Aplastische Anämien. C. Niemeyer, I. Baumann, M. Führer. 3.1 Definition und Klassifikation

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1 I Aplastische Anämien C. Niemeyer, I. Baumann, M. Führer 3.1 Definition und Klassifikation Symptome bei Erstvorstellung Hämatologische Diagnostik Differenzialdiagnose Fanconi-Anämie Klinisches Erscheinungsbild Hämatopoetischer Defekt Zellulärer Phänotyp Komplementationsgruppen und Fanconi-Anämie-Gene Fanconi-Anämie-Signaltransduktionsweg Molekulare Diagnostik Prädisposition für myeloische Neoplasien Prädisposition für solide Tumoren Hämatopoetische Stammzelltransplantation Androgene Zytokine und supportive Therapie Somatische Mosaike und Gentherapie Pränatale Diagnostik Prognose und Patientenbetreuung Dyskeratosis congenita Klinisches Erscheinungsbild Hämatopoese und Neoplasien Chromosomale Instabilität Molekulargenetik Therapie und Prognose Andere angeborene aplastische Anämien Erworbene aplastische Anämie Definition Epidemiologie Pathogenese Klinisches Erscheinungsbild Diagnostik Supportive Therapie Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren Immunsuppressive Therapie Allogene Stammzelltransplantation Experimentelle Therapie Prognose Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie 59 Literatur 60»Drei Brüder erkrankten im Lebensjahr zur Zeit der ersten Streckung, im Anschluß an fieberhafte interkurrente Erkrankungen, an hämorrhagischer Diathese, gefolgt von einer progredient verlaufenden Anämie, der sie alle in einem Fall ohne, in zwei Fällen nach einmaliger Remission, erlagen. Die Knaben waren in der körperlichen Entwicklung 1 2 Jahre zurück. Die Intelligenz war gut, trotz Microcephalie. Bedeckte Körperhaut, besonders an den Genitalien, intensiv braun pigmentiert. Hautblutungen. Milz, Leber und Lymphdrüsen nicht vergrößert. Hoden hypoplastisch. Lange vor Ausbruch der Anämie waren der Färbeindex erhöht und das Volumen der roten Blutkörperchen auf mehr als das 1 1 / 2 -fache vermehrt. Färbung gut. Starke Anisozytose. Poikilozytose, geringe Polychromasie, besonders der Makrozytose. Das Knochenmark der langen und kurzen Knochen bestand überwiegend aus Fettmark, in das kleine Blutbil dungsherde eingestreut waren. Im folgenden sei ein neuer Fall dieser Anämie beschrieben, der aber durch das Fehlen des familiären Auftretens und durch das nicht ausgesprochen perniciosaartige Blutbild von den von Fanconi beschriebenen Fällen abweicht. Das klinische Bild war so typisch, dass die Krankenschwestern die Diagnose prima vista stellten. Trotz Arseninjektionen, Leberdiät und Fleischsaftkost treten immer neue Blutungen auf in die Haut, in das Zahnfleisch, Nasenblutungen. Das Hb. sinkt dauernd. Am 27.XII. und 29.XII. mehrmaliges Bluterbrechen. Blutung an der Wange. Stuhl schwarz 29.XII. 13 Uhr 30 Minuten tritt der Tod ein. Die Zugehörigkeit des Falles zu der konstitutionellen (familiären) Anämie mit perniciosaartigem Blutbild, trotzdem der Bruder von W.H. gesund ist, wird bestätigt durch den Sektionsbefund.«Aus: Dr. E. Uehllinger, Prosektor am Pathologischen Institut Zürich: Kasuistische Mitteilung, Konstitutionelle infantile (perniziosaartige) Anämie, Klinische Wochenzeitschrift, 8. Jahrgang, Nr 32, S , 6 August Definition und Klassifikation Die aplastische Anämie ist durch eine fehlende oder deutlich verringerte Produktion von Vorläuferzellen im Knochenmark und eine hieraus resultierende Panzytopenie im Blut gekennzeichnet. Im Gegensatz zu Zytopenien einzelner Zellreihen sind bei der aplastischen Anämie immer alle 3 Zellreihen, d. h. Erythro-, Myelo- und Thrombopoese, betroffen. Die Ursachen der aplastischen Anämie können angeboren oder erworben sein. Der Begriff angeboren ist dabei im Sinne von genetisch (»genetic«) oder vererbt (»hereditary«) zu verstehen. Viele Patienten mit angeborenen Formen der aplastischen Anämie zeigen bei Geburt ein normales Blutbild, erleiden aber im späteren Leben ein zunehmendes Knochenmarkversagen. Einige Patienten weisen auch andere Fehlbildungen auf, weshalb in der älteren angelsächsischen Literatur zunächst der Begriff»constitutional anemia«gebräuchlich war. Es mag spekuliert werden, dass auch den erworbenen Formen eine genetische Prädisposition zugrunde liegt; dennoch ist die oben dargestellte Zuordnung in ange-

2 Aplastische Anämien borene oder erworbene Formen entscheidend für Therapie und Prognose. Angeborene Erkrankungen mit Knochenmarkversagen: Zytopenien einer Zellreihe Diamond-Blackfan-Anämie Schwere kongenitale Neutropenie Thrombozytopenie mit fehlendem Radius Panzytopenien Fanconi-Anämie Dyskeratosis congenita Shwachman-Diamond-Syndrom Amegakaryozytäre Thrombozytopenie Knochenmarkversagen mit radioulnarer Synostose Retikuläre Dysgenesie Primär nicht-hämatologische Erkrankungen Seckel-Syndrom Dubowitz-Syndrom Pearson-Syndrom Ursachen einer erworbenen aplastischen Anämie: Virusinfektionen Epstein-Barr-Virus Hepatitis (non-a, non-b, non-c, non-e, non-g) HIV Immunologische Erkrankungen (Hypogammaglobulinämie) Thymom Schwangerschaft Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie Myelodysplastisches Syndrom Medikamente/Chemikalien (Chemotherapie, Benzen, Antiphlogistika, Antiepileptika, Chloramphenicol) Strahlentherapie (Ganzkörper oder Becken + Achsenskelett) Idiopathisch Betrachtet man alle aplastischen Anämien im Kindes- und Jugendalter, so sind ca. 1/3 der Erkrankungen angeborene Formen, von denen wiederum 2/3 Fanconi-Anämien darstellen (Alter et al. 1978). Bei den angeborenen Störungen ist davon auszugehen, dass die angeborene Genmutation für das Knochenmarkversagen ursächlich ist, auch wenn die molekularen Mechanismen bisher unbekannt sind. Unter den erworbenen Formen der aplastischen Anämie ist die erworbene idiopathische aplastische Anämie mit 70 80% aller Fälle die weitaus häufigste Erkrankung (Mary et al. 1990). Hier sind wie bei der Hepatitis-assoziierten aplastischen Anämie immunologische Prozesse ätiologisch ausschlaggebend. Beide Formen werden auch als erworbene aplastische Anämie (»acquired aplastic anemia«) im engeren Sinne bezeichnet. andere Zeichen der Infektion auf. Kinder mit angeborenen Formen von Knochenmarkversagen können sich in der Regel sehr gut an eine über Monate oder Jahre zunehmende Anämie adaptieren. Die ambulante Vorstellung mit Hämoglobinwerten unter 4 mg/dl ist keine Seltenheit. Cave Eine zu großzügige Erythrozytensubstitution bei Patienten mit langbestehender schwerer Anämie kann eine Herzinsuffizienz oder zerebrale Throm bosen und Embolien (Kopfschmerzen!) auslösen. Daher sollte die Hämoglobinkonzentration zunächst auf 6 9 mg/dl und nicht in den Normbereich angehoben werden. Bei angeborenen aplastischen Anämien stellen Thrombozytenwerte unter /µl in der Abwesenheit von wesentlichen Blutungszeichen auch nicht unbedingt eine sofortige Transfusionsindikation dar. Im Gegensatz zu den angeborenen Formen kann bei der erworbenen idiopathischen aplastischen Anämie in der Regel ein sehr rascher Abfall der Blutwerte beobachtet werden. Neben Blutungen steht hier die schwere Neutropenie mit sehr hoher Infektionsgefahr im Vordergrund. 3.3 Hämatologische Diagnostik Das Knochenmark bei aplastischer Anämie ist hypozellulär, die leeren Markräume werden durch Fett ausgefüllt ( Abb. 3.1). Es finden sich wenige hämatopoetische Vorstufen und eine relative Vermehrung von Lymphozyten, Mastzellen und Retikulumzellen.! Da die Zellularität im Knochenmark nur in der Knochenmarkbiopsie sicher beurteilt werden kann, ist die Biopsie neben dem Aspirat in der Diagnostik der aplastischen Anämie unverzichtbar. Patienten mit angeborenen aplastischen Anämien zeigen in der Regel eine Stresserythropoese, d. h. Erythrozyten mit einigen fetalen Eigenschaften ( Kap. 6). Das mittlere korpuskuläre Volumen (MCV) ist erhöht, die Erythrozyten imponieren im Blutausstrich als große ovale Makrozyten. Ebenso 3.2 Symptome bei Erstvorstellung Patienten mit aplastischer Anämie fallen durch Blässe, Leistungsknick, Haut- und Schleimhautblutungen, Fieber oder Abb Histologie des Knochenmarks bei aplastischer Anämie mit weitgehendem Ersatz blutbildenden Gewebes durch Fettmark und einzelnen residuellen Hämatopoese-Inseln

