keine Hinweise für eine negative Beeinflussung des OP-Ablaufs nach der präoperativen Bestrahlung, wie zum Beispiel ein hoher intraoperativer Blutverlust. Auch die Rate an peri- und postoperativen Komplikationen, wie zum Beispiel Wundheilungsstörungen, Hämatom und Lymphödem, waren weder nach der prä- noch nach der postoperativen Radiotherapie erhöht. Ein verzögertes Einwachsen von zementfrei verankerten Prothesen oder ein höheres Risiko für eine frühzeitige Lockerung oder Wanderung der Implantate nach Bestrahlung wurde bisher ebenfalls nicht beobachtet. Nichtsteroidale Antirheumatika. Die prophylaktische Wirkung von NSAR ist im Wesentlichen nur empirisch belegt. Experimentelle Studien zeigen für Indomethacin die Verzögerung der Frakturheilung und des Knochen-Remodelling sowie eine Verminderung der Knochenbildung nach Implantation von de- Kontrollierte Studien zur präoperativen prophylaktischen Bestrahlung Studie/Autor Jahr n/hüften Bestrahlungsregime HO-Raten Intervall Dosis in % Bestrahlung- (Gy) Operation Gregoritch (21) < 4 h 1 7,8 26 Pellegrini (42) h Seegenschmiedt (52) h > 4 h Kölbl (31) h Kantorowitz (26) < 4 h 1 7,8 11 Lonardi (35) < 16 h 1 7,5 4 Seegenschmiedt (51) h , > 8 h ,6 Kölbl (49) h HO, ektope oder heterotope Ossifikation A 2950 Deutsches Ärzteblatt Jg. 100 Heft November 2003

7 Tabelle 6 Klinische Studien zur medikamentösen Prophylaxe Studie (Autor) Jahr Medikament Dosierung (mg) Patienten- Gesamt-HO Applikationsdauer zahl (n) (%) Dahl (9) 1975 Indometacin Wo (nur signifikante) Ritter (47) 1985 Indometacin Wo McMahon (37) 1991 Indometacin d Randelli (45) 1992 Indometacin d 40 7 Goutallier (20) 1993 Indometacin d 21 9 Knelles (26) 1997 Indometacin d d Wahlstrom (57) 1991 Diclofenac w 43 4 Reis (46) 1992 Diclofenac w Kölbl (30) 1997 Diclofenac w Jockheck (25) 1998 Diclofenac w Elmstedt (11) 1985 Ibuprofen mo Freiberg (14) 1991 Acetylsalicylsäure w Knelles (29) 1997 Acetylsalicylsäure w Gebuhr (17) 1991 Naproxen w Gebuhr (18) 1995 Naproxen d d Gebuhr (16) 1996 Tenoxicam d ,5 14 d 26 33,3 Barthel (2) 2002 Meloxicam d ,2 mineralisierter Knochenmatrix. Die Wirkung beruht wohl auf antiinflammatorischen Eigenschaften, das heißt der Hemmung der Prostaglandinsynthese. Kann die initiale Entzündungsreaktion nach der Fraktur oder der Implantation von Knochenmatrix vermindert werden, so werden im Ergebnis auch die Frakturheilung und die Knocheninduktion unterbunden oder verlangsamt. Vermutlich beeinträchtigt die Hemmung der Prostaglandine die Proliferation von mesenchymalen Zellen, die für die Knochenneubildung benötigt werden, indem sie die Rekrutierung der Vorläuferzellen oder die Ansprechbarkeit auf den nötigen Stimulus vermindern. Neben Indomethacin, das aus der Gruppe der NSAR am besten untersucht ist, findet man auch positive Aussagen zur prophylaktischen Wirksamkeit von Ibuprofen, Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Flurbiprofen, Tenoxicam und Acemetacin. Indomethacin. Der erste Bericht zur prophylaktischen Wirksamkeit von Indomethacin zur Vermeidung von HO stammt von Dahl aus dem Jahr 1975 (9). Viele Studien mit unterschiedlichem Design, Dosierung und Dauer der NSAR-Prophylaxe haben diese Ergebnisse inzwischen bestätigt. Die Prophylaxe muss mindestens für 7 Tage durchgeführt werden, beginnend am ersten postoperativen Tag. Beim Vergleich von zwei Patientengruppen, die je 2 50 mg Indomethacin über 7 beziehungsweise 14 Tage erhielten, fand