Inhalt 13.1 Einleitung

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1 1 Von < Anke Hartmann> Inhalt 13.1 Einleitung 13.2 Das melanozytäre System 13.3 Diagnostik 13.4 Hypopigmentierungen Kongenitale Hypomelano(zyto)sen: Naevus depigmentosus (N. achromicus) Piebaldismus und Waardenburg-Syndrom Albinismus Hypopigmentierungen im Rahmen von Genodermatosen Erworbene Hypomelano(zyto)sen Vitiligo Melanom-assoziierte Hypopigmentierung Hypomelanosis guttata Postinflammatorische Hypopigmentierungen Kongenitale Hypomelano(zyto)sen Erworbene Hypomelano(zyto)sen 13.5 Hyperpigmentierungen Kongenitale Hypermelano(zyto)sen: Melanosis diffusa congenita Hyperpigmentierungen im Rahmen von Genodermatosen Erworbene Hypermelano(zyto)sen Epidermale Hyperpigmentierungen: Becker-Nävus Physikalische Hyperpigmentierungen Vorwiegend dermale Hyperpigmentierungen: Melanodermatitis toxica Erythema dyschromicum perstans Epidermale und dermale Hyperpigmentierungen Melasma 13.6 Dyschromien Endogene Dyschromien Exogene Dyschromien 13.1 Einleitung Störungen des Pigmentsystems umfassen Erkrankungen durch Veränderungen des Gehalts an Melanozyten und/oder des Melanins. Sie können angeboren, genetisch fixiert oder erworben sein. Bei Hypopigmentierungen liegt eine Verminderung des Melanins, z.b. durch defekte Melaninsynthese (Hypomelanose), oder ein Mangel an Melanozyten (Hypomelanozytose) zugrunde. Demgegenüber werden Hyperpigmentierungen durch Vermehrung von Melanozyten (Hypermelanozytose) oder durch verstärkte Synthese, Transfer und Speicherung von Melanin bzw. Zunahme der Melanosomengröße (Hypermelanose) hervorgerufen (Nordlund 2007). Dermale Hypermelanosen entstehen dabei durch das Phänomen der epidermalen Melanininkon-

2 2 tinenz, bei der Melanosomen in die Dermis gelangen und dort in Makrophagen gespeichert werden. Die Pathomechanismen sind vielfältig. Unterscheiden lassen sich umschriebene, disseminierte und generalisierte Pigmentstörungen, epidermal und dermal gelegene sowie Mischformen. Besondere Bedeutung haben Störungen der Pigmentierung im Rahmen von Systemkrankheiten wie neurokutanen Syndromen oder Pigmentmosaiken, da sie Initialsymptom sein und auf assoziierte Manifestationen an anderen Organen hinweisen können. Die Beziehung zwischen dem kutanen Melaningehalt und der Entstehung UV-induzierter Hauttumore gibt der Hautpigmentierung und den Störungen des Pigmentsystems eine besondere Bedeutung. Die nachfolgende Tabelle gibt eine Übersicht über die häufigsten Hypo- und Hyperpigmentierungen (Tab. 1). Demgegenüber werden Dyschromien unterschieden, die durch nicht-melanozytäre Chromophoren wie Carotine, Hämoglobin, Chemikalien, u.a. induziert werden. Tabelle 1: Pigmentstörungen im Überblick Hypomelanozytosen Hypomelanosen Hypopigmentierungen epidermal Piebaldismus/Waardenburg-Syndrom Hypopigmentiertes Pigmentmosaik Vitiligo Melanom-assoziierte Hypopigmentierung Hypomelanosis guttata Postinflammatorische Hypopigmentierung Naevus depigmentosus Phenylketonurie Albinismus Eschenlaubflecken bei Tuberöser Sklerose 4. Stadium der Incontinentia pigmenti Postinflammatorische Hypopigmentierung Hypermelanozytosen Hypermelanosen Hyperpigmentierungen Lentigines epidermal Naevus spilus Mongolenfleck dermal Naevus Ota/Naevus Ito Melanosis diffusa congenita Adrenoleukodystrophie Hyperpigmentiertes Pigmentmosaik epidermal Epheliden Café-au-lait-Flecken Becker-Nävus Physikalische Hyperpigmentierungen 3. Stadium der Incontinentia pigmenti vorwiegend Melanodermatitis toxica dermal Erythema dyschromicum perstans epidermal u./o. Melasma dermal

3 Das melanozytäre System Im Laufe des dritten Fetalmonats wandern Melanozyten von der Neuralleiste in die Haut ein. Dort sind sie in der Basalschicht der Epidermis, in der äußeren Wurzelscheide sowie im Bulbus des Haarfollikels lokalisiert. Außer in Haut und Schleimhäuten finden sie sich im Gehirn (Leptomeningen), im Auge (Retina und Uvea) sowie im Innenohr (Cochlea, Vestibulum). Als dendritische und sekretorisch aktive Zellen geben die Melanozyten (Abb. 1) in der Haut das in den Melanosomen synthetisierte Melanin an die umliegenden Keratinozyten ab, während sie in den anderen Lokalisationen ihr Melanin speichern. Abb. 1: Melanozyten in Kokultur mit Keratinozyten (S-100, Haematoxylin-Eosin) Die Pigmentierung eines Individuums wird wesentlich bestimmt durch die Menge an resistentem braunschwarzen Eumelanin und dem Vorhandensein von gelbrötlichem Phäomelanin sowie durch Menge, Form, Größe und Verteilung der Melanosomen. Melanin wird in den Melanosomen von Phenylalanin über Tyrosin synthetisiert. Eine Störung im initialen Syntheseschritt findet sich bei der Phenylketonurie, eine Verminderung oder ein Fehlen des Enzyms Tyrosinase führt zum Albinismus. Ferner können neben embryonalen Störungen der Migration und Differenzierung Störungen des Melanosomentransfers Ursache angeborener Pigmentveränderungen sein. Zeitlebens wird der Melanozyt von endo- und autokrinen Signalen, UV-Licht, thermischen, medikamentösen und anderen Faktoren beeinflusst. Melanozyten sind dabei sehr empfindlich, wenig mobil und vermehren sich nur sehr langsam. Daher