3 42 Pädiatrische Hämatologie: Knochenmark I ist der Anteil an Hämoglobin F (HbF) in der Regel deutlich erhöht, die HbF-Produktion ist nicht klonal, sondern zeigt eine heterogene Verteilung in Erythrozyten. Statt des I-Antigen wird das fetale Äquivalent, das i-antigen, auf der Erythrozytenoberfläche exprimiert. Schon in der präanämischen Phase, in der die Blutwerte noch normal sind, findet sich ein für das Alter deutlich erhöhtes MCV (meist >100 fl). Blut- und Knochenmarkzellen der Patienten mit angeborenen aplastischen Anämien zeigen neben der Makrozytose oft auch dezente dysplastische Stigmata, so dass angeborene aplastische Anämien morphologisch nicht sicher vom hypoplastischen myelodysplastischen Syndrom (MDS) ohne Blastenvermehrung (hypoplastische refraktäre Zytopenie) abzugrenzen sind ( Kap. 66). Nach ferrokinetischen Studien kann neben dem Knochenmarkversagen auch eine gewisse Komponente einer ineffektiven Erythropoese zur Anämie beitragen. Die erworbene aplastische Anämie weist bei Diagnosestellung meist ein normales MCV, keine wesentliche Erhöhung des HbF und keine Dysplasiezeichen auf. Später, in der Erholungsphase nach immunsuppressiver Therapie setzt eine Stresserythropoese mit erhöhtem MCV und HbF ein. Die hämatopoetischen Zellen zeigen dann auch dezente dysplastische Veränderungen. Nach Normalisierung des sonstigen Blutbilds kann eine Makrozytose der Erythrozyten z. T. noch über Jahre beobachtet werden. 3.4 Differenzialdiagnose Von den aplastischen Anämien abzugrenzen sind andere Erkrankungen, die mit Panzytopenien oder Zytopenien einzelner Zellreihen einhergehen. Die wichtigsten Differenzialdiagnosen der erworbenen Formen sind die idiopatische thrombozytopenische Purpura (ITP), die akuten Leukämien (ALL, AML) und das MDS. Die häufigste Fehldiagnose ITP kann in der Regel durch die Mitbeteiligung der andern beiden Zellreihen und durch die Bestimmung der Retikulozytenzahl (bei der aplastischen Anämie <20.000/µl) ausgeschlossen werden. In der Abwesenheit von schweren Infektionen zeigen Patienten mit aplastischer Anämie keine Hepatosplenomegalie, Lymphknotenvergrößerungen oder Knochenschmerzen. Der körperliche Untersuchungsbefund ist mit Ausnahme von Blässe, Blutungszeichen und ggf. bekannten Fehlbildungen regelrecht. Differenzialdiagnose der Panzytopenie: Hypozelluläres Knochenmark Angeborene aplastische Anämien Erworbene idiopathische aplastische Anämie Hypoplastische myelodysplastische Syndrome Infektionen mit Hämophagozytose (Viren und andere Erreger) Zelluläres Knochenmark Myelodysplastisches Syndrom Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie Infiltration durch eine akute Leukämie Infiltration durch Tumorzellen (z. B. Neuroblastom) Osteopetrose Myelofibrose Speicherkrankheiten (Morbus Gaucher, Morbus Niemann-Pick) Vitamin-B 12 - und Folsäuremangel Hypersplenismus Sarkoidose Systemischer Lupus erythematodes Infektionen 3.5 Fanconi-Anämie Die Fanconi-Anämie (FA) ist eine genetisch und phänotypisch heterogene, autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch angeborene Fehlbildungen, zunehmendes Knochenmarkversagen und eine Prädisposition für Neoplasien gekennzeichnet ist. Zellen von FA-Patienten zeigen eine erhöhte Chromosomeninstabilität und eine Hypersensititvität für DNA-interkalierende Substanzen (»crosslinker«). Gegenwärtig sind 8 FA-Gene kloniert, die den einzelnen Komplementationsgruppen (Subtypen) zugeordnet werden können (Stand Januar 2004). Die Fanconi-Anämie wurde 1927 erstmals von Guido Fanconi bei 3 am Kinderspital in Zürich betreuten Geschwistern mit Fehlbildungen und aplastischer Anämie beschrieben (Fanconi 1927). Die Erkrankung, die in allen ethnischen Gruppen zu beobachtet ist, hat weltweit eine Prävalenz von 1 5 pro Million. Die Häufigkeit heterozygoter Genträger in Europa und den USA beträgt 1:300 Personen (Alter 2003a) Klinisches Erscheinungsbild Die FA zeigt eine große klinische Variabilität innerhalb eines FA-Subtyps und einer betroffenen Familie. Die häufigste Auffälligkeit sind Pigmentveränderungen der Haut, in der Regel Hyperpigmentierungen, aber auch Hypopigmentierungen und Vitiligo ( Tabelle 3.1). Viele Patienten sind kleinwüchsig Tabelle 3.1. Fehlbildungen bei Fanconi-Anämie (modifiziert nach Alter 2003a) Region der Fehlbildung Patienten (%) Hautpigmentierung (z. B. Café au lait) 55 Kleinwuchs 51 Obere Extremität 43 Genitale, männlich/weiblich 32/3 Kopf (ohne Augen) 26 Augen 23 Nieren 21 Geburtsgewicht <2500 g 11 Mentale Retardierung 11 Ohren, Gehör 9 Untere Extremität 8 Herz, Kreislauf 6 Gastrointestinaltrakt 5

4 Aplastische Anämien Müttern im Alter von Jahren geboren, Schwangerschaften ab dem 30. Lebensjahr sind bei FA selten. Die Menopause kann schon vor dem 40. Lebensjahr beginnen. Männer mit FA haben im Allgemeinen eine Azoospermie Hämatopoetischer Defekt Abb Patient mit Fanconi-Anämie (mit freundlicher Genehmigung des Patienten und W. Ebell, Berlin) (<3er-Perzentile). Zu den klassischen Stigmata bei FA gehören Fehlbildungen der oberen Extremität. Bei Patienten mit fehlenden oder hypoplastischen Radii sind im Gegensatz zur Thrombozytopenie mit fehlendem Radius (TAR) auch die Daumen fehlgebildet. Die Mikrozephalie kann mit breiter Nasenwurzel, Epicanthus und Mikrognathie zu einem charakteristischen Gesichtszug beitragen ( Abb. 3.2). Strukturelle Nierenveränderungen sind ebenfalls häufig. Auch unter Patienten mit VATER- (oder VACTERL-) Syndrom (»vertebral, anorectal, cardiac, renal, radial and limb abnormalities«) finden sich Kinder mit FA. In der Abwesenheit von Fehlbildungen wird die FA wahrscheinlich unterdiagnostiziert. Der Prozentsatz der Betroffenen ohne klinische Auffälligkeiten wird nach Daten des International Fanconi Anemia Registry (IFAR) mit bis zu 40% angegeben (Giampietro et al. 1993). Endokrinologische Störungen werden bei 80% der FA- Patienten beobachtet (Wajnrajch et al. 2001). Nahezu 40% haben eine primäre Hypothyreose. Eine herabgesetzte Glukosetoleranz, ein Diabetes mellitus oder ein Hyperinsulinismus sind häufig. Im Vordergrund steht der Kleinwuchs, der nicht allein auf einen hypothalamischen Wachstumshormonmangel, eine