Bronchialkarzinom. Kleinzelliges Bronchialkarzinom Eine therapeutische Herausforderung. Einsatzmöglichkeiten für Neupogen Grundlagen..

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1 Kleinzelliges Bronchialkarzinom Eine therapeutische Herausforderung Einsatzmöglichkeiten für Neupogen Grundlagen.. Empfehlungen Bronchialkarzinom Kleinzelliges Bronchialkarzinom, Haferzell-Typ. (Die Abbildung wurde freundlicherweise vom Pathologischen Institut der Universität München zur Verfügung gestellt.) Das Bronchialkarzinom ist die häufigste maligne Erkrankung des Mannes und die vierthäufigste der Frau. Allein in Deutschland werden jährlich ca. 4. Neuerkrankungen registriert. Davon entfallen ca. 2% auf das kleinzellige Bronchialkarzinom. 1

2 Stadienspezifisches therapeutisches Vorgehen und Therapieziele beim kleinzelligen Bronchialkarzinom 2 Stadium Chemotherapie Remission (CR+PR) Medianes Überleben Therapieziel Hochdosis- Chemotherapie 9 1% 7 1% CR? Langzeitremission/ Heilung? Limited disease 85 95% 3 4% CR Monate Standard-Polychemotherapie + Radiatio (ACE, ACO, CEV, CE, ICE) Verlängerung des Rezidiv-freien Überlebens; TWIST Extensive disease 65 85% 15 2% CR 1 12 Monate Polychemotherapie Monotherapie Symptomreduktion; Palliation ACE = Doxorubicin, Cyclophosphamid, Etoposid CEV = Carboplatin, Etoposid, Vincristin TWIST = Time spent without symptoms and toxicity of treatment ACO = Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin CE = Cisplatin, Etoposid ICE = Ifosfamid, Carboplatin (Cisplatin), Etoposid

3 Standard-Chemotherapie beim kleinzelligen Bronchialkarzinom Ansprechrate (CR+PR) (%) Als Standardtherapie bei Patienten ohne Fernmetastasierung gilt die Durchführung einer Kombinationschemotherapie über 4 bis 6 Zyklen mit anschließender lokaler Nachbestrahlung 3. Eine Reduktion der Dosis oder eine Verlängerung der Therapieintervalle können den Therapieverlauf beeinträchtigen. 4,5,6, Ansprechrate p<,5 p=,4 Medianes Überleben (Wochen) Medianes Überleben p=,4 Bronchialkarzinom 1 1 Cohen* 4 Mehta** 5 Cohen* 4 Mehta** 5 Höhere Dosierung Niedrigere Dosierung Therapieschemata und Dosierungen (mg/m 2 ): * CCNU 1/5; MTX 15/1; CTX 1/5. ** CCNU 7/7; MTX 15/15; CTX 15/7. Ansprech- und Überlebensraten unter verschiedenen Therapieschemata und Dosierungen: Höher dosierte Therapieprotokolle ermöglichen längeres Überleben. 4,5,6

4 Ansätze zur Verbesserung des Therapieerfolges (1) Optimierung der Chemotherapie-Gesamtdosis im konventionellen Bereich (%) Krankheitsfreie Patienten (%) (%) Überlebende Patienten (%) 1 Höhere Dosierung 1 9 Niedrigere Dosierung p =, p =, Monate Gesamt-Überleben von Patienten mit kleinzelligem Bronchial-Karzinom in Abhängigkeit von der gewählten initialen Dosierung von Cisplatin und Cyclophosphamid. Höhere Dosierung: Cisplatin: 1mg/m 2 ; Cyclophosphamid: 12mg/m 2 (n=55). Niedrigere Dosierung: Cisplatin: 8mg/m 2 ; Cyclophosphamid: 9mg/m 2 (n=5). 6 Höhere Dosierung Niedrigere Dosierung Monate Optimierung der Dosisintensität im konventionellen Bereich (Wochen) Wochen Medianes Überleben 5 Wochen Intensivierter Arm (V-ICE, q3w) Standard-Arm (V-ICE, q4w) p <,1 Medianes Überleben von 31 Patienten mit einem kleinzelligen Bronchial-Karzinom (LD/ED), die eine V-ICE-Chemotherapie (Ifosfamid 5g/m 2 ; Carboplatin 3mg/m 2 ; Etoposid 44mg/m 2 ; Vincristin,5mg/m 2 ) erhalten hatten. Patienten im dosisintensivierten Arm (Zyklusdauer 3 Wochen) zeigten gegenüber den Patienten im Standard-Arm (Zyklusdauer 4 Wochen) ein signifikant verbessertes Überleben 7.

