Antikoagulation bei Heparin induzierter Thrombozytopenie

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1 20. Berliner Dialyseseminar 2007 Antikoagulation bei Heparin induzierter Thrombozytopenie G. R. Hetzel, Düsseldorf Gemeinschaftspraxis Karlstraße

2 HIT : ein Problem?

3 HIT : ein Problem? Prävalenz von HIT-AK bei chronischen HD-Patienten Zahl der Patienten Anteil mit HIT-AK Komplikationen Boon ,3% Keine Luzzato % keine Greinacher ,2% nicht erhöht Palomo ,9% nicht erhöht Nakamoto 2005: Korrelation zwischen Höhe der HIT-AK und Inzidenz von Fistelverschlüssen

4 HIT : Inzidenz auf der Intensivstation Verma et al., Pharmacotherapy 2003; 23: Selleng et al., Crit Care Med 2007; 35: intern. Patienten mit Heparin > 5 Tage 3559 intern. und chir.patienten 40 Patienten: Thrombozyten < /yl oder > 33%- Abfall nach mehr als 5 Tagen Heparin 143 Patienten: Verdacht auf HIT 1 Patient mit positivem Funktionstest 17 Patienten mit positivem Assay

5 Die Gerinnungskaskade Gegenspieler 1: Antithrombin Heparin Gegenspieler 2: Plasmin

6 Unfraktioniertes Heparin Faktor Xa Antithrombin Fraktioniertes Heparin Pentasaccharidsequenz Pentasaccharidsequenz Thrombin Antithrombin Faktor Xa Nach Mutschler, 2001

7 HIT: Pathogenese Heparin-PF4-Complex HIT-Antibodies PF4 Aktivierung und Aggregation von Thrombozyten FcγRIIa Thrombozyten Thrombozyten Aktivierung von Endothelzellen Tissue factor Aktivierung der plasmatischen Gerinnung Endothel

8 Heparininduzierte Thrombozytopenie: Thrombozytenzahl < 150 x 10 9 / Thrombozyten < 50% aber Thrombozytenzahl > 150 x 10 9 /l Odds ratio für Thrombosen 36,9 6,0 Faktor V - Leiden Angeborener Protein C Mangel Angeborener Protein S Mangel Angeborener Antithrombin Mangel Dysfibrinogenämie Lupus Anticoagulant 6,6 14,4 10,9 24,1 11,3 5,4 Warkentin et al. 1995, 2003

9 HIT: Das Iceberg model 20% 1% 2% Thrombosis Thrombocytopenia Positive washed platelet activation assay Positive PF4 antigen assay 50% Numbers of Patients Nach Warkentin TE. Br J Haematol 2003,121:535

10 HIT : Labortestsysteme Antikörpersuchtests: überall verfügbar detektieren IgG-, IgM- und IgA-Antikörper hohe Sensitivität rel. geringe Spezifität hoher negativ-prädiktiver Wert Funktionstests (z.b. HIPA-Test): in speziellen Laboratorien verfügbar benötigen Spenderthrombozyten definierter Qualität detektieren IgG-Antikörper höhere Spezifität als Antikörpersuchtests

11 HIT : Labortests und Thrombosewahrscheinlichkeit 1,0 113 Patienten mit Ventricular Assist Device, Labortest an Tag 7 0,8 0,6 0,4 HIPA neg EIA pos, n=28 HIT neg, n=73 0,2 0 HIPA pos EIA pos, n= Dauer des Unterstützung in Tagen Schenk et al, J Thorac Cardiovasc Surg 2006; 131:

12 HIT : Scoring-System 4 T s 2 Points 1 Point 0 Points Thrombocytopenia Platelet count decrease > 50% and platelet nadir >20 x 10 9 /L Platelet count decrease 30 50% (or > 50% decrease resulting from surgery) or platelet nadir x 10 9 /L Platelet count decrease < 30% or platelet nadir <10 x 10 9 /L Timing of platelet count decrease Clear onset between days 5 and 10 or platelet decrease within 1 day (heparin exposure within 30 days) Consistent with immunization but unclear history; onset after day 10; decrease >1 day (heparin exposure 1 3 months ago) Platelet count decrease < 4 days without recent exposure Thrombosis or other sequelae New thrombosis (confirmed); skin necrosis; acute systemic reaction postintravenous UFH bolus Progressive or recurrent thrombosis; nonnecrotizing (erythematous) skin lesions; suspected thrombosis not yet proven None other causes for thrombocytopenia None apparent Possible Definite Warkentin et al, Curr Hematol Rep 2003; 2:

13 HIT : Thrombozytenzahlen Medikamenten- induzierte Thrombozytopenie HIT: medianer Thrombozytennadir ~60 x 10 9 /l Patienten mit HIT Thrombozytenzahl (x10 9 /l Nach Warkentin, Grienacher 2001

14 HIT : Scoring-System 4 T s 2 Points 1 Point 0 Points Thrombocytopenia Platelet count decrease > 50% and platelet nadir >20 x 10 9 /L Platelet count decrease 30 50% (or > 50% decrease resulting from surgery) or platelet nadir x 10 9 /L Platelet count decrease < 30% or platelet nadir <10 x 10 9 /L Timing of platelet count decrease Clear onset between days 5 and 10 or platelet decrease within 1 day (heparin exposure within 30 days) Consistent with immunization but unclear history; onset after day 10; decrease >1 day (heparin exposure 1 3 months ago) Platelet count decrease < 4 days without recent exposure Thrombosis or other sequelae New thrombosis (confirmed); skin necrosis; acute systemic reaction postintravenous UFH bolus Progressive or recurrent thrombosis; nonnecrotizing (erythematous) skin lesions; suspected thrombosis not yet proven None other causes for thrombocytopenia None apparent Possible Definite Warkentin et al, Curr Hematol Rep 2003; 2:

15 HIT : Scoring-System 4 T s 2 Points 1 Point 0 Points Thrombocytopenia Platelet count decrease > 50% and platelet nadir >20 x 10 9 /L Platelet count decrease 30 50% (or > 50% decrease resulting from surgery) or platelet nadir x 10 9 /L Platelet count decrease < 30% or platelet nadir <10 x 10 9 /L Timing of platelet count decrease Clear onset between days 5 and 10 or platelet decrease within 1 day (heparin exposure within 30 days) 6-8 Punkte: hohe Wahrscheinlichkeit Consistent with immunization but unclear history; onset after day 10; decrease >1 day (heparin exposure 1 3 months ago) 4-5 Punkte intermediäre Wahrscheinlichkeit Platelet count decrease < 4 days without recent exposure 0-3 Punkte: geringe Wahrscheinlichkeit mit hoher neg. Prädiktion Thrombosis or other sequelae New thrombosis (confirmed); skin necrosis; acute systemic reaction postintravenous UFH bolus Progressive or recurrent thrombosis; nonnecrotizing (erythematous) skin lesions; suspected thrombosis not yet proven None other causes for thrombocytopenia None apparent Possible Definite Warkentin et al, Curr Hematol Rep 2003; 2:

16 HIT : Labortestsysteme Antikörpersuchtests: überall verfügbar detektieren IgG-, IgM- und IgA-Antikörper hohe Sensitivität rel. geringe Spezifität hoher negativ-prädiktiver Wert Funktionstests (z.b. HIPA-Test): in speziellen Laboratorien verfügbar benötigen Spenderthrombozyten definierter Qualität detektieren IgG-Antikörper höhere Spezifität als Antikörpersuchtests

17 Crit Care Med 2007 Vol. 35, No 4:

18 Crit Care Med 2007 Vol. 35, No 4:

19 Heparinoid: Dalteparin (Orgaran) Gemisch aus Glykosaminoglykanen, überwiegend Heparansulfat Bindet an Antithrombin III Anti-Xa/Anti-IIa-Ratio 28 : 1 Kreuzreaktion bei HIT in 5 10 % Lange Eliminationshalbwertszeit 25 h Kein Antagonist, ggf. Plasmapherese