Hypothyreose oder andere endokrine Störungen zurückzuführen ist. Eine Behandlung mit Wachstumshormon führt in der Regel zur Zunahme der Wachstumsgeschwindigkeit. Auch wenn es keine Hinweise gibt, dass Wachstumshormon eine Rolle in der Leukämogenese bei FA spielt, müssen Nutzen und mögliche Risiken einer solchen Behandlung abgewogen werden. Frauen mit FA haben eine kurze reproduktive Phase und sind im Vergleich zu gesunden Frauen weniger fruchtbar. Die Menarche ist oft erst im späten Teenageralter, die Menses im Allgemeinen unregelmäßig. Die meisten Kinder werden von Seit Geburt oder der frühen Kindheit ist meist eine Makrozytose der Erythrozyten mit einem für das Alter zu hohem MCV nachweisbar. Das Knochenmarkversagen bei FA-Patienten beginnt in der Regel mit einer Thrombozytopenie und Anämie, eine Granulozytopenie schließen sich an. Die schwere Aplasie entwickelt sich über Monate oder Jahre. Interkurrente Infektionen oder myelotoxische Medikamente können den Prozess beschleunigen. IFAR-Daten zeigen, dass über 80% der FA-Patienten im Alter von 10 Jahren eine Zytopenie (Thrombozyten < /µl, Hb <10 g/dl, absolute Neutrophilenzahl <1000/µl) in 2 3 Zellreihen aufweisen, im Alter von 40 Jahren sind es 90% (Kutler et al. 2003a). Nach Ergebnissen aus In-vitro-Kultursystemen mit vermindertem Ansprechen aller Progenitoren auf die unterschiedlichen Zytokine ist anzunehmen, dass die multipotente Stammzelle von der Erkrankung betroffen ist.»anti-sense«- Oligonukleotide gegen das FANCC-Gen konnten in vitro die Hämatopoese gesunder Zellen inhibieren (Segal et al. 1994). Alle menschlichen FA-Gene haben murine Homologe. Die Phänotypen der entsprechenden»knock-out«-mäuse sind gleich, sie zeigen weder eine Panzytopenie noch eine erhöhte Inzidenz myeloischer Neoplasien. Die murinen hämatopoetischen Progenitorzellen weisen neben der erhöhten Chromosomenbrüchigkeit eine Hypersensitivität für Zytokine, insbesondere γ-interferon auf (Whitney et al. 1996). Die Hypersensitivität für γ-interferon wird über eine fas-induzierte Apoptose vermittelt (Rathbun et al. 2000). Sie könnte ein wesentlicher Mechanismus des progressiven Knochenmarkversagens von FA-Patienten sein Zellulärer Phänotyp Erhöhte Chromosomenbrüchigkeit. Lymphozyten aus peripherem Blut oder Fibroblasten von FA-Patienten zeigen in Kultur eine erhöhte spontane Chromosomenbrüchigkeit. Durch Zugabe der interkalierenden (DNA-quervernetzenden) Substanzen Diepoxybutan (DEB) oder Mitomycin C (MMC) zur Zellkultur kann die Brüchigkeitsrate in Metaphasepräparaten weiter erhöht werden ( Abb. 3.3). Zu diagnostischen Zwecken hat das IFAR die FA als Erkrankung definiert, bei der mit Phythämagglutinin kultivierte Lympho zyten nach Exposition mit DEB eine mittlere Chromosomenbrüchigkeit von 8,96 (Schwankungsbreite 1,3 23,9) Chromosomenbrüche/Zelle aufweisen (normal 0,06, Schwankungsbreite 0 0,36) (Auerbach et al. 1989). Um somatische Mosaike ( Abschn ) zu erkennen, ist die Angabe des Prozentanteils der Zellen mit Aberrationen wesentlich. FA- Zellen sind auch hypersensitiv gegenüber ionisierender Bestrahlung und alkylierenden Substanzen (Cyclophosphamid, Cisplatin etc.).

5 44 Pädiatrische Hämatologie: Knochenmark I DNA-Vernetzung, sondern O 2 -Radikale toxisch sind. FA- Proteine interagieren mit verschiedenen Redoxsystemen wie mit der NADPH-Zytochrom-p450-Reduktase oder GSTP1 (Kruyt et al. 1998; Cumming et al. 2001). Verstärkte Apoptose und Telomerverkürzung. Eine Reihe von Studien zeigten eine abnorme Regulation von Apoptose bei FA (Rosselli 1998). Die Bewertung dieser Beobachtungen ist im Kontext der DNA-Reparaturdefekte nicht eindeutig. Eine Verkürzung der Telomere hämatopoetischer Zellen wurde bei FA-Patienten wie auch bei Patienten mit anderen aplas tischen Anämien beschrieben. Eine hohe individuelle jährliche Verkürzungsrate der Telomerlänge peripherer Blutzellen geht mit einem hohen Risiko für Knochenmarkversagen und myeloischer Neoplasie einher (Li et al. 2003). Abb Chromosomenbrüche in Metaphasen aus einer Lymphozytenkultur eines Patienten mit Fanconi-Anämie. Die Lymphozyten wurden mit Phytohämagglutinin stimuliert, bevor Diepoxybutan als DNA vernetzende Substanz hinzugegeben wurde (mit freundlicher Genehmigung von D. Schindler, Würzburg) Prolongierte späte S- und G2/M Phase. FA-Zellen zeigen im Zellzyklus eine prolongierte späte S-Phase und einen verzögerten Übergang von der G2-Phase in die M-Phase (Akkari et al. 2001). Eine Exposition mit interkalierenden Substanzen verstärkt die Zellzyklusverzögerung, die vermutlich mit der verminderten DNA-Reparatureigenschaft der FA-Zelle erklärt werden kann ( Abschn ). Die Beobachtung erklärt auch, warum FA-Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden einen höheren Anteil von Zellen mit doppeltem DNA- Gehalt haben (Kubbies et al. 1985). Da der zelluläre DNA-Gehalt durchflusszytometrisch einfach zu messen ist, wird diese Eigenschaft von FA-Zellen auch für diagnostische Zwecke genutzt. Erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Sauerstoff. FA-Zellen zeigen eine erhöhte Chromosomenbruchrate in Kultur mit hohen O 2 -Konzentrationen. Eine niedrige O 2 -Spannung oder die Zugabe von Antioxidanzien verbessert das Wachstum und verringert die Zahl der Chromosomenbrüche (Joenje et al. 1981). Die Kultur von MMC stimulierten FA- Zellen in 5% O 2 geht im Gegensatz zur Kultur in 20% O 2 mit einer normalen Chromosomenbrüchigkeit einher (Clarke et al. 1997). Diese Beobachtungen implizieren, dass nicht die Komplementationsgruppen und Fanconi-Anämie-Gene Im Gegensatz zu FA Zellen, weisen Hybridzellen aus FA und gesunden Zellen keine erhöhte Chromosomenbrüchigkeit mehr auf. Eine solche Komplementierung kann auch bei FA Zellen hybridisiert mit Zellen von FA-Patienten anderer Familien beobachtet werden (Zakrzewski et al 1980). Solche Komplementationsanalysen führten zur Identifizierung von 8 FA-Komplementationsgruppen: FA-A, B, C, D1, D2, E, F und G ( Tabelle 3.2; Joenje et al. 1997, 2000; Timmers et al. 2001). Die meisten Patienten gehören zu den Komplementationsgruppen FA-A (65 70%), FA-C (10 15%) und FA-G (~10%) (D Andrea u. Grompe 2003; Bagby 2003). Innerhalb der 8 Komplementationsgruppen konnten 7 FA-Gene identifiziert werden: FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG und das»breast-cancer-susceptability«-gen BRCA2, das der Komplementationsgruppe FA-D1 zuzuordnen ist (Strathdee et al 1992; Lo Ten Foe et al. 1996; The Fanconi Anaemia/Breast Cancer Consortium 1996; De Winter et al. 1998, 2000a und 2000b; Timmers et al. 2001; Howlett et al. 2002). Patienten mit FA-D1 haben biallelische Mutationen in BRCA2. Kürzlich wurden ein neues FA-Gen, FANCL, und 2 weitere Komplemtationsgruppen (FA-I und FA-J) beschrieben (Meetei et al. 2003; Levitus et al. 2004). Die Beziehungen des FA-Genotyps zum klinischen Phänotyp sind auf den ersten Blick nicht sehr stark ausgeprägt, Tabelle 3.2. Komplementationsgruppen A G (modifiziert nach Bagby 2003) Subtyp Patienten (%) Chromosom Exone Protein A 70 16q kd B 1??? C 10 9q kd D1/BRCA2 1 13q kd D2 1 3p , 162 kd E 5 6p kd F 2 11p kd G 10 9p kd (XRCC9)

