Zytomegalie Der aktuelle Stand im Überblick

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1 21. Jahrestagung des Arbeitskreis Nierentransplantation der DGU Zytomegalie Der aktuelle Stand im Überblick Dr. med. K. Weigand Oberarzt des Nierentransplantationszentrums Universitätsklinik und Poliklinik für Urologie (Direktor: Univ. Prof. Dr. P. Fornara) Universitätsklinikum Halle (Saale)

2 Zytomegalie - CMV Wird ausgelöst durch Humane-Zytomegalie-Virus (Familie der Herpesviren) Die Inkubationszeit beträgt 2 8 Wochen Die Erstinfektion mit dem Humanen-Zytomegalie-Virus verläuft in 99 % ohne oder nur mit geringen Krankheitssymptomen Nach Beendigung der Erkrankung/Symptomatik kann es noch wochenlang mit Körpersekreten, Speichel und Urin ausgeschieden werden. Es bleibt nach einer Infektion lebenslang in den menschlichen Zellen. Bis zu 80 % der Gesunden sind Träger des HCMV Für Menschen mit einem Immundefizit kann Zytomegalie zu einer schwerwiegenden Erkrankung führen.

3 CMV Symptome Reduzierter Allgemeinzustand Fieber Unwohlsein Erbrechen Diarrhoe Hämatochezie Pneumonie Leukopenie Thrombozytopenie Transaminasenerhöhung Cave: Superinfektion

4 CMV Diagnostik Serologie zur Statusbestimmung: IgG, IgM Komplementbindungsreaktion (KBR) hauptsächlich hier zum Nachweis von IgG Antikörper, Virämienachweis pp65 (Phosphoprotein 65 des HCMV), quantifizierte npcr (nested Polymerase Kettenreaktion). Die normale PCR ist mit über 25 % falsch positiver Befunde im Grunde wertlos. Bei gastrointestinaler Infektion kann eine Biopsie erforderlich sein da die Serologie negativ sein kann Leukopenie/Transaminasenerhöhung, Thrombozytopenie Klinik!!!!

5 CMV Therapie Ganciclovir (i.v.) / Valganciclovir (oral) Mittel der Wahl Cave: Knochenmarktoxizität Foscarnet (i.v.) Bei Versagen oder bei Coinfektion mit anderen Herpesviren Cave: Nephrotoxizität Cidofovir (i.v. Kurzinfusion) einmal/woche Kurzinfusion Cave: Nephrotoxizität Anti-CMV-Immunglobuline (i.v. Kurzinfusion) einmal/woche Kurzinfusion Cave: Nephrotoxizität

6 CMV und Nierentransplantation CMV-Übertragung durch Spenderorgan oder Blutprodukte (immer CMV neg.) Ca. 50% der seropositiven Transplantatempfänger entwickeln eine Virämie 10 20% davon eine symptomatische Infektion Ohne Prävention entwickeln ca % aller Organtransplantierter eine aktive CMV-Infektion Eine CMV-Infektion oder CMV-Reaktivierung kann bei Immunsupprimierten Patienten zu einer vitalen Bedrohung führen

7 CMV und Nierentransplantation

8 Verlaufsformen Latente Infektion: - asymptomatisch - IgG AK nachweisbar Aktive CMV: - kann asymptomatisch verlaufen aber Nachweis von Antikörper und Virusreplikation oder - symptomatisch mit Organbefall - Pneumonie - gastrointestinale CMV - Hepatitis

9 Langzeitauswirkungen CMV zeigt immunmodulierenden Effekt: Dadurch erhöhtes Infektionsrisiko TX-Schädigung Risiko akute und chronische Rejektion steigt an

10 CMV - Risikostratifizierung D+/R- höchstes Risiko D+/R+ und D-/R+ mittleres Risiko D-/R- niedriges Risiko, trotzdem etwa 5% erleiden eine Infektion T-Lymphozytenhemmer steigern das Risiko begrenzte Funktion des Immunsystems bei Infektion bzw. Reaktivierung Mykopenolat könnte ebenfalls Risiko erhöhen

11 Prophylaxe vs. Präemtive Prophylaxe Therapie Vorbeugende Gabe von Virostatika in der Frühphase nach Transplantation Präemptive Therapie Therapiebeginn nach positivem Test Sekundärprophylaxe nach erfolgreicher Präemptiver Therapie

12 IMPACT Studie 100 Tage Valganciclovir Prophylaxe sind bei D+/R- Patienten klinischer Standard Nach Beendigung der Prophylaxe tritt bei bis zu 30% der Patienten eine aktive CMV Infektion auf 1 Spät auftretende CMV Infektionen sind mit einer erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrate assoziiert 1,2 Insbesondere D+/R- Patienten scheinen von einer Verlängerung der Valganciclovir Prophylaxe zu profitieren 3,4