4 4 dauert es sehr lange bis die Epidermis, z.b. spontan nach einer Verletzung oder im Rahmen einer Phototherapie, repigmentiert, wobei die Repopularisierung von den in den Haarfollikeln erhaltenen Melanozyten ausgeht. Sind diese ebenfalls zerstört, bleibt die Narbe weiß. Melanozyten sind nicht nur zur Phagozytose befähigt, sondern können auch Antigene prozessieren und diese den T-Zellen präsentieren. Sie können daher sowohl die T-Zell-Proliferation induzieren als auch ein Angriffsziel für zytotoxische T-Zellen darstellen Diagnostik Das klinische Erscheinungsbild von Hypo- und Hyperpigmentierungen sowie die Lokalisation letzterer in Epidermis und Dermis lassen sich durch Zuhilfenahme eines Wood-Lichts sehr häufig besser beurteilen. Die Wood-Lampe emittiert dabei UVA-Licht ( nm), welches von epidermalem, jedoch nicht oder kaum von dermalem Melanin absorbiert wird. Demzufolge werden epidermale Pigmentveränderungen in ihrem klinischen Erscheinungsbild akzentuiert, dermale dagegen nicht. Melanin-bedingte lassen sich von nicht-melanin-assoziierten Leukodermen (z.b. Naevus anaemicus) und Dyschromien differenzieren. Besonders hilfreich ist das Wood-Licht bei der Diagnostik diskreter Hypopigmentierungen in heller Haut (z.b. Vitiligo, Tuberöse Sklerose) oder nur leicht ausgeprägter Hyperpigmentierungen (Café-au-lait-Flecke, Epheliden). Beim Melasma kann mittels Wood-Licht vor einer Therapieeinleitung der dermale und epidermale Anteil der Hyperpigmentierung beurteilt werden Hypopigmentierungen Kongenitale Hyomelano(zyto)sen Naevus depigmentosus (Naevus achromicus) Klinik Ein typischerweise hypo- und sehr selten depigmentierter Fleck mit scharfer, unregelmäßiger, häufig gezackter Begrenzung. Die Behaarung kann ebenfalls hypopigmentiert sein (Dhar 1993). Vorzugsweise an Rumpf oder proximalen Extremitäten lokalisiert kann er sich aber auch an Kopf oder Hals manifestieren (Abb. 2) und überschreitet die Mittellinie typischerweise nicht. Er ist angeboren, auch wenn mitunter noch nicht unmittelbar bei Geburt sichtbar, und verändert sich im Laufe des Lebens nicht. Histologie Die Melanozytenzahl ist in der Regel normal, die Anzahl der Melanosomen bzw. deren Transfer in die Keratinozyten, und damit der Melaningehalt, sind vermindert (Jimbow 1975). Differenzialdiagnosen Im Gegensatz zum ebenfalls kongenitalen Naevus anaemicus, dem eine umschriebene Vasokonstriktion zugrunde liegt, rötet sich der Naevus depigmentosus nach Reiben. Während ersterer unter dem Wood-Licht verschwindet, wird der Naevus de-

5 5 pigmentosus hierunter verstärkt sichtbar. Die segmentale bzw. fokale Vitiligo ist erworben und histologisch fehlen die Melanozyten gänzlich. Abb. 2: Naevus depigmentosus Piebaldismus und Waardenburg-Syndrom Piebaldismus und Waardenburg-Syndrom (WS) sind ontogenetisch fixierte Erkrankungen, deren Hautmanifestation auf einer Störung der Proliferation der Melanoblasten in der Neuralleiste und deren nachfolgender Wanderung beruht. Der Piebaldismus wird autosomal-dominant vererbt (Prävalenz etwa 1:15.000). In dreiviertel der Fälle liegt eine Mutation des KIT-Protoonkogens zugrunde. Während sich beim Piebaldismus die Störung auf die Melanozyten beschränkt, sind beim WS noch weitere, aus der Neuralleiste stammende Zellen betroffen, insbesondere Bindegewebs- und Nervenzellen. Unterschieden werden bei letzterem 4 klinische Subtypen (WS I-IV), darunter drei autosomal-dominante und der autosomal-rezessive Typ IV. Zugrunde liegen Mutationen im PAX3- (WS I, III) bzw. MITF- Gen (WS II). Klinik Typisch für den Piebaldismus sind bereits bei Geburt manifeste scharf begrenzte, großflächige, symmetrische Depigmentierungen mit weißen Haaren an den ventralen Partien von Kopf, Rumpf, Oberarmen und Beinen. In deren Zentrum finden sich häufig hyperpigmentierte Inseln und auch die Ränder können hyperpigmentiert sein. Häufig finden sich Café-au-lait-Flecke. Das konstanteste Symptom (in ca. 90% der Fälle) ist die weiße Stirnlocke (Poliosis) (Abb. 3). Die Depigmentierungen bleiben während des Lebens unverändert bestehen. Der klassische Typ I des Waardenburg-Syndroms äußert sich in Piebaldismusähnlichen, aber oft weniger ausgeprägten Depigmentierungen, Heterochromie der Iris, Lateralverlagerung der inneren Augenwinkel (Dystopia canthorum) und sensorischer Taubheit (Pardono 2003). Während beim WS Typ II eine Dystopia canthorum nicht zu finden ist, ist der WS III (Klein-Waardenburg-Syndrom) darüber hin-

6 6 aus mit kraniofazialen Missbildungen (Hypertrophie der Nasenwurzel, Schädeldysplasie) assoziiert. Typ IV zeigt neben den für WS III beschriebenen Symptomen stark ausgeprägte Pigmentveränderungen und ein aganglionäres Megakolon (M. Hirschsprung). Abb. 3: Poliose Histologie In Epidermis und Haarfollikeln sind weder licht- noch elektronenmikroskopisch Melanozyten zu finden bzw. Melanin nachweisbar. Differenzialdiagnosen Im Gegensatz zur Vitiligo bestehen die Depigmentierungen bereits bei Geburt und bleiben im Verlauf konstant. Charakteristisch sind die oft vorhandenen hyperpigmentierten Inseln. Therapie Da die Läsionen frei von Pigmentzellen sind, sind konservative Behandlungskonzepte zur Induktion einer Repigmentierung wirkungslos. Falls erwünscht, kommt therapeutisch nur eine Melanozyten-Transplantation in Betracht, die in vielen Fällen als erfolgreich beschrieben wurde (Falabella 1995). Albinismus Der Albinismus umfasst eine größere Gruppe genetischer Defekte der Melaninsynthese mit einer Prävalenz von ca. 1: Er ist charakterisiert durch Störungen des optischen Systems (Okulärer Albinismus, OA) und der Pigmentierung von Haut und Haaren (Okulokutaner Albinismus, OCA), wogegen das Gehör nicht beeinträchtigt ist. Molekulargenetisch ließen sich mehr als 12 Loci identifizieren, deren Muta-