6 Aplastische Anämien da innerhalb einer Komplementationsgruppe alle phänotypischen Ausprägungsgrade vorhanden sind. Patienten der Komplementationsgruppe G und Patienten mit so genannten FANCA-Nullmutationen zeigen frühzeitig Zytopenien und eine hohe Inzidenz myeloischer Neoplasien (Faivre et al. 2000). Ebenso sind FANCC-Patienten mit Mutationen im Intron 4 oder Exon 14 hämatologischerseits schwerer betroffen und haben ein kürzeres Überleben als solche mit Mutationen in Exon 1 (Kutler et al. 2003a). Kinder mit BRCA2/ FANCD1-Mutationen haben ein hohes Risiko, früh an Hirntumoren, Nephroblastomen und Leukämien zu erkranken ( Abschn ) Fanconi-Anämie-Signaltransduktionsweg Die Mutationen in den FA-Genen, die im Genom weit zerstreut liegen, führen zu einem ähnlichen klinischen Phänotyp, so dass ein gemeinsamer Signaltransduktionsweg angenommen werden konnte. Eine Reihe von Arbeiten haben gezeigt, dass 5 der 8 bekannten Fanconi-Proteine, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF und FANCG, aneinander binden und einen Multi-Subunit-Proteinkomplex bilden, der in den Zellkern transloziert wird ( Abb. 3.4; Medhurst et al. 2001). Verlust eines der Proteine führt zur Instabilität dieses FA- Komplexes (Garcia-Higuera et al. 2000). Das FANCD2-Protein agiert»downstream«des FA-Komplexes. FANCD2 wird aktiviert, indem an Lysin in Position 561 das 76 Aminosäuren große Peptid Ubiquitin gehängt wird. Dieser Monoubiquitylierung von FANCD2 kommt eine zentrale Bedeutung zu. Sie ist abhängig von der Assoziation des FA-Komplexes mit dem FA-Protein FANCL, das Ubiquitinligase-Aktivität besitzt (Meetei et al. 2003). Das ubiquitinylierte FANCD2 wird in DNA-Reparaturfoci rekrutiert, die BRCA1, und den BRCA2/FANCD1-Komplex mit angelagerten DNA- Reparaturproteinen wie RAD51 enthalten (Garcia-Higuera et al. 2001; Taniguchi et al. 2002a). Die FANCD2-Monoubiquitylierung und nachfolgende Rekrutierung in DNA-Reparaturfoci wird durch DNA-Schädigung (ionisierende Bestrahlung, interkalierende Substanzen) oder die normale S-Phase des Zellzyklus induziert. Die Akkumulation des Komplexes BRCA1FANCD2 BRCA1 Rad51 ist Voraussetzung für die Reparatur von DNA-Schäden durch interkalierende Substanzen, die im Arrest der S-Phase vermutlich durch homologe Rekombination erfolgt (Akkari et al. 2000). Die genauen molekularen Mechanismen sind noch weitestgehend unbekannt. Neben der Sensitivität gegenüber interkalierenden Substanzen zeigen FA-Zellen auch ähnlich wie Zellen bei Ataxia telangiectasia (AT) eine Hypersensitivität gegenüber ionisierender Bestrahlung. Die bei AT betroffene Kinase ATM phosphoryliert neben anderen Proteinen auch BRCA1 und FANCD2. Nicht phosphorylierte FANCD2-Mutanten können den strahleninduzierten S-Phase-Checkpunkt nicht aktivieren (Taniguchi et al. 2002b). Das FANCD2-Protein kann also 2 verschiedene posttranslationale Modifikationen mit unterschiedlichen Konsequenzen durchmachen: die ATM-abhängige Phosphorylierung (Reparatur von DNA- Doppelstrangbrüchen nach ionisierender Strahlung) und die vom FA-Komplex abhängige Monoubiquitylierung (Reparatur von Quervernetzungen innerhalb des DNA-Doppelstrangs). Abb Fanconi-Anämie-Signaltransduktionskaskade: Der Fanconi-Anämie-Komplex bestehend aus FANCA, FANCG, FANCC, FANCF und FANCE assoziiert mit der Ubiquitinligase FANCL und monoubiquiliert FANCD, das in DNA-Reparaturfoci mit BRCA1 und dem BRCA2/ FANCD1-Komplex mit seinen angelagerten DNA-Reparaturproteinen wie RAD51 transloziert wird

7 46 Pädiatrische Hämatologie: Knochenmark I Das Nijmegen-Breakage-Syndrom (NBS) ist ein weiteres, seltenes autosomal-rezessiv vererbtes Chromosomenbrüchigkeitssyndrom ( Kap. 24). Zellen von NBS-Patienten zeigen ebenfalls DEB- oder MMC-induzierte Chromosomenbrüchigkeit, wenn auch in geringerem Ausmaß als bei FA. Das betroffene Protein, Nibrin, wird ebenfalls durch ATM phosphoryliert und bildet mit MRE11und Rad50 einen so genannten MRE11-Komplex, der wiederum einen S-Phase- Checkpunkt darstellt und zusammen mit FANCD2 im DNA- Reparaturfocus lokalisiert ist (Nakanishi et al. 2002). Neben ihrer Rolle in den verschiedenen DNA-Reparaturkomplexen haben die einzelnen FA-Proteine auch andere wichtige Funktionen, die ebenfalls durch biallelische Mutationen gestört sein können (Pang et al. 2001). So interagiert FANCC mit dem Transkriptionsfaktor STAT1, der in der Signaltransduktion vieler Zytokine eine Rolle spielt (Pang et al. 2000). FANCC bindet auch an das Hitzeschockprotein hsp70, das die Aktivität der proapoptotischen Proteinkinase PKR moduliert (Pang et al. 2002). Eine Interaktion der FA-Proteine mit Redoxsystemen wurde im Abschn dargestellt. Die FA-Proteine scheinen somit wichtige Funktionen in Signaltransduktionswegen, die Apoptose und Zellüberleben regulieren, einzunehmen (Bagby 2003; Tischkowitz u. Hodgson 2003) Molekulare Diagnostik Der Westernblot mit einem Antikörper spezifisch für die ubiquitinierte Form von FANCD2 ist eine einfache Screen ing- Methode, Defekte in allen FANC-Genen mit Ausnahme von BRCA2 zu erkennen (Shimamura et al. 2002). In nachfolgenden Komplementationsanalysen werden Lymphozyten, EBVtransformierte B-Zellen oder Fibroblasten der Patienten mit Retroviren kultiviert, die die bekannten normalen FANC- Gene in die Zelle einschleusen (Pulsipher et al. 1998; Hanenberg et al. 2002). Die Identifizierung der spezifischen Mutation ist auch nach Festlegung der Komplementationsgruppe meist sehr arbeitsaufwändig. Wenn einzelne Mutationen in bestimmten ethnischen Gruppen gehäuft auftreten, wie z. B. bei deutschen Patienten eine Founder-Mutation im FANCG- Gen (Demuth et al. 2000), können auch andere Screening- Methoden wie der Einsatz von DHPLC (»denaturing high pressure liquid chromatography«) sinnvoll sein (Auerbach et al. 2003).! Die Kenntnis des FA-Subtyps und der spezifischen Mutation erlauben die Identifizierung von homound heterozygoten Genträgern innerhalb einer Familie. Sie erleichtert evidenzbasierte klinische Entscheidungen für den betroffenen FA-Patienten und eine fokussierte genetische Beratung Prädisposition für myeloische Neoplasien Neben der hohen Inzidenz für Fehlbildungen und einem früh einsetzendem Knochenmarkversagen haben Patienten mit FA eine deutlich erhöhtes Risiko myeloische Neoplasien und solide Tumoren zu entwickeln (Rosenberg et al. 2003). Bei 25% der FA-Patienten mit Neoplasien führt die Diagnose des Malignoms erst zur Diagnose FA (Alter 2003b). Die kumulative Inzidenz für myeloische Neoplasien (MDS, AML) im Alter von 40 Jahren liegt für FA-Patienten bei 33% (Kutler et al. 2003a). Ohne Blastenvermehrung ist die Diagnose MDS schwierig, da dysplastische Veränderungen bei FA wie bei anderen angeborenen Störungen mit Knochenmarkversagen häufig sind. Der Nachweis einer Blastenvermehrung oder einer deutlichen Zunahme der Knochenmarkzellularität bei Fortbestehen der Panzytopenie ist morphologisch hingegen eindeutig. Trotz dieser diagnostischen Einschränkungen lässt sich zeigen, dass der myeloischen Leukämie in der Regel ein MDS vorausgeht (Butturini et al. 1994). Pathophysiologischerseits ist es verständlich, dass die eingeschränkte Fähigkeit der FA-Zelle DNA-Doppelstränge zu