Diagnose und Therapie bakterieller Infektionskrankheiten des Darmes

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1 Diagnose und Therapie bakterieller Infektionskrankheiten des Darmes H. Sahly Symptome bakterieller Infektionen des Darmes I. Akute Diarrhö II. Chronische und nicht-diarrhöische Symptome Begleit- und Folgeerscheinungen: Dauerausscheidung Darm-pathogener Erreger nach akuter Diarrhö Systemische Infektionszeichen im Rahmen einer CED bzw. Divertikulitis Chronische Diarrhö und allgemeine Symptome bei tropischer Sprue, M. Whipple oder granulomatösen Erkrankungen 1

2 Bakterielle Infektionen des Darmes Magen oberer Dünndarm: Akute infektiöse Diarrhö ETEC EPEC EAEC Aeromonas sp. Vibrio cholerae Chronische und nichtdiarrhöische Symptome Tropheryma whippelii (M. Whipple) coliforme Bakterien (tropische Sprue) terminales Ileum: Dickdarm: Salmonella Yersinia Shigella sp. Clostridium EIEC difficile EHEC Campylobacter sp. Mycobacterium- tuberculosis- Komplex Mycobacteriumavium-Komplex Akute Diarrhö 30% der Bevölkerung leidet mindestens 1mal pro Jahr an einer akuten Diarrhö (ECDC) in USA 1,4 Diarrhö-Episoden / Einwohner/ Jahr (CDC) Zweithäufigste Todesursache bei Kinder < 5 in Entwicklungsländer; weltweit sterben jährlich ca. 2 Millionen Kinder an Diarrhoen, insbesondere Säuglinge (WHO) 2

3 akute Diarrhö bei symptomatischer Behandlung selbstlimitierend gute Möglichkeiten des Nachweises relevanter Erreger gute Möglichkeiten der chemotherapeutischen Intervention Erregerspektrum bei Diarrhö nach Pathomechanismus Sekretionstyp ETEC EPEC Vibrio cholerae Giardia lamblia Cryptosporidium Cyclospora Norovirus Rotavirus Invasionstyp Shigellen Campylobacter EHEC EIEC Entamoeba histolytica Penetrationstyp Salmonellen Yersinien wässrige Stühle Keine Leukozyten im Stuhl blutige Stühle Leukozytennachweis im Stuhl Guerrant

4 Algorithmus der Diagnose und Therapie bei Diarrhö Anamneseerhebung Die fünf A s: Alter, Abwehrschwäche, Alimentäre Risiken, Antibiotikaeinnahme, Auslandsreise Leukozytennachweis im Stuhl Nein (Sekretion) ETEC EPEC Vibrio EAEC Lamblien Norovirus Rotavirus cholerae symptomatische Therapie Guerrant 2010 Ja (Invasion/Penetration) Salmonellen Shigellen Campylobacter Clostridium difficille EHEC EIEC Yersinien spezifische Diagnostik und ggf. empirische Antibiose Spezifischen Diagnostik bei Diarrhö Kultur Salmonellen Shigellen Campylobacter Yersinien EIEC EHEC EPEC ETEC Vibrio cholerae DNA- bzw. Antigen- Nachweis Norovirus Rotavirus Amöben Lamblien Cryptosporidien Clostridium difficile Campylobacter Mikroskopie Amöben Lamblien Microsporidien Cryptosporidien Cyclospora Isospora Leukozyten 4

5 Spezifischen Diagnostik bei Diarrhö Januar 2011 Erweiterung der Clostridium-difficile-Diagnostik ELISA zum Nachweis von Campylobacter-spezifischen Antigenen im Stuhl Antibiotika-assoziierte Diarrhö Grünewald et al., Dtsch Med Wochenschr 2010; 135: Geffers & Gastmeier. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(6):

6 Antibiotika-assoziierte Clostridium-difficile-Infektion Diagnostische Instrumente bei C.-difficile-Infektionen Zytotoxizitätstest - Hochsensitiv - Aufwändig Kultur h - Auch Anzucht von Nicht-Toxinbildnern - Unerlässlich für Typisierung und Resistenztestung Toxinnachweis ELISA für Toxin A und B -Toxin zerfällt innerhalb von 2 h Lagerung bei Raumtemperatur - Niedrige Sensitivität Glutamat-Dehydrogenase (GLDH/GDH) - Schnell, hochsensitiv - Nicht spezifisch auch Nachweis von Nicht-Toxinbildnern PCR Nachweis von tcdb, verändertem tcdc und cdt 6

7 Sensitivität und Spezifität vs. Zytotoxizitätstest NPV > 99% Um Zeit zu gewinnen und falsch-negative Toxin-Ergebnisse durch den Zerfall des Toxins zu vermeiden, ist die simultane Untersuchung auf GDH und Toxin sinnvoll! Crobach et al. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID): Data review and recommendations for diagnosing Clostridium difficile-infection (CDI). Clin Microbiol Infect 2009; 15: Häufigkeit der nach IfSG gemeldeten bakteriellen Fälle infektiöser Diarrhön in der BRD in 2008 und 2009 Erreger Campylobacter Enteritis-Salmonellen E. coli Yersinien Shigellen Fälle Fälle Robert-Koch-Institut: Infektions-epidemiologische Jahrbücher meldepflichtiger Krankheiten für 2008 &