7 7 tionen zum Albinismus führen, mit breitem phänotypischem Spektrum (Oetting 1999). Der OCA wird autosomal-rezessiv vererbt und wird in 4 Hauptgruppen unterteilt (Tab.2). Allen Typen gemeinsam ist die Augensymptomatik, hervorgerufen durch Pigmentmangel an Iris und Retina sowie durch Fehlentwicklungen des Nervus opticus. Hierdurch kommt es zu Störungen des räumlichen Sehens sowie in unterschiedlicher Ausprägung zu Strabismus, Nystagmus und Sehschwäche. Klinik Die schwerste Form ist der OCA Typ 1A mit völligem Pigmentmangel von Haut und Haaren und schwerer Augensymptomatik. Die Kinder werden mit weißer Haut und weißen Haaren geboren, was im weiteren Leben konstant bleibt. Die Iris ist zunächst rosa, dann blau. OCA 1B und OCA MB sind mildere Varianten mit noch geringer Fähigkeit zur Pigmentbildung in den ersten Lebensdekaden, beim sog. gelben Albinismus mit einem höheren Anteil an Phäomelanin. Beim Temperatursensitiven OCA findet sich die Pigmentierung nur im Gesicht und an den Akren, da hier die Tyrosinase bei Wärme inaktiviert wird. Die häufigste OCA-Form ist der Typ 2, bedingt durch das sehr häufige Vorkommen in Afrika (brauner afrikanischer OCA). Bei dieser Form liegt eine verminderte bis fehlende Eumelaninbildung vor und es wird vorwiegend Phäomelanin gebildet. Bei Kaukasiern ist die Haut cremefarben mit Fähigkeit zur leichten Pigmentierung und im Gegensatz zum OCA 1A können sich im Laufe des Lebens Pigmentmale und Lentigines ausbilden. Tabelle 2: Klassifikation des okulokutanen Albinismus (OCA) Typ Mutation Klinischer Manifestations-Typ OCA 1 (A) Tyrosinase-negativer OCA (B) Gelbe Mutante Tyrosinase-Gen (MB) Minimal Pigment (TS) Temperatur-sensitiver OCA OCA 2 Tyrosinase-positiver OCA P-Gen Brauner OCA OCA 3 TYRP1-Gen Roter OCA OCA 4 MATP-Gen Roter OCA Abkürzungen: P=pink-eyed dilution gene; TYRP1=tyrosinase-related protein; MATP=membraneassociated transporter protein Diagnostik Die Diagnose eines OCA kann ohne klinische oder messbare Zeichen (elekrophysiologisch, enzephalographisch) einer Opticus-Fehlentwicklung nicht gestellt werden. Zur Unterscheidung zwischen Tyrosinase-positivem und -negativem OCA dient der Dopatest: Bei Inkubation von epilierten Haaren in einer Dopalösung kommt es im Fall eines Tyrosinase-positiven OCA durch Melaninbildung zur Schwärzung der Haarwurzeln. Therapie Da sämtliche Formen des OCA therapierefraktär sind und die Hautkrebsrate bei diesen Patienten stark erhöht ist, ist die Prophylaxe von UV-Schäden sowohl für das Auge (Sonnenbrille) als auch für die Haut (konsequenter physikalischer und chemischer Sonnenschutz) besonders wichtig.

8 8 Hypopigmentierungen im Rahmen von Genodermatosen Im Rahmen von Systemkrankheiten wie neurokutanen Syndromen können charakteristische Hypopigmentierungen Initialsymptom sein und auf assoziierte Manifestationen an anderen Organen hinweisen, wie z.b. hypomelanotische Flecken (sog. E- schenlaubflecken) und Poliosis bei der Tuberösen Sklerose. Im Rahmen streifenförmiger Pigmentmosaike (Hypomelanosis Ito, 4. Stadium der Incontinentia pigmenti) zeigen sich blaschkolineäre Hypopigmentierungen, die mit einer Vielzahl extrakutaner Symptome und Fehlbildungen assoziiert sein können (Hartmann 2008d) Erworbene Hypomelano(zyto)sen Vitiligo Die Vitiligo ist mit einer Prävalenz von weltweit etwa 1-2% eine der häufigsten Pigmentstörungen. Sie ist erworben und manifestiert sich in der Hälfte der Fälle vor dem 20. Lebensjahr. Familiäre Häufung wird in ca. 30% beobachtet. Zugrunde liegt eine zunehmende Zerstörung der Melanozyten der Haut und Schleimhaut, bei einigen Individuen auch des Auges und Innenohrs. Die Pathogenese der Vitiligo ist bis heute noch weitgehend unklar. Die autozytotoxische Hypothese legt oxidativen Stress als Resultat einer Anhäufung von Wasserstoffperoxid und nachfolgender Verminderung von Katalase zugrunde, einem wichtigen Radikalfänger der Zellen. Hierauf basiert der therapeutische Einsatz von Pseudokatalase (Schallreuter 1995). Von den meisten Autoren wird eine Autoimmunkrankheit favorisiert, gestützt durch die Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen, dem Nachweis antimelanozytärer Antikörper und läsionaler lymphohistiozytärer Entzündungsinfiltrate (Rezaei 2007). Nicht zuletzt zielen die meisten konservativen Therapieansätze auf die Steigerung der Melanozytenproliferation durch Immunsuppression bzw. -modulation. Klinik Die depigmentierten Areale sind kleinfleckig bis großflächig, scharf begrenzt und zumeist bilateral symmetrisch verteilt, vor allem an druck- und zugbelasteten Stellen. Am häufigsten ist die bilaterale symmetrische Vitiligo mit Bevorzugung von Gesicht und Akren (Vitiligo acrofacialis), mit disseminierter Verteilung (Vitiligo vulgaris) (Abb. 4) oder generalisierter Ausbreitung (Vitiligo universalis), die häufig einen progredienten Verlauf zeigt. Dagegen bleibt die seltenere lokalisierte asymmetrische Form mit unilateraler, fokal-fleckförmiger oder segmentaler Verteilung oft stabil (Vitiligo focalis, segmentalis) (Abb. 5). Daneben existieren Mischformen zwischen symmetrischem und asymmetrischem Typ (Nordlund 2006). Nach europäischem Konsens wird die symmetrische Vitiligo als nicht-segmentale Vitiligo (NSV) der segmentalen Vitiligo (SV) gegenübergestellt (Taieb 2007). Durch Sonnenbrände, andere Entzündungen oder Verletzungen können bei aktiver Vitiligo die Depigmentierungen im Sinne eines isomorphen Reizeffekts (Köbner- Phänomen) initiiert werden, sich vergrößern oder vermehren (Abb. hierzu in Hartmann 2004a).