prozessieren, vermehrt zu unbalancierten Deletionen, Insertionen und Translokationen führt. Nicht immer ist die Beziehung der oft fluktuierenden zytogenetischen Klone zur Progression in eine myeloische Neoplasie eindeutig. Die am häufigsten auftretenden Aberrationen sind Trisomien von Chromosom 1 und Monosomien von Chromosom 7 (Maarek et al. 1996; Alter et al. 2000). Die Berliner Arbeitsgruppe von Tönnies und Neitzel zeigte kürzlich eine hohe Inzidenz von klonalen Aberrationen mit Zugewinn von Material an Chromosom 3q26q29 (Tönnies et al. 2003). Einige der Patienten entwickelten sekundär eine Monosomie 7. Die 3q-Aberrationen implizierten eine 90%-Wahrscheinlichkeit, innerhalb der nächsten 30 Monate ein MDS/AML zu erleiden. In der Entwicklung von MDS/AML bei FA kann neben der Genominstabilität die Hypersensitivität der Zellen gegenüber inhibierenden Zytokinen wie α-interferon und Tumornekrosefaktor-α von wesentlicher Bedeutung sein (Lensch et al. 1999). Der negative selektive Druck, den diese Zytokine ausüben, ist für das Herauswachsen resistenter Klone entscheidend. Ein nachfolgender Verlust von Tumorsuppressorgenen (z. B. durch»loss of heterozygosity«) gibt diesen Zellen weitere Proliferationsvorteile. MDS/AML bei FA können in vieler Hinsicht als Modell für die Entstehung sekundärer myeloischer Neoplasien bei Nicht-FA-Patienten verstanden werden Prädisposition für solide Tumoren Die kumulative Inzidenz, an einer nicht-hämatologischen Neoplasie zu erkranken, liegt für FA-Patienten mit 40 Jahren bei 28% und damit in der gleichen Größenordnung wie für MDS/AML (Kutler et al. 2003a). Die häufigsten Tumoren sind Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs, der Anogenitalregion und der Haut. Überlebende einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (SZT) können assoziiert mit thorakoabdomineller Bestrahlung oder»graft versus host disease«(gvhd) ein besonders hohes Risiko für maligne Tumoren haben (Socié et al. 1998; Guardiola et al. 2004). Das Risiko für Patienten mit FA an Kopf-/Halstumoren zu erkranken ist 500- bis 700-fach erhöht. Im Gegensatz zum Auftreten dieser Plattenepithelkarzinome in der Allgemeinbevölkerung sind bei FA Frauen doppelt so häufig wie Männer betroffen. Die Tumoren, die zu 65% in der Mundhöhle auftreten, sind aggressiv mit früher lymphatischer Metastasierung und lokaler Weichteilinfiltration. Das 2-Jahres-Überleben liegt unter 50%, die Mehrheit der Patienten entwickelt

8 Aplastische Anämien Tabelle 3.3. Allgemeine Empfehlungen zur Diagnostik bei FA-Patienten (modifiziert nach Fanconi Anemia Standards for Clinical Care 2003) Art der Untersuchung Voraussetzung Intervall Hämatologie Blutbild, Retikulozyten Normales Blutbild oder geringgradige Panzyto penie, kein zytogenetischer Klon Mittelgradige bis schwere Panzytopenie, zytogenetischer Klon Knochenmark (Morphologie, Stabiles Blutbild, kein zytogenetischer Klon Zytogenetik) Fragliche Progression, zytogenetischer Klon Alle 3 4 Monate alle 1 2 Monate Jährlich Alle 3 6 Monate Endokrinologie Wachstumsgeschwindigkeit alle Patienten alle 6 Monate Knochenalter Alle Patienten Jährlich Androgentherapie Alle 6 12 Monate T4, TSH, TBG Alle Patienten Alle 6 12 Monate Oraler Glukosetoleranztest, Insulin Alle Patienten Alle 1 2 Jahre Leber GOT, GPT Alle Patienten Jährlich Androgentherapie Alle 3 6 Monate Sonographie Leber Androgentherapie Alle 6 12 Monate Kopf-/ Halstumoren Inspektion von Mundhöhle, Nasen- Rachen-Raum (endoskopisch) Alle Patienten ab 12 Jahren Alle 6 Monate Gynäkologie Untersuchung, PAP-Abstrich Alle ab 16 Jahren Jährlich Mammogramm Alle ab 30 Jahren 1- bis-2-jährlich weitere Primärtumoren (Kutler et al. 2000a). Zur Früherkennung der Läsionen werden ab dem 12. Lebensjahr halbjährliche Inspektionen der Mundhöhle und endoskopische Untersuchungen des Nasen-Rachen-Raums empfohlen ( Tabelle 3.3; Owen et al. 2003). Therapie der Wahl ist die weite chirurgische Exzision des Tumors, Strahlen- und Chemotherapie gehen mit einer hohen Morbitität und Mortalität einher. Präventiv werden eine strikte Abstinenz von Tabakund Alkoholkonsum (auch Passivrauchen) sowie eine gute orale Hygiene (ohne alkoholische Spüllösungen) angestrebt. Ähnlich wie im Kopf-Hals-Bereich sind Karzinome im Anogenitaltrakt bei Frauen mit FA häufig (Alter 2003b). Das Risiko, an einem Zervix- bzw. einem Vulvakarzinom zu erkranken, ist 200- bzw fach erhöht, das mittlere Erkrankungsalter liegt bei nur 25 bzw. 27 Jahren (Rosenberg et al. 2003). Jährliche Vorsorgeuntersuchungen werden ab der Menarche empfohlen ( Tabelle 3.3). Ob Frauen mit FA ein erhöhtes Risiko für Brustkrebs haben, ist zur Zeit nicht bekannt. Die Mehrzahl der Patientinnen mit Karzinomen im Anogenitalbereich hatte vorausgegangene Condylomata (Kutler et al. 2003a). Auch konnte DNA des humanen Papillomavirus (HPV) in über 80% der Biopsien von Plattenepithelkarzinomen primär aus der Kopf-Hals-Region nachgewiesen werden (Kontrollen 36%; Kutler et al. 2003b). FA-Patienten scheinen ein erhöhtes Risiko für eine HPV-induzierte Karzinogenese haben; die HPV-Infektion könnte in diesem Zusammenhang als»2. Hit«verstanden werden. Möglicherweise eröffnen Impfstrategien gegen HPV (Koutsky et al. 2002) neue Wege der Tumorprävention. Lebertumoren finden sich nahezu ausschließlich bei Patienten mit Androgentherapie. Es sind in der Regel nicht-invasive benigne Leberadenome, die besonders bei gleichzeitig bestehender Thrombozytopenie zu lebensbedrohlichen Blutungen führen können, sich aber nach Absetzen der Androgenbehandlung in der Regel wieder zurückbilden (Touraine et al. 1993). Hepatozelluäre Karzinome unter Androgentherapie sind selten, eine Erhöhung des α-fetoproteins kann fehlen (Soe et al. 1992). Bei Kindern mit FA sind Hirntumoren, insbesondere Medulloblastome, und Nephroblastome beschrieben. Beide Tumoren, wie auch das sehr frühe Auftreten von myeloischen Neoplasien und T-ALL, sind mit biallelischen BRCA2/ FANCD1-Mutationen assoziiert (Offit et al. 2003; Hirsch et al. 2004; Wagner et al. 2004). Interessanterweise ging den Neoplasien nicht immer eine Panzytopenie voraus Hämatopoetische Stammzelltransplantation Die SZT ist bisher die einzige kurative Therapie für Patienten mit FA. Sie stellt aus vielen Gründen eine besondere Herausforderung dar. Die Konditionierung muss der erhöhten Zytotoxizität von Alkyanzien und Bestrahlung Rechnung tragen. Eine GVHD sollte wegen des hohen Risikos sekundärer Karzinome vermieden werden (Deeg et al. 1996). Gleichzeitig haben FA-Patienten eine vergleichsweise hohe Wahrscheinlichkeit eine akute oder chronische GVHD zu entwickeln (Guardiola et al. 2004). Ursächlich können der Defekt im DNA-Reparaturmechanismus und das bei zellulärem Stress rasche Einsetzen von Apoptose sein. Die SZT bei FA wird in einem frühen Stadium des Knochenmarkversagens angestrebt. Bei fortgeschrittenem MDS oder AML können Konditionierungsregime mit reduzierter Intensität zwar einen ausreichenden»graft-versus-leukemia«(gvl)-effekt erzielen, durch das gleichzeitige Auftreten