5 Ansätze zur Verbesserung des Therapieerfolges (2) Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation Autor Therapie N CR(%) PR(%) Überleben Spitzer Induktion (Standarddosierung) 41% 53% median 14 Monate; 32/6 (LD/ED) et al. 8 + Hochdosistherapie + KMT 69% 31% bei CR nach Induktion: 23 Monate Anmerkung: Hohe lokale Rezidivrate wegen fehlender Nachbestrahlung Humblet Induktion plus Standard-Chemotherapie 22 (LD/ED) 39% RFS: 1 Wo; OS: 55 Wo et al. 9 vs. p =,2 Induktion + Hochdosistherapie + KMT 23 (LD/ED) 79% RFS: 28 Wo; OS: 68 Wo Anmerkung: Kein signifikanter Unterschied im OS wegen hoher therapiebedingter Mortalität (17%) im Hochdosis-Arm Elias Induktion 32% 42% median 16 Monate; 19 (LD) et al. 1 + Hochdosistherapie + KMT 79% 2-Jahres-Gesamtüberleben: 53% Brugger Hochdosistherapie + PBPCT 18 (LD) nur Patienten mit 69% RFS nach 14 Monaten et al. 11 CR oder PR nach Induktion Bronchialkarzinom Remissionsraten und Überleben unter einmaliger Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation (KMT bzw. PBPCT) RFS = Rezidiv-freies Überleben; OS = Gesamtüberleben. Die medianen Überlebenszeiten von Patienten mit CR waren insgesamt sowie innerhalb der Stadien limited und extensive disease signifikant länger als die Überlebenszeiten von Patienten, bei denen nur eine PR oder kein sicheres Ansprechen erzielt werden konnte. 12 Bei geeigneten Patienten kann unter Einbeziehung lokaler Therapiemaßnahmen (Bestrahlung) des Langzeitüberleben möglicherweise verbessert werden. 11 Weitere Möglichkeiten zur Verbesserung des Therapieerfolges: Früher Einsatz der Hochdosis-Chemotherapie (d.h. ohne vorherige Standard-Induktionstherapie). Multizyklische Hochdosis-Chemotherapie unter Verwendung peripherer Blutstammzellen.

6 Die Toxizität begrenzt die therapeutischen Möglichkeiten Die beim kleinzelligen Bronchialkarzinom eingesetzten Kombinationsschemata können zu ausgeprägten Leuko- bzw. Neutropenien führen. Schema Zytostatika Dosierung Toxizität Autor Leukozytenabfall Grad III-IV ACE Doxorubicin 45mg/m 2 i.v. Tag % FN Aisner, J. et al.: Cyclophosphamid 1mg/m 2 i.v. Tag 1 Semin. Oncol. 1986, Etoposid 5 (1)mg/m 2 i.v. Tag (Suppl 3), 54 ff Bunn, P.A. et al.: 45 ff ACO Doxorubicin 6mg/m 2 i.v. Tag 1 17% Gr. IV L Seeber, S. et al.: Cyclophosphamid 75mg/m 2 i.v. Tag 1,2 Onkologie, 198, Vincristin 1,5mg i.v. Tag 1,8,15 12, 147 ff ACOE Doxorubicin 6mg/m 2 i.v. Tag 1 37% Gr. IV L Smith, A.P. et al.: Cyclophosphamid 75mg/m 2 i.v. Tag 1,2 Thorax, 1991, Vincristin 1,5mg i.v. Tag 1,8,15 46, 172 ff Etoposid 8mg/m 2 i.v. Tag 1-3 CE Cisplatin 2mg/m 2 i.v. Tag % Gr. III-IV G Einhorn, L.H. et al.: Etoposid 1mg/m 2 i.v. Tag 1-4 Semin. Oncol. 1995, 22 (Suppl 2) 28 ff ICE Ifosfamid 1,2g/m 2 i.v. Tag % Gr. III-IV G Einhorn, L.H. et al.: Cisplatin 2mg/m 2 i.v. Tag 1-4 Semin. Oncol. 1995, Etoposid 75mg/m 2 i.v. Tag (Suppl 2) 28 ff FN = febrile Neutropenie L = Leukopenie G = Granulozytopenie