9 9 Abb. 4 Symmetrische disseminierte Vitiligo (Vulgaris-Typ) Die äußere Haarwurzelscheide, die auch die Melanozytenvorläuferzellen enthält, bleibt lange Zeit unbeeinflusst, so dass häufig noch pigmentierte Haare in den Vitiligoherden zu finden sind. Von dort aus kann die Epidermis mit Melanozyten repopularisiert werden und damit eine Repigmentierung stattfinden. Mit der Vitiligo häufig assoziiert sind Halo- Nävi, die nach vollständigem Verlust des zentralen melanozytären Nävus als kleine de- oder hypopigmentierte Flecken imponie- den Hautveränderun- ren. Nur wenige Patienten haben ophthalmologische Symptome (Nachtblindheit, Photophobie). In sehr seltenen Fällen findet sich das Vollbild einer Zerstörung von Melanozyten des ZNS, Auges und Innenohrs mit Meningoenzephalitis, neurologischen Symptomen, Uveitis und Dysakusis. Dieses als Vogt- Koyanagi-Harada-Syndrom beschriebene Bild findet sich insbesondere bei asiatischen oder afroamerikanischen Patienten mit stark progredienter Vitiligo (Read 2001). Die sehr seltene Assoziation einer unilateralen asymmetrischen Vitiligo des Gesichts mit Poliose, Netzhautdegeneration und Taubheit wird als Alezzandrini Syndrom beschrieben, wobei die zunehmende Sehschwäche gen einige Jahre vorausgeht. Abb. 5: Asymmetrische fokale Vitiligo

10 10 Histologie Die depigmentierten Areale zeigen keine epidermalen Melanozyten, während follikuläre Melanozyten noch vorhanden sein können (Abb. 6). Im Randbereich zeigt sich vor allem bei aktiver Vitiligo ein lymphozytäres Infiltrat mit zumeist einem Vorherrschen CD4+ T-Lymphozyten (Al Badri 1993, Hartmann, submitted). Abb. 6: Immunhistologie aus dem Randbereich eines Vitiligoareals (MART-1) Diagnostik Zur Ausbreitungsdiagnostik, insbesondere bei heller Haut, ist die Inspektion des gesamten Integuments mittels Wood-Licht hilfreich. Die Vitiligo ist mit einigen Autoimmunerkrankungen assoziiert, am häufigsten mit einer Autoimmunthyreoiditis (16-30%); sehr viel seltener kommen Alopecia areata, Perniziöse Anämie, Autoimmungastritis, Morbus Addison und Diabetes mellitus vor (Alkhateeb 2003). In jedem Fall sollte zum Ausschluss einer Melanom-assoziierten Hypopigmentierung, und damit eines evtl. vorhandenen Melanoms, eine eingehende entsprechende In- erfolgen. spektion der Haut und Schleimhäute Differenzialdiagnosen Piebaldismus und Naevus depigmentosus sind kongenital und verändern sich im Laufe des Lebens nicht, letzterer ist zumeist hypopigmentiert. Therapie Im Vordergrund therapeutischer Empfehlungen steht Lichtschutz, der auch im Rahmen von Therapiekonzepten konsequent eingehalten werden sollte. Auch wenn es bislang nicht möglich ist, eine kurative Repigmentierung zu bewirken, so lassen sich doch in vielen Fällen akzeptable Teilerfolge erzielen.

11 11 Die größte Erfahrung liegt mit phototherapeutischen Verfahren vor. Die zunächst eingesetzte UVA-Lichttherapie in Kombination mit Photosensibilisatoren (PUVA, PAUVA, KUVA) wird allerdings wegen der unbefriedigenden Repigmentierung und häufiger Nebenwirkungen heute nicht mehr allgemein empfohlen (Hartmann 2004). In den letzten Jahren zeigte sich in mehreren vergleichenden klinischen Studien, dass UVB, und zwar die Schmalband-UVB 311nm - mehr als die Breitband- Phototherapie, dem UVA überlegen ist (Njoo 2000, Hartmann 2004, 2005). Vitamin D-Analoga (Calcipotriol), allein oder in Kombination mit UVB-Therapie, zeigten dagegen keinen signifikanten Effekt (Chiaverini 2002, Hartmann 2005). Die Möglichkeit einer gezielten UVB-Therapie unter Schonung der normal pigmentierten Umgebung bieten Excimer-Laser und gepulste Blitzlampen (UVB Intense Pulsed Light, UVB-IPL). Während mit dem Excimer-Laser Nachteile durch eine ungünstige Kosten-Nutzen-Relation und unbefriedigende Wirksamkeit bestehen (Ostovari 2004), zeigt die Behandlung mit dem IPL-Gerät bei korrekter Anwendung gute bis sehr gute kosmetische Ergebnisse auch außerhalb des Gesichts bei nur sehr geringen Nebenwirkungen (Hartmann 2007, Abb. 7). Abb. 7: Repigmentierung bei prätibialer Vitiligo nach 24 Sitzungen einer UVB-IPL-Phototherapie (B-Clear) Kortikosteroide werden, da sie zur Erreichung einer Repigmentierung hochpotent über mehrere Monate eingesetzt werden müssen, aufgrund der damit verbundenen Nebenwirkungen heute nicht mehr als Therapie der Wahl gesehen. Relativ neu sind die Makrolidderivate Tacrolimus und Pimecrolimus, die als immunmodulatorische Substanzen wirken. Seit 2002 zeigten einige klinische Studien