sich zwar kein signifikanter Unterschied bei der Gesamtzahl der aufgetretenen HO, tendenziell aber mehr signifikante HO (Schweregrad Brooker > 3) in der kürzer behandelten Gruppe (29). Dies zeigt, dass offenbar der frühe Beginn der Prophylaxe für die Wirksamkeit entscheidend ist und weniger die Fortsetzung über die erste postoperative Woche hinaus; eine zeitliche Dauer von 7 Tagen sollte bei der NSAR-Prophylaxe aber nicht unterschritten werden (Tabelle 6). Diclofenac. Im Vergleich zu Indomethacin gibt es zum prophylaktischen Effekt von Diclofenac bisher wenige aussagefähige klinische Studien. Insgesamt ist Diclofenac in seiner prophylaktischen Wirksamkeit aber mit der des Indomethacin gleichzusetzen (Tabelle 6). Ibuprofen. Prophylaktische Effekte von Ibuprofen berichten Sodemann et al. und Elmstedt et al. (11, 43). Beide Studien belegen eine gute prophylaktische Wirkung des Ibuprofen. Acetylsalicylsäure. Erste retrospektive Studien mit Aspirin postoperativ zur Thromboseprophylaxe zeigen, dass Aspirin die Häufigkeit und vor allem den Schweregrad von HO senkt, dabei A 2952 Deutsches Ärzteblatt Jg. 100 Heft November 2003

8 aber weniger wirksam ist wie andere Substanzen (14). Diese Aussage bestätigen auch andere prospektiv und randomisiert angelegte Studien (29). Andere nichtsteroidale Antirheumatika. Weitere klinische Studien zeigen die prophylaktische Wirksamkeit von Flurbiprofen (24), Tenoxicam (16), Acemetacin (19) und Naproxen (17, 18). Die Palette der zur Verfügung stehenden NSAR ist also breit und die prophylaktische Wirkung nicht nur für Indometacin sondern auch für andere NSAR nachweisbar. Die anderen Stoffe sind aber bisher weniger gut untersucht worden als Indomethacin und Diclofenac. COX-2-Hemmer. Wegen der Gefahr von Ulzera bei längerer Einnahme von klassischen NSAR werden heutzutage auch Substanzen eingesetzt, die die Cyclooxygenase selektiver hemmen können (insbesondere COX-2) und damit weniger gastrointestinale Nebenwirkungen auslösen. Von den bisher zugelassenen Medikamenten, die zur stärkeren Hemmung der COX-2 als der COX- 1 führen, wurde nur Meloxicam in zwei Dosierungen zur Prophylaxe von HO klinisch überprüft. Dabei konnte zwar eine prophylaktische Wirksamkeit nachgewiesen werden, doch fiel diese im Vergleich mit Indomethacin signifikant geringer aus (2). Bisphosphonate. Einige Studien untersuchten den Einsatz von Bisphosphonaten zur Prophylaxe von HO (4). Dabei zeigte sich, dass die Bisphosphonate nicht zur erhofften Reduktion von HO führen, sondern in 18 Prozent sogar schwere Ossifikationen vom Grad 3 und 4 nach Brooker entstehen können (55). Nebenwirkungen der medikamentösen Prophylaxe Bedeutsam sind unerwünschte renale und gastrointestinale Nebenwirkungen der NSAR. Dabei kann die renale Toxizität von einer Abnahme der Nierenfunktion bis hin zum kompletten Nierenversagen reichen. Gastrointestinale Beschwerden können von Unwohlsein und Übelkeit bis hin zum blutenden Ulkus reichen. Durch die gleichzeitige Gabe eines Mukoprotektivums und die zeitliche Begrenzung der Prophylaxe ist das Risiko zwar niedrig, führt in der postoperativen Phase jedoch bei bis zu zehn Prozent der Patienten zur frühzeitigen Beendigung der Prophylaxe und damit in Abhängigkeit vom Zeitpunkt des Absetzens der Medikamente zu einem erhöhten Risiko für die Entstehung von HO. Klinische Studien haben bisher kein verzögertes Einwachsen zementfrei verankerter Prothesen