7 Klinischer Nutzen von Neupogen Inzidenz (%) Reduktion der Inzidenz neutropenischen Fiebers 13,14,18 Verminderung der Häufigkeit und des Schweregrades der Neutropenie-assoziierten Mukositis 19,2 geringerer Antibiotika-Verbrauch 13,14 Reduktion der Dauer und Notwendigkeit von Krankenhausaufenthalten 13,14 häufigeres Einhalten des Therapieplans 14,15, Crawford et al. (1991) 13 Febrile Neutropenie p<,1 p<,2 Trillet-Lenoir et al. (1993) 14 ohne Neupogen Neupogen p=,4 Fossa et al. (1995) 18 Tage/Zyklus Antibiotikatherapie und Hospitalisierung Placebo (n = 248) Tage/Zyklus Neupogen (n = 352) Bronchialkarzinom Reduktion von neutropenischem Fieber unter Neupogen 13,14,18 Verkürzung der Dauer der Antibiotika-Behandlung und des Krankenhausaufenthalts unter Neupogen 13 Patienten mit Zyklusverlängerung (%) % NHL 15 ; p=,2 Einhalten des Therapieplans 24% 47% 29% SCLC 14 ; p<,4 ohne Neupogen Neupogen 34% 21% Hoden-Karzinom 18 ; p=,5 Inzidenz (%) Neutropenie-assoziierte Mukositis WHO-Grad I IV 2 p=,4 WHO-Grad III/IV ohne Neupogen Neupogen WHO-Grad III/IV p<,5 Gabrilove et al. Testa et al. (1988) 19 (1993) 2 Patienten mit und ohne Neupogen -Gabe, bei denen eine Zyklusverlängerung aufgrund des Vorliegens einer Neutropenie vorgenommen werden mußte 14,15,18 Reduktion der Häufigkeit und des Schweregrades der Neutropenie-assoziierten Mukositis 19,2