12 12 an kleineren Patientengruppen eine in der Repigmentierung vergleichbare Wirksamkeit mit potenten Kortikosteroiden (Lepe 2003). Der Effekt ist allerdings insbesondere bei Erwachsenen auf die Kopf-Hals-Region begrenzt (Abb. 8). Abb. 8: Repigmentierung an Hals und Decolleté nach Anwendung von Tacrolimus Salbe 0.1% über 9 Monate Durch zusätzliche Okklusion über Nacht mit Polyurethan- oder Hydrokolloidfolien ist auch an den Extremitäten eine gute bis sehr gute Repigmentierung erzielbar (Hartmann 2008a, b; Abb. 9). Die topische Langzeitanwendung von Calcineurinantagonisten stellt dabei eine effektive und sichere Behandlungsoption dar. Umfangreiche retrospektive Untersuchungen konnten kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Hautkrebs feststellen (Margolis 2007). Bei Vitiligoarealen mit depigmentierten Haaren haben konservative Therapieansätze keinen Nutzen, da das Melanozytenreservoir des Haarfollikels in diesen Fällen nicht mehr besteht und eine Repigmentierung vom Rand her nur unzureichend erfolgen kann. In diesen Fällen bleibt die chirurgische Melanozytentransplantation in Form von Stanzbiopsien, Spalthaut oder zellulären Transplantaten (Hartmann 2008c). Abb. 9: Repigmentierung nach 6- monatiger Anwendung von Tacrolimus Salbe nur an dem unter Okklusion behandelten Areal am rechten Unterarm

13 13 Melanom-assoziierte Hypopigmentierung (MAH) Die Koinzidenz von Vitiligo und Melanom wurde vielfach beschrieben (Nordlund 1983). Die Prävalenz der MAH beträgt dabei 2-3,7%, unter Immuntherapie 16%, was deutlich über der Prävalenz in der normalen Bevölkerung liegt. Bei einem Durchschnittsalter von etwa 56 Jahren beginnt sie in den meisten Fällen in den ersten fünf Jahren nach Diagnosestellung des Melanoms und ist dabei zumeist mit erhöhten Tumorrisikofaktoren korreliert (Hartmann, submitted). Im Gegensatz dazu ist die MAH trotz in den meisten Fällen fortgeschrittener Tumorerkrankung mit einer verbesserten durchschnittlichen 5-Jahresüberlebensrate korrelierbar (Koh 1983). Entsprechend scheint bei Vitiligopatienten die Prädisposition zur Entwicklung eines Melanoms gegenüber der Normalbevölkerung erniedrigt (Lindelöf 1998). Klinik Die MAH zeigt sich in Morphe und Verteilung der klassischen Vitiligo auffallend ähnlich, die Areale sind jedoch häufig mehr hypo- als depigmentiert. In einer Vergleichsuntersuchung zeigten die meisten Patienten den bilateral-symmetrischen Verteilungstyp einer klassischen Vitiligo vulgaris (Abb. 10), in keinem Fall war eine akrofaziale Form zu finden. Die MAH war gegenüber der Vitiligo weniger progressiv, allerdings mit einer höheren Zahl an weiteren erworbenen Leukodermen assoziiert wie Halo-Nävi und hypopigmentierte Narben (Hartmann, submitted). Abb. 10: Bilateral-symmetrische melanomassoziierte Hypopigmentierung (MAH) bei einem Patienten mit metastasiertem Melanom

14 14 Histologie Histologische Untersuchungen an MAH sind bislang nur in wenigen Fällen erfolgt. In den hypo- bis depigmentierten Arealen sind die epidermalen Melanozyten vermindert bis fehlend, während sie in den Haarfollikeln häufig noch zu finden sind. Eine Vergleichsuntersuchung zur klassischen Vitiligo zeigte weder histologisch noch immunhistologisch Unterschiede. An der Übergangszone zur normal pigmentierten Haut zeigten sich häufig lymphohistiozytäre Infiltrate mit einem Überwiegen CD4-positiver T-Zellen (Hartmann, submitted, Abb. 11). Eine andere Untersuchung zeigte dagegen ein Vorherrschen CD8-positiver Lymphozyten (Le Gal 2001). Abb. 11: Immunhistologie einer MAH mit ausgeprägtem lymphohistiozytärem Infiltrat an der Übergangszone (Pfeil) von pigmentierter zu hypopigmentierter Haut (A: CD45, B: MART-1) Hypomelanosis guttata Synonym: Leucodermia lenticularis disseminata Eine sehr häufige Pigmentstörung mit einer im Laufe des Lebens steigenden Prävalenz (6% in der zweiten, 70% in der fünften Dekade). Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen (Nordlund 2006). Die größte pathogenetische Bedeutung scheint chronische UV-Exposition zu haben. Da jedoch gerade Gesicht und Hals nur selten betroffen sind, werden zusätzliche Faktoren wie eine altersabhängige Degeneration des epidermalen Melanins und Autoimmunphänomene diskutiert. Klinik Vorwiegend an den Streckseiten der Extremitäten und am unteren Abdomen zeigen sich multiple, disseminierte, porzellanweiße, rundliche Flecken bis zu einer Größe von ca. 5 mm (Abb. 12). Im Zentrum sind manchmal kleine punktförmige Pigmentierungen zu finden. Histologie In manchmal atrophisch veränderter Epidermis finden sich die Melanozyten reduziert bis fehlend und der Melaningehalt der Keratinozyten deutlich vemindert. Differenzialdiagnosen Abzugrenzen sind andere erworbene Leukoderme wie Vitiligo, Lichen sclerosus et atrophicus, postinflammatorische Hypopigmentierungen.

15 15 Therapie Während die Anzahl im Laufe des Lebens zunimmt, verändern sich Form und Größe der Einzelläsionen nicht. Eine spontane Repigmentierung ist bislang nicht beschrieben. Vorrangig zu empfehlen ist konsequenter Lichtschutz. Weder Phototherapie noch chirurgische Minigrafts sind effektiv. Abb. 12: Hypomelanosis guttata am Unterschenkel Postinflammatorische Hypopigmentierungen Temporäre Hypo- oder Depigmentierungen sind häufige Folge im Rahmen verschiedener entzündlicher Dermatosen oder Infektionskrankheiten, z.b. durch UV- Absorption schuppender Auflagerungen, Hemmung der Melaninproduktion oder Störung des Pigmenttransfers durch direkte Schädigung der Melanozyten (Abb. 13). Hypopigmentierungen mit teils charakteristischer Morphologie zeigen sich im Rahmen einer Cignolintherapie bei Psoriasis (Pseudoleucoderma psoriaticum), beim atopischen Ekzem (Pityriasis alba, Pseudoleucoderma atopicum) oder bei der sekundären Syphilis nach spezifischen makulösen Exanthemen (Leucoderma syphiliticum). Zwar kann der gleiche Auslöser bei Reizung der Melanozyten in Abhängigkeit von der individuellen Disposition zur Hypo- oder Hyperpigmentierung führen, stärkere Entzündungen bzw. Trauma führen jedoch zur Destruktion der Melanozyten und damit zum Pigmentverlust.