20 Crit Care Med 2007 Vol. 35, No 4:

21 Hirudin als direkter Thrombinantagonist Aus Hirudo medicinalis gewonnen Polypeptid aus 65 AS R-Hirudin: Lepirudin (Refludan) und Desirudin (Revasc) Renale Elimination HWZ min, bei terminaler NI h Kein Antidot Direkter Thrombin-Antagonist, sowohl freies als auch fibringebundenes

22 Hirudin-Plasmakonzentration Ecarin Prothrombin Meizothrombin Hirudin Thrombin Fibrinogen Fibrin Ecarin Clotting Time

23 Therapiekontrolle Sekunden ACT aptt ECT 0 0 0,5 1 1,5 r-hirudin-konzentration (µg/ml)

24 Crit Care Med 2007 Vol. 35, No 4:

25 Argatroban L-Arginin Derivat Direkter Thrombin-Antagonist (freies und fibringebundenes) Metabolismus in der Leber Keine Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz

26 Argatroban Initiale Standarddosierung: 2 µg/kg/min als kontinuierliche Infusion (bei lebergesunden Erwachsenen) aptt nach Min auf das 1,5fache des Ausgangswerts erhöht steady state nach 1 bis 3 Stunden erreicht Gerinnungsparameter 2-4 Stunden nach Infusionsende im Normbereich

27 Argatroban: Dosis bei Nierenersatztherapie? Murray et al, Kidney Int stabile HD-Patienten: 2 x Bolus / Bolus + 2 µg/kg/min / 2 µg/kg/min Reddy et al, Ann Pharmacotherapy Patienten unter Nierenersatztherapie (HD, CVVH, PD) 18 mit normaler Leberfunktion: mittlere Erhaltungsdosis 1,7 (0,2-2,8) µg/kg/min 4 mit eingeschr. Leberfunktion: mittlere Erhaltungsdosis 0,7 (0,1-1,7) µg/kg/min Williamson et al, Pharmacotherapy Patienten mit ANV und eingeschränkter Leberfunktion (CVVH) Startdosis: 0,4-2,0 µg/kg/min Erhaltungsdosis: 0,125-0,55 µg/kg/min

28 Argatroban: Dosis bei Nierenersatztherapie? De Denus et al, Ann Pharmacotherapy Patient mit deutlich verstärkter und verlängerter Wirkung bei ANV und Überwässerung Beiderlinden et al, Ann Pharmacother Patienten mit vermutetem HIT: Erhaltungsdosis 0,22 + 0,15 µg/kg/min empfohlene Startdosis: 0,2 µg/kg/min Bartholomew et al Patienten >65 Jahre: Mediane Anfangsdosis 1 µg/kg/min empfohlene Startdosis: 1 µg/kg/min

29 Crit Care Med 2007 Vol. 35, No 4:

30 Citrat Dosis-Ziel: Citratkonzentration 3-5 mmol/l Ca ++ <0,4 mmol/l

31 Selleng et al, Crit Care Med 2007; 35:

32 Neue Antikoagulantien Bivalirudin - Analog des Hirudin mit kürzerer Halbwertszeit Dabigatran - oraler Thrombinantagonist: Phase III bei Vorhofflimmern Odiparcil - ß-D-Xylosid, das Chondroitin- und Dermatansulfat freisetzt: Phase II bei TVT Rivaroxaban - oraler, direkter Faktor Xa-Inhibitor: Phase III bei Vorhofflimmern und Koronarsyndrom Apixaban - oraler, direkter Faktor Xa-Inhibitor: Studien bei Vorhofflimmern, Koronarsyndrom und TVT Otamixaban - parenteraler, direkter Faktor Xa-Inhibitor: Phase II bei Koronarintervention Faktor Ixa-Inhibitoren - in Entwicklung

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