9 48 Pädiatrische Hämatologie: Knochenmark I von schwerer GVHD gehen diese Transplantationen jedoch mit einer hohen Mortalität einher (Guardiola et al. 2003). Geschwisterspender Nachdem die SZT der FA-Patienten vom genotypisch HLAidentischem Geschwisterspender (»matched family donor«, MFD) mit der Standardkonditionierung für die erworbene aplastische Anämie mit einer hohen Mortalität einhergegangen war, gelang der Arbeitsgruppe von Gluckman in Paris in den frühen 80er-Jahren der Durchbruch mit der Einführung einer thorakoabdominalen Bestrahlung (500 cgy) und niedrigdosiertem Cyclophosphamid (Cy; 20 mg/kg; Gluckman et al. 1983; Socié et al. 1998). Die Langzeitergebnisse der so behandelten Patienten zeigen, dass FA-Patienten im Vergleich zu Patienten mit erworbener aplastischer Anämie ein deutlich höheres GVHD-Risiko haben, und dass die GVHD ein Risikofaktor für das spätere Auftreten von Karzinomen im Kopf-Hals-Bereich ist (Guardiola et al. 2004). Die kumulative Inzidenz dieser Tumoren lag 15 Jahre nach SZT bei 53%. Um das Tumorrisiko zu verringern, wird heute bei der Geschwistertransplantation weitgehend auf eine thorakoabdominale Bestrahlung verzichtet. Alternative Transplantationsstrategien haben hochdosiertes (Flowers et al. 1996) oder niedrigdosiertes Cy (Dokal u. Roberts 1996; Medeiros et al. 2000) allein eingesetzt. Viele Zentren prüfen z. Zt. Konditionierungsstrategien mit Cy und Fludarabin, einer immunsuppressiven und gering zytotoxischen Substanz (Kapelushnik et al. 1997; De Medeiros et al. 2001). Die GVHD Prophylaxe wird mit Cyclosporin allein oder in Kombination mit Antithymozytenglobulin (ATG) oder T-Zelldepletion durchgeführt. Auf Methotrexat wird wegen der Nebenwirkungen Mukositis und Lebertoxizität verzichtet, als Stammzellquelle wird meist Knochenmark eingesetzt.! Bei einer Wahrscheinlichkeit des 2-Jahres-Überlebens von 66 80% (Gluckman et al. 1995; Dufour et al. 2001a) kann die SZT vom Geschwisterspender frühzeitig bei beginnendem Knochenmarkversagen (Hb <8 g/dl, Thrombozyten<50.000/µl oder Granulozyten <1000/µl) empfohlen werden. Auf eine Androgenbehandlung vor SZT sollte wegen der Lebertoxizität verzichtet werden. Beim Geschwisterspender ist eine FA mittels DEB-Testung oder molekularer Analyse sicher auszuschließen. Fremdspender Die Ergebnisse der SZT vom Fremdspender (»unrelated donor«, UD) waren in der Vergangenheit wenig zufriedenstellend (Davies et al. 1996; Zwaan et al. 1998; MacMillan et al. 2000). In einer Analyse der European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) lag die Wahrscheinlichkeit des Überlebens 3 Jahre nach SZT bei 33% (Guardiola et al. 2000). Eine T-Zelldepletion verringerte zwar das Risiko für GVHD, verbesserte bei erhöhter Abstoßungsrate aber nicht das Überleben. Patienten mit 3 Fehlbildungen hatten ein deutlich schlechteres Überleben; Alter über 10 Jahre bei SZT und eine vorausgegangene Androgentherapie waren weitere Risikofaktoren. Da in den gegenwärtig zur Verfügung stehenden Transplantationsserien nur bei wenigen Patienten die Komplementationsgruppe oder der Genotyp bekannt sind, kann die Frage nach einer Assoziation zwischen Genotyp, Phänotyp und Transplantationsergebnis nicht beantwortet werden. Neuere Ansätze zur Fremdspendertransplantation nutzen Fludarabin, niedrigdosiertes Cy und T-Zelldepletion (De la Fuente et al. 2003; Boyer et al. 2003). Ob hiermit ein sicheres Engraftment bei geringer GVHD-Rate erzielt werden kann, oder ob der zusätzliche Einsatz von Strahlentherapie oder niedrigdosiertem Busulfan zu besseren Langzeitergebnissen führt, bleibt abzuwarten. Abhängig von der Stammzellquelle (Knochenmark, periphere Blutstammzellen oder Nabelschnurblut), Ausmaß des HLA-Mismatch zwischen Spender und Empfänger, Stadium der Erkrankung (Panzytopenie oder MDS oder AML), Alter des Patienten und spezifischen Organschäden sind Konditionierung und GVHD-Prophylaxe individuell anzupassen. Nachdem die erste SZT mit Stammzellen aus Nabelschnurblut 1988 von der Arbeitsgruppe von Gluckman bei einem Kind mit FA durchgeführt wurde (Gluckman et al. 1989), ist diese Art der SZT besonders beim Fehlen eines HLA-identischen UD eine Therapieoption. Im Vergleich zur SZT vom MFD wird die Transplantation vom UD wegen des erhöhten Risikos meist in einer späteren Krankheitsphase durchgeführt. Der bestmögliche Zeitpunkt einer Fremdspendertransplantation und insbesondere der Einfluss einer vorausgegangenen Androgentherapie werden zurzeit intensiv diskutiert, ohne dass bisher eindeutige Antworten gegeben werden können. Alle FA-Patienten sind bald nach Diagnosestellung einem Transplantationszentrum vorzustellen, damit frühzeitig nach Beratung durch das Transplantationsteam eine Fremdspendersuche eingeleitet werden kann. Spätere Entscheidungen zur SZT sollten vom Patienten, seinen Eltern und dem Behandlungsteam gemeinsam getragen werden. Von einigen Zentren wird die Entnahme von autologen hämatopoetischen Stammzellen für Patienten ohne MFD empfohlen. Bei der geringen Knochenmarkzellularität sind oft nur wenige Stammzellen zu ernten. Ob die Reinfusion dieser Zellen bei Transplantationsversagen nach UD-SZT sinnvoll ist, oder ob die Stammzellen für eine spätere Gentherapie oder in der Behandlung anderer Organschäden eingesetzt werden können, ist zur Zeit offen Androgene Androgene wurden erstmals in den 50er-Jahren von Shahidi und Diamond eingesetzt (Shahidi u. Diamond 1961). Bei unbekanntem Wirkmechanismus verbessern sie die Panzytopenie bei 50 70% der Patienten. Ihre Hauptwirkung betrifft die Erythropoese; Retikulozytenzahl und Hb steigen innerhalb der ersten 2 3 Monate der Behandlung an. In der Folge können die Thrombozyten- und gelegentlich auch Leukozytenzahlen ansteigen. Erst nach 6-monatiger Behandlung sollte ein mögliches Nicht-Ansprechen konstatiert werden. Langfristig werden alle Patienten refraktär für die Androgenwirkung. Eine Androgentherapie kann die Progression in eine myeloische Neoplasie nicht verhindern. Ihre Bedeutung als möglicher Risikofaktor für eine spätere Transplantation ist offen ( Abschn ). Unter den Nebenwirkungen der Androgene ist die Maskulinisierung für Mädchen und Frauen besonders trauma-

10 Aplastische Anämien tisch. Von einer begleitenden Steroidtherapie zur Verzögerung der Wachstumsakzeleration wird abgeraten. Leber werte sollten regelmäßig kontrolliert werden ( Tabelle 3.3), beim Anstieg der Transaminasen auf das 3- bis 5-fache der Norm wird eine Dosisreduktion der Androgene bis zur Verbesserung der Werte empfohlen. Eine Peliosis hepatis (zystische Dilatation der Sinusoide) ist oft asymptomatisch. Sie kann wie Leberadenome ( Abschn ) zu jedem Zeitpunkt unter Therapie entstehen; beide Veränderungen bilden sich nach Absetzen der Androgene meist zurück (Soe et al. 1992). Nebenwirkung einer Androgentherapie: Maskulinisierung (tiefere Stimme, Akne, Verlust von Kopfhaar/Glatze, zunehmende Körperbehaarung, Vergrößerung der äußeren Genitalien) Hyperaktivität, Stimmungsschwankungen Zunahme von Appetit und Gewicht, Wasserretention Wachstumsschub, vorzeitiger Verschluss der Epiphysen Zunehmende Muskelmasse Cholestase und Erhöhung der Leberwerte Leberadenome Peliosis hepatis Bluthochdruck Bei Fehlen eines Geschwisterspenders ist eine Androgentherapie in der Regel nach Abfall des Hb <8 g/dl und/oder der Thrombozytenzahl <30.000/µl indiziert. Das Standardpräparat ist Oxymetholon, das in Deutschland über eine internationale Apotheke erhältlich ist. Die initiale Dosis beträgt 2 ( 5) mg/kg/tag, bei 50 mg Tabletten erfolgt eine Rundung auf halbe Tabletten. Nach Stabilisierung der Blutwerte oder Anstieg des Hb sollte durch Dosisreduktionen alle 2 3 Monate die niedrigste wirksame Dosis ermittelt werden Zytokine und supportive Therapie G-CSF (Rackoff et al. 1996) und GM-CSF (Guinan et al. 1994) können die Neutrophilenzahlen bei FA-Patienten verbessern. Ihr Einsatz kann bei schwerer Neutropenie (<500/µl) oder lebensbedrohlichen Infektionen erwogen werden. Wenige Patienten zeigten auch einen Anstieg von Hb oder Thrombozytenzahlen. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Zytokintherapie und Entstehung einer myeloischen Neoplasie ist nicht nachweisbar. Der Einsatz von Erythropoetin ist nur bei Niereninsuffizienz sinnvoll. In der Vergangenheit wurden anämische FA-Patienten nur bei deutlicher Symptomatik (Abgeschlagenheit, Tachykardie, Tachydyspnoe) mit Erythrozyten transfundiert. Um einen normalen Tagesablauf mit altersentsprechenden Aktivitäten zu ermöglichen, transfundieren heute viele Hämatologen bei minimalen Hb-Werten von 7 8 g/dl. Überlegungen zur Eisenüberladung und subkutanen Desferrioxamintherapie orientieren sich an denen bei Thalassämiepatienten ( Kap. 14). Bei schwerer Thrombozytopenie können intravenöse Desferrioxamingaben notwendig sein. Der Einsatz von oralen Chelatoren ist bei FA bisher nicht etabliert. Die Substitution von Thrombozyten ist bei ausgeprägten Hämatomen, Nasenbluten, anderen schweren Blutungen oder vor invasiven Eingriffen notwendig. Niedrige Thrombozytenzahlen ohne ausgeprägte Blutungszeichen stellen in der Regel keine Indikation zur Transfusion dar. Tranexamsäure (10 15 mg/kg alle 6 8 h) kann bei Mukosablutungen hilfreich sein. Alle Medikamente, die die Plättchenfunktion verringern können (z. B. nichtsteroidale Antiphlogistika wie Ibuprofen) sind kontraindiziert Somatische Mosaike und Gentherapie Ca % der FA-Patienten haben nicht-leukämische Blutzellen, die keine induzierbare Chromosomenbrüchigkeit mehr aufweisen (so genannte DEB- oder MMC-Resistenz). Voraussetzung für ein solches somatisches Mosaik ist eine spontane Reversion in einem Allel des defekten Gens. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind unterschiedlich und beinhalten u. a. mitotische Rekombinationen (beide Mutationen jetzt auf einem Allel, ein normales Allel), kompensatorische Verschiebungen im Leseraster und Rückmutationen (Gross et al. 2002). Lymphohämatopoetische Stammzellen, bei denen eine solche molekulare Selbstkorrektur erfolgt ist, können einen Proliferationsvorteil gegenüber erkrankten FA-Zellen haben. Tatsächlich kann die normale Zellpopulation innerhalb eines Mosaiks im Laufe der Zeit zunehmen (Waisfisz et al. 1999) und dies mit einem wenig ausgeprägten Phänotyp einhergehen. In diesen Fällen kann die FA-Diagnostik an Blutzellen auch zu falsch-negativen Ergebnissen führen und die Untersuchung von Fibroblasten notwendig machen. Interessanterweise entwickeln viele Patienten mit Mosaik aber trotz der»natürlichen«gentherapie ein progredientes Knochenmarkversagen (Auerbach et al. 1989). Diese Beobachtung könnte Folge einer inkompletten Komplementierung durch die Reversion sein, bei der die Chromosomenbrüchigkeit, nicht aber die Hypersensitivität gegenüber Zytokinen korrigiert wird (Bagby 2003). Die spontane Reversion einer Stammzelle schließt auch die Entwicklung einer klonalen zytogenetischen Aberration in einer anderen nicht-korrigierten Stammzelle nicht aus (Gregory et al. 2001). Besondere Probleme ergeben sich für FA-Patienten mit Mosaiken bei SZT. Die niedrigdosierte Konditionierung kann für die korrigierte Zellpopulation nicht ausreichend immunsuppressiv sein, so dass es zur Abstoßung des Transplantats kommt (MacMillan et al. 2000). Die Fragen nach der Langlebigkeit des Klons mit genetischer Reversion und der Möglichkeit der Leukämogenese in nicht-korrigierten Zellpopulationen sind auch für die Einschätzung des Erfolgs einer somatischen Gentherapie relevant. Eine Einschätzung der möglichen Bedeutung der somatischen Gentherapie als Therapieoption für FA kann zurzeit nicht abgegeben werden. Bisherige klinische Studien bei FANCC und FANCA mit retroviralen Vektoren waren eher enttäuschend (Liu et al. 1999; Walsh et al. 2001). Der Einsatz von lentiviralen Vektoren mag erfolgversprechender sein (Galimi et al. 2002).

11 50 Pädiatrische Hämatologie: Knochenmark I Pränatale Diagnostik Die pränatale Diagnose einer FA kann durch Bestimmung der Chromosomenbrüchigkeit an Chorionzotten in der 9. bis 12. oder Amnionzellen in der 16. Schwangerschaftswoche durchgeführt werden (Auerbach et al 1985). Ist die spezifische Mutation der Familie bekannt, wird die direkte DNA Analyse möglich. Die Anwendung der Präimplantationsdiagnostik (PID) ist umstritten. Die PID nach In-vitro-Fertilisation wurde ursprünglich entwickelt, um Embryonen, die von einer bekannten monogenen Erbkrankeit betroffen sind, vor Beginn der Schwangerschaft zu diagnostizieren und den betroffenen Familien eine Alternative zur pränatalen Diagnostik mit Schwangerschaftsabbruch zu ermöglichen. PID bei FA wird aber nicht nur dazu benutzt, eine FA auszuschließen, sondern auch, um für einen bestimmten HLA-Typ zu selektionieren. Die HLA-identischen Stammzellen aus Nabelschnurblut des durch PID ausgewählten gesunden Kindes ermöglichen die SZT des erkrankten Geschwister (Grewal et al. 2004). Die PID ist in den USA derzeit gesetzlich nicht reguliert, in den meisten europäischen Ländern ist ihr Einsatz zur positiven Selektion bestimmter Merkmale nicht erlaubt Prognose und Patientenbetreuung Die mediane Überlebenszeit für Patienten mit FA ist 24 Jahre (Kutler et al. 2003a). Etwa ein Drittel der Patienten wird älter als 30 Jahre. Eine frühe Diagnosestellung ist wünschenswert, da sie das adäquate Management der hämatologischen Probleme, die elektive Korrektur der angeborenen Fehlbildungen vor Einsetzen der Thrombozytopenie, die genetische Beratung der Familie und die Identifizierung ebenfalls betroffener Geschwister ermöglicht. Auch die Fragen zur SZT sollten frühzeitig besprochen werden, damit eine Spendersuche vor dem Auftreten schwerwiegender hämatologischer Komplikationen eingeleitet werden kann. Besonders wichtig ist die individuelle psychosoziale Unterstützung der Familie.! Schon bei Verdacht auf FA sollten Patient und Familie an ein spezialisiertes pädiatrisch-hämatologisches Zentrum überwiesen werden. Auch wenn Leitlinien für viele Bereiche des klinischen Managements von FA-Patienten erstellt wurden, ist die Behandlung eines Patienten immer individuell und bedarf einer ausreichenden Erfahrung eines multidisziplinären Behandlungsteams. Die Behandlung und Begleitung eines Patienten mit FA ist komplex und bedarf vieler Spezialisten ( Tabelle 3.3), die gut koordiniert und aufeinander abgestimmt eine bestmögliche und individuelle Versorgung gewährleisten müssen. Der Austausch mit anderen Betroffenen innerhalb der sehr aktiven FA-Selbsthilfegruppen ist für viele Familien eine wichtige Quelle der Information und Unterstützung (Deutschland: USA: Der Herausforderung, die die Krankheit FA heute stellt, wird nur eine partnerschaftliche Zusammenarbeit zwischen Spezialisten, Kinderärzten, Patienten, Familien, Selbsthilfegruppen und Forschern gerecht. 