16 16 Abb. 13: Postinflammatorische Hypopigmentierungen nach Herpes Zoster 13.5 Hyperpigmentierungen Kongenitale Hypermelano(zyto)sen Kongenitale Hyperpigmentierungen finden sich als umschriebene epidermale (Lentigines, Naevus spilus) oder dermale (Naevus bleu, Mongolenfleck, Naevus Ito, Naevus Ota) Hypermelanozytosen. Daneben gibt es seltene Formen generalisierter Hyperpigmentierungen, denen vorwiegend eine epidermale Hypermelanose zugrunde liegt (Adrenoleukodystrophie, Melanosis diffusa congenita, Fanconi- Anämie). Melanosis diffusa congenita Synonyme: Familiäre progressive Hyperpigmentierung, Melanosis universalis hereditaria, universelle acquirierte Melanose Klinik Bei Geburt oder in früher Kindheit manifestieren sich fleckförmige braune bis braun-schwarze Hyperpigmentierungen, bevorzugt in Gesicht oder Leisten, die sich in den darauffolgenden Jahren über das gesamte Integument einschließlich Palmae, Plantae, Schleimhäute und Konjunktiven konfluierend ausdehnen. Helle Kleidung kann sich hierbei verfärben. Die Haarfarbe wird nicht beeinflusst. Die Erkrankung wird vermutlich autosomal-dominant vererbt. Histologie Es zeigt sich eine deutliche Melaninvermehrung in der gesamten Epidermis, einschließlich des Stratum corneums. Die epidermalen Melanozyten sind nicht vermehrt.

17 17 Diagnostik Es handelt sich um eine reine, gutartige Pigmentstörung, die mit keinen weiteren Symptomen oder Veränderungen assoziiert ist. Im Erwachsenenalter nimmt die Pigmentierung gewöhnlich ab und kann einen bronzefarbenen oder fleckigen Aspekt annehmen. Hyperpigmentierungen im Rahmen von Genodermatosen Umschriebene Hyperpigmentierungen finden sich als Initial- oder wesentliches Leitsymptom verschiedener Genodermatosen. Epheliden finden sich als Teilsymptom der Neurofibromatose Typ I und des NAME-Syndroms, und sind oft erstes auffälliges Symptom bei Kindern mit Xeroderma pigmentosum. Multiple Lentigines sind Leitsymptom bestimmter Fehlbildungssyndome wie dem Peutz-Jeghers- Syndrom, dem LEOPARD-Syndrom, dem NAME- oder LAMB-Syndrom (Carney-Komplex). Café-au-lait Flecken manifestieren sich zumeist bereits bei Geburt als homogene hellbraune, scharf begrenzte, rund-ovale Flecken, die bei multiplem Auftreten auf verschiedene Fehlbildungssyndrome hinweisend sein können. Bei mehr als fünf Café-au-lait-Flecken, größer als 1,5cm, sind sie pathognomonisch für die Neurofibromatose Typ I. In größerer Erscheinungsform mit dunklerem Aspekt und unregelmäßig gezackten Rändern können sie hinweisend auf das McCune-Albright- Syndrom (polyostotische fibröse Dysplasie) sein. Daneben sind sie Teilsymptom bzw. assoziiert mit der Tuberösen Sklerose, dem Bloom- und dem Watson- Syndrom. Als kutane Manifestationen verschiedener genetischer Pigmentmosaike zeigen sich blaschkolineäre, retikuläre oder fleckförmige Hyperpigmentierungen (streifen- und wirbelförmige nävoide Hypermelanose (Abb. 14), pigmentiertes Stadium der Incontinentia pigmenti), die mit einer Vielzahl extrakutaner Symptome und Fehlbildungen assoziiert sein können (Nehal 1996, Hartmann 2004b, 2008d). Abb. 14: Streifenförmiges Pigmentmosaik (Lineare wirbelförmige Hypermelanose)

18 Erworbene Hypermelano(zyto)sen Epidermale Hyperpigmentierungen Becker-Nävus Synonyme: Melanosis naeviformis Becker, Becker-Melanose Prävalenz von ca. 0,5%, ca. fünfmal häufiger bei Männern. Die genaue Pathogenese ist nicht bekannt. Man vermutet eine möglicherweise durch endogene Androgene hervorgerufene, verstärkte Stimulation der Melanozyten. Klinik Zumeist an Schulter, Oberarm oder oberem Thoraxbereich manifestiert er sich typischerweise im Jugendalter zunächst als unregelmäßig begrenzte Hyperpigmentierung, die im Randbereich einzelne Inseln zeigt, und auf der sich einige Jahre später kräftige und dunkle Haare entwickeln (Abb. 15). Familiäre Häufung ist beschrieben. Der Becker-Nävus ist gutartig und hat kein malignes Entartungspotenzial. In den meisten Fällen handelt es sich um einen isolierten Befund, doch sind Assoziationen mit Skelettanomalien beschrieben (Nordlund 2006). Abb. 15: Becker-Nävus über der linken Skapula Histologie Es zeigt sich eine verstärkte Pigmentierung der Basalschicht. Die Melanozyten sind nicht vermehrt, enthalten jedoch elektronenmikroskopisch eine erhöhte Dichte an Pigmentgranula. Naevuszellnester wie bei melanozytären Nävi finden sich nicht. Häufig zeigt sich eine Hyperplasie der Haarfollikel und Talgdrüsen. Therapie Meist bleibt der Becker-Nävus während des Lebens unverändert bestehen. Eine Behandlung ist nicht erforderlich. Epilation, Bleichung der Haare oder auch eine Behandlung mit dem Rubinlaser sind beschrieben (Tse 1994).