8 Zusammensetzung: 1 Inj. Fl. Neupogen 3 (1, ml Lösung) enthält als Wirkstoff: 3 Mio E. (entspr. 3 µg) Filgrastim, 1 Inj. Fl. Neupogen 48 (1,6 ml Lösung) enthält als Wirkstoff: 48 Mio E. (entspr. 48 µg) Filgrastim, gentechnisch aus E. coli K 12. Sonstige Bestandteile: Essigsäure, Natriumhydroxid, Sorbitol, Polysorbat 8, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der Häufigkeit neutropenischen Fiebers bei Patienten unter üblicher knochenmarkschädigender Chemotherapie. Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien und ihrer klinischen Folgen bei myeloablativer Behandlung mit anschließender Knochenmarktransplantation. Zur Mobilisierung von Blutstammzellen zur autologen Stammzelltransplantation. Zur Langzeitbehandlung von Patienten mit schwerer kongenitaler, zyklischer oder idiopathischer Neutropenie mit neutrophilen Granulozyten,5 x 1 9 /l sowie einer Vorgeschichte von schwerwiegenden oder wiederkehrenden Infektionen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder Hilfsstoffe. Andere Ursachen einer eingeschränkten Knochenmarkfunktion als eine myelosuppressive Zytostatikatherapie in Standarddosierung, eine Knochenmarktransplantation oder eine schwere chronische Neutropenie. Schwere Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen, Anwendung bei bösartigen Erkrankungen myeloischen Ursprungs oder deren Vorstadien nur mit besonderer Vorsicht. Keine Anwendung während der Stillzeit und im Kindesalter, während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung. Nicht anwenden bei schwerer kongenitaler Neutropenie mit zytogenetischen Abnormalitäten. Nebenwirkungen: Bei onkologischen Patienten: Häufig leichte bis mäßige, gelegentlich schwere Knochen- und Muskelschmerzen, gelegentlich vorübergehender, nicht behandlungsbedürftiger Blutdruckabfall. Häufig leichte bis mäßige reversible, dosisabhängige Erhöhungen des Harnsäurespiegels, der LDH, der alk. Phosphatase und der γ-gt, gelegentlich Anstieg der eosinophilen Granulozyten und Monozyten sowie geringgradige Anämie, in seltenen Fällen Symptome i.s. allergischer Reaktionen, nach intravenöser Gabe häufiger. In einigen Fällen kutane Vaskulitis, in Einzelfällen Sweet-Syndrom, selten Atemnotsyndrom. Gelegentlich Leukozytose von 1x1 9 /l. Bei Leukozytenzahlen 5x1 9 /l nach dem zu erwartenden Nadir sollte Neupogen abgesetzt werden. Wegen der Möglichkeit, daß der Patient höheren Dosen an Chemotherapeutika ausgesetzt wird, kann für ihn ein höheres Risiko an Thrombozytopenie und Anämie bestehen. Daher regelmäßige Blutbildkontrollen empfohlen. Gefäßerkrankungen (z.b. venöse Verschlußkrankheit, Flüssigkeitsverschiebungen) wurden nach hochdosierter Chemotherapie mit anschließender autologer Knochenmarktransplantation gelegentlich beobachtet. Bei Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie zusätzlich: Abfall der Blutplättchen. Häufig Milzvergrößerung. Bei weniger als 1% der Patienten: Kopfschmerzen und Durchfälle (kurz nach Behandlungsbeginn). Blutarmut und Nasenbluten (nur unter Langzeitbehandlung). Vorübergehende leichte Erniedrigung des Blutzuckerspiegels. Bei weniger als 2% der Patienten: Reaktionen an der Einstichstelle, Kopfschmerz, Lebervergrößerung, Gelenkschmerzen, Haarausfall, Knochenschwund, Hautausschlag. Sehr seltene Einzelfälle von Proteinurie bzw. Hämaturie. In Einzelfällen (unter chronischer Anwendung): Glomerulonephritis, Urtikaria, Auftreten von akuter myeloischer Leukämie, ein Fall eines Abszesses bei fehlendem Granulozytenanstieg. Bei Patienten mit vorbestehendem Knochenschwund bei mehr als 6 Monaten ununterbrochener Behandlung Knochendichte überwachen. Weitere Angaben siehe Fachinformation. Besondere Lagerund Aufbewahrungshinweise: Zwischen +2 C und +8 C lagern. Sollte Neupogen versehentlich Temperaturen unterhalb des Gefrierpunktes ausgesetzt werden, so hat dies keine nachteiligen Auswirkungen auf die Stabilität des Präparates. Stand: Januar Verschreibungspflichtig. Amgen GmbH, 8992 München, Hoffmann-La Roche AG, 7963 Grenzach-Wyhlen. Herstellung: Hoffmann-La Roche AG 1 O. Møller Jensen, Eur. J. Cancer, Vol. 26, No 11/12, 199: H. Hansen et al., Lancet 339, 1992: Niederle et al., 1993: Bronchialkarzinome: Diagnose und Therapie. Consensusmeeting M. Cohen et al., Cancer Treatment Reports 61, 1977: C. Mehta et al., Proc. AACR 23, 1982: R. Arriagada et al., N. Engl. J. Med. 329, 1993: J. v. Pawel et al., Abstraktband des 22. Deutschen Krebskongresses, 1996: p G. Spitzer et al., J. Clin. Oncol. 4, 1986: Y. Humblet et al., J. Clin. Oncol. 5, 1987: A. Elias et al., J. Nat. Cancer Inst., Vol. 85, No.7, 1993: W. Brugger et al., Sem. Oncol., Vol. 22, No.1, 1995: N. Niederle et al., Klin. Wochenschr. 6, 1982: J. Crawford et al., N.Engl.J.Med. 325, 1991: V. Trillet-Lenoir et al., Eur.J.Cancer, 29A, 1993: R.Pettengell et al., Blood 8, 1992: V. Gebbia et al., J.Chemother. 5, 1993: K. Welte et al., Monatsschr. Kinderheilkd. 143, 1995: S. Fossa et al., Proc. ASCO Vol. 14, 1995: Abstract J. Gabrilove et al., N.Engl. J.Med. 318, 1988: A. Testa et al., Cancer Research, Therapy and Control 3, 1993: Gedruckt auf 5% recyceltem und 5% chlorfrei gebleichtem Papier.