8 Die empirische Initialtherapie der schweren Diarrhö orientiert sich am zu erwartenden Keimspektrum Patienten- Gruppe Antibiotika Dosis/d Dauer Erwachsene Ciprofloxacin Azithromycin Co-trimoxazol?? 2 x 500/1 x 750 mg 1 x 500 mg 2 x 960 mg 1 7 Tage 3 Tage 3-5 Tage Kinder Azithromycin Ampicillin Co-trimoxazol?? 1 x 10 mg/kg 48 mg/kg mg/kg 7 Tage 3 Tage 7 Tage Schwangere Erythromycin Ampicillin Cephalosporine 4 x 500 mg 3 x 1 g 7 Tage Guerrant et al Clin Infect Dis. 32: ; DuPont N Engl J Med. 361(16):1560-9; Pawlowski et al Gastroenterology. 136(6): Die spezifische antibiotische Intervention bei Diarrhö folgt einer strengen Indikationsstellung I. Vorhandensein schwerer Infektionen: Dehydratation, Fieber, blutige Stühle, Gewichtverlust, Immunsuppression, Kleinkinder, Kollektive Diarrhö II. Nachweis von für die Symptome relevanten Erregern III. Empfindlichkeit des Erregers gegen die zu applizierenden Antibiotika 8

9 Erreger-spezifische Therapieindikation der akuten bakteriellen Diarrhö Antibiotika sind nicht indiziert bei den meisten Diarrhö-Formen, da sie keinen Einfluss auf den Krankheitsverlauf haben (z.b. bei Viren bzw. ETEC- Enteritis) die Ausscheidung der Erreger u.u. sogar verlängern, z.b. Salmonellen-Enteritis Antibiotika sind relativ indiziert bei Campylobacter-Enteritis im Frühstadium bzw. bei blutigen Stühlen und Fieber Cholera (Doxycyclin 1 x 300 mg; Erythromycin 4 x 250, drei Tage) Antibiotika sind immer indiziert bei Shigellen, EIEC Typhus abdominalis Enteritis mit Bakteriämie C.-difficile-assoziierter Colitis Tropischer Sprue und M. Whipple DuPont N Engl J Med. 361(16): Hill and Ryan 2008 BMJ.; 337: a1746 Caspary et al Spezifische Therapie nach Erregernachweis Bakterien Therapie Dosis/d Dauer Salmonellen Ciprofloxacin?? 2 x 500 / 1 x 750 mg Azithromycin 1 x 500 mg 7 10 Tage 3 Tage E. coli (ETEC) Ciprofloxacin?? Azithromycin 1 x 750 mg 1 x 1000 mg 1-3Tage 1 malig Campylobacter sp. Azithromycin 1 x 500 mg 3 Tage Erythromycin 4 x 500 mg 4 Tage Ciprofloxacin Doxycyclin?? Shigella/ EIEC Ciprofloxacin Azithromycin?? 2 x 500 / 1 x 750 mg 1 x 500 mg 3 Tage 3 Tage DuPont N Engl J Med. 361(16):

10 Resistenzraten (%) bei Campylobacter-Isolaten Chinolon-Resistenz Makrolide-Resistentz In Europa 2000 Takkinen et al EuroSurveillance; 8: In Deutschland Valenza et al Scand. J. Infect Dis 42(1):57-60 Europa 2008 ECDC SURVEILLANCE REPORT Spezies C. jejuni C. coli Erythromycin 0 4,5 0 12,5 Ciprofloxacin 52,3 89,9 42,8 100 Doxycyclin 39 67,7 14,2 75% Einschränkungen der antibakteriellen Therapie durch ESBL Winokur et al Clin Infect Dis Turner Diag Microbiol Infect Dis. 60(2): Ko, et al J. Infect.. 59(2), Carlos & Amábile-Cuevas J Infect Dev Ctries. 4(3): ESBL-poduzierende Enterobacteriaceae Klebsiella E. coli Proteus Salmonella Canada Europa Südamerika USA Asien/Pacific 10

11 Einschränkungen der antibakteriellen Therapie durch ESBL Antibiotikum nicht-esbl ESBL Amoxicillin R/S R Cefotaxim S R Ceftazidim S R Gentamicin S/R R Ciprofloxacin S/R S/R Imipenem/Meropenem S S/R Paterson & Bonomo Clin Microbiol Rev 18: , Therapeutische Alternativen bei ESBL Carbapeneme (Imipenem, Meropenem, Ertapenem, Doripenem) Tigecyclin (Tygacil ) Fosfomycin (Infectofos, Monuril ) Garau Clin Microbiol Infect. 14: Pitout Lancet Infect Dis. 8: Fallagas 2010 Lancet Infect Dis. 10(1):

12 Alternative antimikrobielle Substanzen zur Behandlung von Infektionen des GI-Traktes Rifaximin (Xifaxan ): Nicht resorbierbares Rifamycin-Derivat mit Wirksamkeit gegen grampositive, in höheren Dosen auch gegen gramnegative Erreger, C. difficile und H. pylori Wirksamkeit in klinischen Studien belegt bei z.b.: - M. Crohn - C.-difficile-assoziierte Colitis - Colitis ulcerosa - Hepatische Enzephalopathie - Divertikulitis - Präoperative Darmsterilisierung Reisediarrhö 3 x 200 mg / Tag für 3 Tage Steffen et al J Travel Med 10:38-45 ESBL?? Koo et al Current Opinion in Gastroenterology,26:17 25 DuPont N Engl J Med. 361(16): Rifaximin zur Behandlung von Infektionen des GI-Traktes 12