19 19 Physikalische Hyperpigmentierungen Nach chronischem mechanischem Reiz, insbesondere in mechanisch belasteten Hautarealen (Gürtel, Büstenhalter, Hosenträger) und nach chronischer Reibung kann es zur mechanischen Hyperpigmentierung kommen. Nach chronischer Wärmeeinwirkung von C (Wärmflaschen, Infrarotlampen, Heizgeräte) zeigen sich nach einigen Wochen netzförmige, marmorierte rötlichbraune kalorische Hyperpigmentierungen (Synonyme: Erythema caloricum, Erythema ab igne, Melanodermia reticularis calorica, Buschke Hitzemelanose). Ebenso führen UV- und ionisierende Strahlen in ihrem Einwirkungsbereich, dosisabhängig, nach initialem Erythem zu verstärkter Pigmentierung. Histologie Als Ausdruck der Melanozytenaktivierung zeigt sich eine verstärkte epidermale Melaninbildung. Nach weiterer chronischer Reizung kann es auch zur Zunahme aktivierter Melanozyten kommen. Differenzialdiagnosen Im Gegensatz zu physikalischen sind chemische Hyperpigmentierungen Folge toxischer oder phototoxischer Kontaktdermatitiden (Berloque-Dermatitis, Wiesengräserdermatitis) mit entsprechendem histologischem Korrelat sowie dermaler Melaninspeicherung (Pigmentinkontinenz). Therapie Nach Meiden der chronischen Irritation nur langsame Rückbildung Vorwiegend dermale Hyperpigmentierungen Melanodermatitis toxica Riehl-Melanose und Melanosis perioralis et peribuccalis Brocq werden heute als Varianten der Melanodermatitis toxica gesehen. Es bestehen Beziehungen zum Chloasma cosmeticum und medicamentosum. Zugrunde liegt eine pigmentierte Kontaktdermatitis nach photosensibilisierenen oder phototoxischen Noxen wie Teere, Chemikalien und Duftstoffe in Kosmetika, Arznei- oder Nahrungsmittel. Klinik Zumeist bei Frauen im mittleren Erwachsenenalter, insbesondere bei dunklen Hauttypen, entwickeln sich bevorzugt an Stirn, Schläfen, Jochbeinregion, Hals und Nacken retikuläre oder fleckige, rasch konfluierende, grau- bis tiefbraune oder braunviolette Flecken. Ein entzündliches Vorstadium kann vorausgehen (Nordlund 2006, Nicolaidou 2007). Entwicklung lichenoider Papeln ist möglich. Bei der Variante der Melanosis perioralis et peribuccalis zeigen sich entsprechende Veränderungen perioral bzw. zentrofazial. Histologie Vorherrschend ist eine vakuolige Degeneration und auffällige Verdickung der epidermalen Basalschicht, während die Epidermis zumeist unverändert ist. Das epidermale Melanin kann erhöht oder normal sein. Im oberen Korium zeigen sich ein mäßiges lymphohistiozytäres Infiltrat sowie eine ausgeprägte Pigmentinkontinenz mit Anhäufung dermaler Melanophagen.

20 20 Diagnostik Identifizierung der möglichen auslösenden Noxe durch (Photo)patchtest (Nicolaidou 2007). Therapie Vorrang haben die Ausschaltung möglicher Noxen und Schutz vor UV-Exposition. Mit Hydrochinon- oder Azelainsäure-haltigen Präparaten kann nach mehreren Monaten eine, allerdings häufig fleckige, Aufhellung erzielt werden. Erythema dyschromicum perstans Synonym: Ashy dermatosis Diese erworbene Hyperpigmentierung hat keine Geschlechtspräferenz und kann alle Hauttypen betreffen, vorwiegend junge Erwachsene. Die Ätiologie ist nicht bekannt. (Auto-)immunmechanismen werden diskutiert, daneben eine Assoziation mit Hepatitis C (Goihman 1998). Klinik Zumeist an Stamm und proximalen Extremitäten, aber auch im Gesicht finden sich disseminierte rund-ovale, blau-graue bis braune Flecken. Frische Läsionen zeigen einen geröteten Rand, oft begleitet von leichtem Juckreiz, bei älteren ist häufig ein hypopigmentierter Rand sichtbar (Abb. 16). Histologie Frische Läsionen zeigen eine vakuolige Degeneration der Basalmembran, dermale lymphohistiozytäre Infiltrate, eine epidermale sowie dermale Melanose, ältere Läsionen ausschließlich eine Anhäufung dermaler Melanophagen. Differenzialdiagnosen Das fixe Arzneiexanthem ist häufig schwer abzugrenzen. Die Melanodermitis toxica ist mit irritierenden bzw. sensibilisierenden Noxen assoziiert. Abb. 16: Erythema dyschromicum perstans Therapie Es existiert kein etabliertes Therapieschema. Neben Lichtschutz gibt es Berichte

21 21 über den Einsatz von Kortikosteroiden (systemisch und topisch), Chloroquin, Clofazimin und Dapson (Goihman 1998) Epidermale und dermale Hyperpigmentierungen Melasma Synonym: Chloasma 90% der Betroffenen sind Frauen, insbesondere spanischer oder asiatischer Abstammung. Die genaue Pathogenese ist nicht bekannt. In läsionalen Keratinozyten wurde eine Überexpression an α-msh gefunden, welches durch Mechanismen ähnlich einer Photokontaktdermatitis freigesetzt wird und Melaninbildung stimuliert (Im 2002). UV-Licht und genetische Prädisposition sind wesentliche Einflussfaktoren. Daneben spielen Hormone (Kontrazeptiva, Schwangerschaft, Klimakterium), Kosmetika, Medikamente und konsumierende Erkrankungen eine Rolle. Klinik Die Läsionen sind streng auf die lichtexponierten Areale des Gesichts und seltener Arme begrenzt. Sie entwickeln sich langsam als symmetrische, unregelmäßig und scharf begrenzte, gelblich hell- bis dunkelbraune, zumeist flächige Hyperpigmentierungen (Abb. 17). Die Verteilung ist meist zentrofazial (Stirn, Nase, zentraler Wangenbereich, Kinn), seltener an der Maxillar- oder Mandibularregion. In den Wintermonaten häufig Besserung. In ca. 72% liegt ein rein epidermaler Typ vor, daneben gibt es den dermalen und den gemischt dermal-epidermalen Verteilungstyp. Histologie Beim epidermalen Typ ist die Melaninablagerung hauptsächlich in den basalen und suprabasalen Epidermisschichten erhöht. Beim dermalen Typ ist die Melaninablagerung stärker und es finden sich Melaninspeichernde Melanophagen perivaskulär in der oberen und mittleren Dermis. Die Anzahl der Melanozyten ist nicht oder nur unwesentlich erhöht, elektronenmikroskopisch finden sich vermehrt Melanosomen (Sanchez 1981, Nordlund 2006). Abb. 17: Melasma