13 IMPACT Studie: Zeitlicher Verlauf der CMV-Erkrankung D+/R-

14 IMPACT Studie: Ergebniss Eine Verlängerung der Valganciclovir Prophylaxe von 100 auf 200 Tage reduziert hoch-signifikant die Inzidenz von CMV Erkrankung und aktiver CMV Infektion Nebenwirkungen auf das Blutbildene System nicht signifikant unterschiedlich zwischen 100 und 200 Tage Valganciclovir Prophylaxe

15 Risikofaktoren zur Resistenzentwicklung Lange Dauer der antiviralen Therapie Hohe Immunsuppression Orale Ganciclovir-Therapie Suboptimale Dosierung antiviraler Therapie CMV Konstellation D+ / R- Langandauernde virale Replikation Hohe CMV-Viruslast Lungentransplantation

16 Empfehlung TTS Prophylaxe bei: - R+/R- - seropositiven Empfänger nach T-Zell depletierender Antikörpertherapie

17 Was empfehlen die aktuellen internationalen Leitlinien? Nach Nierentransplantation wird bei Hochrisikopatienten (D+/R-) sowohl die Prophylaxe als auch die Präemptive Therapie empfohlen. Folgende Punkte sind bei der Präemptiven Therapie zu beachten: Die Anwendung dieser Therapieoption setzt ist ein konsequentes wöchentliches diagnostisches Monitoring über 3-4 Monate voraus. Es wird die Entwicklung und Validierung eines zentrumspezifischen Diagnostikprotokolls empfohlen. Aufgrund der Variabilität der Assays werden keine universellen Grenzwerte für den Beginn einer präemptiven Therapie angegeben Kann ein Zentrum diese stringenten logistischen Erfordernisse nicht gewährleisten, so wird die Prophylaxe bevorzugt! Kotton et al., Transplantation 2013; 96(4):

18 Was empfehlen die aktuellen internationalen Leitlinien? Die Behandlung von Transplantatempfänger mit mtor-inhibitoren (wie z.b. Sirolimus und Everolimus) kann zu geringeren CMV-Raten führen 2-8. Ob dies einen Einfluss auf die Präventionsstrategie hat, ist nicht bekannt. 1 1 Kotton et al., Transplantation 2013; 96(4): San Juan et al., Clin Infect Dis 2008; 47: Ozaki et al., Clin Transplant 2007; 21: Fortun et al., Transpl Infect Dis 2010; 12: Cervera et al., Transpl Infect Dis 2011; 13: Ekberg et al., Nephrol Dial Transplant 2010; 25: Brennan et al., Am J Transplant 2011; 11: Nashan et al., Transplantation 2012; 93: 1075

19 und die deutschen KDIGO- Leitlinien? CMV-Prophylaxe: Wir empfehlen für alle Nierentransplantatempfänger (außer Spender und Empfänger sind beide serologisch CMV negativ) eine orale Chemoprophylaxe mit Ganciclovir oder Valganciclovir für mindestens 3 Monate nach Transplantation und für 6 Wochen nach Behandlung mit einem T-Zell-depletierenden Antikörper (1C). Bei Patienten mit CMV-Erkrankung schlagen wir vor, wöchentlich die CMV- Viruslast mittels DNA-PCR oder pp65-antigenämie zu kontrollieren (2D). CMV-Therapie: Wir empfehlen, alle Patienten mit schwerer (einschließlich der meisten Patienten mit gewebsinvasiver) CMV-Erkrankung mit Ganciclovir intravenös zu behandeln (1D). Wir empfehlen, nicht schwerwiegende CMV-Erkrankungen bei Erwachsenen (z. B. Fälle mit leichten klinischen Symptomen) entweder mit Ganciclovir intravenös oder mit Valganciclovir oral zu behandeln (1D). Türk et al., Nephrologe 2010; 5:94-107

20 und die deutschen KDIGO- Leitlinien? CMV-Therapie: Wir schlagen vor, die Therapie fortzusetzen bis das Zytomegalievirus nicht mehr mittels DNA-PCR oder pp65- Antigenämie nachweisbar ist (2D). Wir schlagen vor, die immunsuppressive Medikation bei lebensbedrohlicher und therapieresistenter CMV-Erkrankung zu reduzieren bis die CMV-Erkrankung ausgeheilt ist (2D). Wir schlagen vor, die Transplantatfunktion während einer CMV-Erkrankung engmaschig zu überwachen (2D). Türk et al., Nephrologe 2010; 5:94-107

21 Zusammenfassung Keine einheitlichen Empfehlungen Prophylaxe im täglichen Vorgehen einfacher und sicherer zu handhaben Therapiedauer Prophylaxe D+ D- R R mtor Inhibitoren scheinen CMV-Infektionen weniger auszulösen

22 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

23 Einsatz hoher Dosen Ganciclovir/ Valganciclovir zur Behandlung von Patienten mit Ganciclovir-resistenten CMV Gracia-Ahufinger et al., Transplantation 95: , 2013