und kein erhöhtes Risiko für frühzeitige Lockerung oder Wanderung der Implantate nach Verabreichung einer Ossifikationsprophylaxe mittels Medikamente festgestellt. Resümee Die Entstehung von HO nach TEP stellt bei mehr als operativen Eingriffen an der Hüfte jährlich in Deutschland ein längst nicht zu unterschätzendes medizinisches und ökonomisches Problem dar. Demzufolge sollten möglichst viele Patienten in Abhängigkeit von ihrem individuellen Risikoprofil eine prophylaktische Therapie erhalten. Da eine prophylaktische Bestrahlung der Hüfte beziehungsweise die prophylaktische Gabe von NSAR in ihrer Wirksamkeit vergleichbar sind, sollte die Wahl der Therapie im Gespräch zusammen mit dem Patienten erfolgen. Bei den Hochrisikopatienten, die bezüglich einer Methode versagt haben, können bei der Salvage-Therapie auch beide Therapiemodalitäten kombiniert werden. Manuskript eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: Zitierweise dieses Beitrags: Dtsch Arztebl 2003; 100: A [Heft 45] Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter abrufbar ist. Anschrift für die Verfasser: Prof. Dr. med. Michael Heinrich Seegenschmiedt Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie Alfried Krupp Krankenhaus Alfried-Krupp-Straße Essen-Rüttenscheid heinrich.seegenschmiedt@krupp-krankenhaus.de MEDIZINGESCHICHTE(N) Magische Medizin Amulett Kurzer Bericht der gerechten Fluß-Corallen/Auch Mercurial- und Krampf-Ringlein. Frauenzimmer tragen die Corallen um den Hals, Manns-Personen um die Arme, ziehen alle Flüsse [1] weg, sein köstlich vor Schrecken und bösen Leuten [2], auch sonst vor vielmehr zu gebrauchen, die Schnure vor 4 Groschen. Das Ringlein wird getragen an der lincken Hand oder Brust / dienet vorn Krampf und Reissen der Glieder, macht leicht gebährend, machet glücklich bei Pferden, kostet einer auch 4 Groschen. Johann Andreas Eisenbarth:Abschnitt aus Eisenbarths Erfurter Flugblatt als Werbemittel von 1692; seine einzige Empfehlung eines Amuletts. In Karl Hieke: Der Landarzt und Arzneimittelfabrikant Johann Andreas Eisenbarth ( ), dargestellt anhand seiner Werbemittel und anderer zeitgenössischer Quellen. Sprockhövel 2002 (Medizinische Dissertation Bonn), S [1] Katarrhe, Rheuma etc. [2] Im Sinne eines Abwehrzaubers. Bereits Paracelsus empfahl die Anwendung der (roten) Korallen, vor allem zur Abwehr von Phantasmen und Nachtgeistern (spectra). H. Schott Physiologie Blutkreislauf Das Herz der Lebewesen ist der Grundstock ihres Lebens, der Fürst ihrer aller, der kleinen Welt Sonne, von der alles Leben abhängt, alle Frische und Kraft ausstrahlt. Gleicherweise ist ein König der Grundstock seiner Reiche und die Sonne seiner kleinen Welt, des Staates Herz, von dem alle Macht ausstrahlt, alle Gnade ausgeht. Diese Schrift hier über die Bewegung des Herzens habe ich Deiner Majestät (wie es Sitte dieser Zeit ist) um so mehr zu widmen gewagt, als [...] beinahe alle menschlichen Taten wie auch die meisten Taten eines Königs unter der Eingebung des Herzens sich vollziehen. William Harvey: Die Bewegung des Herzens und des Blutes (lat. Orig.-Ausg. 1628). In: R. von Töply, eds.: Klassiker der Medizin. Leipzig, 1910 (Band 1); S. 12. Harvey ( ) entdeckte wesentlich durch Tierversuche den (großen) Blutkreislauf. Die Sonne als Zentralkörper wird entsprechend der kopernikanischen Wende zur Metapher für das Herz. H. Schott A 2954 Deutsches Ärzteblatt Jg. 100 Heft November 2003