22 22 Diagnostik Vor Einleitung einer Therapie ist die Unterscheidung der Melasmatypen mittels Wood-Licht (bzw. Histologie) wesentlich. Beim epidermalen Typ verstärkt sich der Kontrast zwischen Melasma und umgebender normaler Haut, beim dermalen Typ nicht, und beim gemischten Typ zeigt sich ein wechselndes Bild. Differenzialdiagnosen Das Melasma muss von einer Vielzahl anderer Hyperpigmentierungen in lichtexponierter Haut unterschieden werden, wie Melanodermatitis toxica, postinflammatorischer Hyperpigmentierung, HIV-induzierter Hyperigmentierung. Diesen geht oft klinisch und histologisch eine entzündliche Phase voraus, die beim Melasma fehlt. Therapie Wesentlich ist konsequenter Lichtschutz, daneben Meiden von Externa mit reizenden oder photosensibilisierenden Effekten und evtl. Absetzen einer hormonellen Behandlung. Zusätzlich kann Camouflage zu einem kosmetisch befriedigendem Ergebnis führen. Während beim dermalen Typ eine Behandlung mit Bleichcremes relativ wirkungslos ist, können sie beim epidermalen Typ nach Anwendung über mehrere Monate eine Aufhellung erzielen. Effektiv sind die Kombination von 2-4% Hydrochinon mit Kortikosteroiden und Tretinoin oder 20% Azelainsäure 2xtgl, letztere ohne signifikante Nebenwirkungen. Daneben sind der Einsatz von N-acetyl-4-cysteaminylphenol und 1% Kojicsäure als hilfreich beschrieben. Bei resistenten Fällen sowie bei dermalen und Mischtypen kann vorsichtiges chemisches Peeling oder eine Behandlung mit Intense Pulsed Light versucht werden (Prignano 2007) Dyschromien Einlagerungen von nicht-melanozytären Pigmenten wie Hämosiderin, Bilirubin und Karotin werden als endogene Dyschromien bezeichnet (Tab. 3). Exogene Dyschromien werden dagegen durch Pigmente oder Chemikalien verursacht, die topisch oder systemisch aufgenommen bzw. medikamentös verabreicht werden. Tabelle 4 fasst die wichtigsten zusammen (Tab. 4) Endogene Dyschromien Tabelle 3: Endogene Dyschromien im Überblick Pigment Klinik Pathophysiologie Karotin Gelbfärbung an Palmae, Plantae, Nasenspitze, Stirn Exogenes Überangebot von Karotin (Provitamin A), endogen bei Hypothyreose, Diabetes, Nephrose, Hyperlipidämie. Reichert sich im Stratum corneum und subkutanem Fett an Hämosiderin Bilirubin/ Biliverdin Homogentisinsäure Umschriebene braunschwarze Pigmentierungen Hell-dunkelgelbe/ gelb-grünliche Verfärbung von Haut und Konjunktiven Braunschwarze Verfärbungen im Gesicht, axillär und an Konjunktiven Nach Eiseninjektionen, bei Purpura jaune d ocre, Black heel. Hämosiderinablagerungen in der Dermis und sekundäre Melanose Ikterus/biliäre Zirrhose. Bilirubin bindet sich an elastische Fasern der Haut Endogene Ochronose bei Alkaptonurie. Goldbraune Pigmentgranula (Dermis), homogenisierte Kollagenfasern

23 Exogene Dyschromien Tabelle 4: Exogene Dyschromien im Überblick Pigment/ Medikament Silbersalze Goldsalze Quecksilber Amalgam Eisen Hydrochinon/Phenol Minozyklin Clofazimine Klinik Grauschwärzliche Pigmentierung von lichtexponierten Hautarealen, Nägeln, Schleimhäuten (Argyrose) Blaugraue Pigmentierung von lichtexponierten Hautarealen und Skleren (Chrysiasis) Grauschwärzliche Pigmentierung besonders an Hautfalten, um Haarfollikel, periorbital (Hydrargyrose) Blauschwarze Pigmentierung an Wangenschleimhaut, Gingiva (Amalgamtätowierung, Abb. 18). Zunächst dunkle, später bräunliche Pigmentierungen (Siderose, Abb. 19). Gut abgegrenzte blauschwarze Pigmentierungen im Gesicht (exogene Ochronose) Umschriebene blauschwarze Pigmentierungen in Gesicht, an Extremitäten, Nagelbett, Skleren, Zähne, Schleimhäuten. Großflächige rötliche bis braunviolette Pigmentierung, subakut oder chronisch, bes. in entzündlichen und lichtexponierten Arealen. Pathophysiologie/Prognose Zumeist 2-3 Jahre nach Beginn einer Behandlung mit silbersalzhaltigen Medikamenten. Feingranuläres schwarzes Pigment an Basalmembranen, elastischen Fasern. Keine wirksame Therapie. Feingranuläres schwarzes Pigment an Bindegewebsfasern um Hautanhangsgebilde, Gefäße, Nerven. Irreversibel. Nach Anwendung quecksilbersalzhaltiger Externa (früher bei Psoriasis, in Bleichcremes). Quecksilberpartikel bevorzugt an Basalmembranen, elastischen Fasern. Reversibel. Th.: Penicillamin. Amalgamtätowierung nach Zahnbehandlung. Quecksilberpartikel bevorzugt an Basalmembranen, elastischen Fasern. DD: Melanom, blauer Nävus Eiseninokulation in die Haut, auch nach Akupunktur, Eiseninjektionen. Nach chronischer Anwendung von Bleichcremes. Goldbraune Pigmentgranula in der Dermis, homogenisierte Kollagenfasern. Zumeist irreversibel. Nach einer kumulativen Dosis von ca. 12g Minozyklin beschrieben (ca. 9 Wochen Therapiedauer). Nach Absetzen langsame Rückbildung über Monate bis Jahre. 2 Wochen nach Beginn der Einnahme Speicherung ceroidartigen Pigments in aktiven entzündlichen Läsionen, nach Einnahme über Monate generalisierte Pigmentierung möglich. Nach Absetzen langsame Rückbildung.

24 24 Abb. 18 Amalgamtätowierung, enoral Abb. 19 Siderose nach Eiseninjektion Literatur Al Badri AM, Foulis AK, Todd PM et al. Abnormal expression of MHC class II and ICAM-1 by melanocytes in vitiligo. J Pathol 1993; 169: Alkhateeb A, Fain PR, Thody A, et al. Epidemiology of vitiligo and associated autoimmune diseases in Caucasian probands and their families. Pigment Cell Res. 2003; 16: Chiaverini C, Passeron T, Ortonne JP. Treatment of vitiligo by topical calcipotriol. J Eur Acad Dermatol Venereol 2002; 16: Dhar S, Kanwar AJ, Ghosh S. Leukotrichia in nevus depigmentosus Pediatr Dermatol 1993; 10:198-9.

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