3.6 Dyskeratosis congenita Die Dyskeratosis congenita, zuerst 1906 beschrieben von Zinsser (Zinsser-Engman-Cole-Syndrom), ist eine angeborene Multisystemerkrankung, bei der das ektodermale und hämatopoetische System besonders betroffen sind. Abnorme Hautpigmentierung, Nageldystrophie, Leukoplakie der Schleimhäute und progredientes Knochenmarkversagen stehen im Vordergrund. Neben der Panzytopenie können Neoplasien und eine schwere Lungenerkrankung zum Tode führen. Die Erkrankung wird X-chromosomal, autosomalrezessiv oder dominant vererbt Klinisches Erscheinungsbild Nach unauffälliger früher Kindheit, treten Haut- und Nagelveränderungen in der Regel erstmals im Alter von 5 10 Jahren auf (Dokal 2000). Die retikuläre Hyperpigmentierung betrifft zunächst meist das Gesicht, den Hals, die Arme und den Thorax, kann aber im Verlauf zunehmend den ganzen Körper bedecken und teleangiektatische sowie erythematöse Komponenten aufweisen. Nagelveränderungen, die mit longitudinalen Rillen beginnen ( Abb. 3.5), können bis zum Verlust des Organs fortschreiten. Leukoplakien finden sich in der oralen Mukosa und besondere auf der Zunge, aber auch auf den Konjunktiven und in der anogenitalen Schleimhaut. Tränenträufeln (Epiphora) durch Verlegung des Ductus nasolacrimalis wird bei ca. einem Drittel der Patienten beobachtet. Konjunktivitis, Blepharitis, Strabismus, Katarakt und Optikusatrophie sind andere okuläre Manifestationen. Auch eine Hyperhidrose der Hände und Füße, spärlicher Haarwuchs/Haarverlust, Karies/Zahnverlust, gastrointestinale (Ösophagusstrikturen) und urogenitale (Hypognonadismus, Retentio testes) Auffälligkeiten, Skelettveränderungen (Osteoporose, aseptische Nekrose), Minderwuchs und Entwicklungsverzögerung werden beobachtet. Eine lebensbedrohliche Lungenerkrankung mit Ventilations- und Diffusionsstörung steht bei ca. 20% der Patienten im Vordergrund. Histologisch liegt ihr eine pulmonale Fibrose und Gefäßveränderungen zugrunde, pathogenetisch könnte eine erhöhte Plasmakonzentration des Von-Willebrand-Faktors von Bedeutung sein (Dokal 2000). Abb Dystrophe Nagelveränderungen bei Dyskeratosis congenita (mit freundlicher Genehmigung des Patienten und E. Bergsträßer, Zürich)

12 Aplastische Anämien Das Hoyerall-Hreidarsson-Syndrom (Hoyerall et al. 1970; Hreidarsson et al. 1988) charakterisiert durch eine intrauterine Wachstumsverzögerung, Mikrozephalie, zerebelläre Hypoplasie, mentale Retardierung, zunehmende Immundefizienz und aplastische Anämie ist eine ausgeprägte Variante der X-chromosomal vererbten Dyskeratosis congenita mit Mutationen im DKC1-Gen ( unten; Knight et al. 1999). Bei den autosomal vererbten Formen der Dyskeratosis congenita scheint die dominante Form schwerer zu verlaufen als die rezessiv vererbte Erkrankung Hämatopoese und Neoplasien Nahezu alle Patienten erleiden ein progredientes Knochenmarkversagen, in 80 90% der Fälle bis zum Alter von 30 Jahren (Median 8 Jahre; Dokal et al. 2000). Eine Thrombozytopenie und makrozytäre Anämie sind die ersten Anzeichen der Panzytopenie, die sich selten auch einmal vor den mukokutanen Veränderungen entwickeln kann. Einige Patienten zeigen auch eine zunehmende zelluläre und humorale Immundefizienz. Die Zahl der hämatopoetischen Progenitoren ist deutlich vermindert und nimmt im Laufe der Zeit weiter ab (Dokal 2000). Auch wenn einzelne Patienten mit MDS und Blastenvermehrung beschrieben sind, ist das Risiko an einer myeloischen Neoplasie zu erkranken bei Dyskeratosis congenita wesentlich geringer als bei der Fanconi-Anämie. Plattenepithel- und Adenokarzinome des Oropharynx und Gastrointestinaltrakts werden ab der dritten Dekade gehäuft beobachtet Chromosomale Instabilität Neuere Untersuchungen zeigen, dass Patienten mit Dyskeratosis congenita keine erhöhte Chromosomenbrüchigkeit nach Exposition mit interkalierenden Substanzen, Alkylanzien oder Bestrahlung aufweisen (Coulthard et al. 1998). Fibroblasten und Metaphasen peripherer Blutzellen zeigen allerdings spontan di- und trizentrische Chromosomen sowie Translokationen (Dokal et al. 1992). Im Gegensatz zur Fanconi-Anämie mit Chromosomenbrüchen finden sich bei der Dyskeratosis congenita chromosomale Rearrangements als Zeichen chromosomaler Instabilität Molekulargenetik Nach Kopplungsanalysen in einer großen Familie mit ausschließlich männlichen Patienten konnte das Gen der X- chromosomal vererbten Form der Dyskeratosis congenita auf Xq28 am unteren Ende des X-Chromosoms lokalisiert (Connor et al. 1986) und später als DKC1-Gen identifiziert werden (Heiss et al. 1998). Das DKC1-Genprodukt, Dyskerin, ist ein hoch konserviertes nukleoläres Protein, das mit einer kleinen Gruppe nukleolärer RNA-Moleküle (so genannter H/AC-snoRNA) assoziiert. Zusammen mit 3 anderen Proteinen (NOP1, NHP2 und GAR1) bilden Dyskerin und die snorna einen Komplex (snornp), der für die posttranskriptionelle Modifikation von ribosomaler RNA von Uridin zu Abb Mögliches Modell der Assoziation zwischen der RNA- Komponente der Telomerase (TERC), der reversen Transkriptase (htert), Dyskeratin und den Riboproteinen GAR1, NHP2 und NOP10 Abb Mögliches Modell der Assoziation zwischen der RNA- Komponente der Telomerase (hterc), der reversen Transkriptase (htert), Dyskeratin und den Riboproteinen GAR1, NHP2 und NOP10 Pseudouridin verantwortlich ist. Dyskerin ist dabei die aktive Pseudouridinsynthase. Dyskerin, NOP1, NHP2 und GAR1 assoziieren auch mit der RNA-Komponente der Telomerase (hterc; Abb. 3.6; Mitchell et al. 1999). Nachdem erkannt wurde, das das hterc-gen bei der autosomal-dominanten Form der Dyskeratosis congenita mutiert ist (Vulliamy et al. 2001), war anzunehmen, dass der Pathologie der Dyskeratosis congenita eine abnorme Aktivität der Telomerase zugrunde liegt (Bessler et al. 2004). Der Telomerasekomplex ist für die Synthese der repetitiven Sequenzen der Chromosomenenden verantwortlich. Er besteht aus der reversen Transkriptase htert, die die assoziierte RNA-Komponente TERC als komplementären Nukleotidsäurestrang benutzt, um bei der Replikation verlorene Nukleotide wieder hinzuzufügen ( Abb. 3.6). Dyskerin scheint für die Stabilität von TERC wesentlich; Patienten mit Dyskeratosis congenita zeigen eine verringerte TERC-Expression. Während murine Nullvarianten von Dkc1 letal sind (He et al. 2002), ist eine Variante mit verringerter Dkc1-Expression dem menschlichen Phänotyp ähnlich (Ruggero et al. 2003). Weibliche und männliche Mäuse zeigen eine moderate Anämie und eine ausgeprägte Prädisposition für Tumoren. Verkürzte Telomere finden sich in diesen hypomorphen Dkc1 m -Mäusen erst ab der 4. Generation (Labormäuse haben sehr lange Telomere), was die Bedeutung der dysregulierten ribosomalen Funktion für den Phänotyp der Dyskeratosis congenita unterstreicht. Patienten mit Dyskeratosis congenita haben verkürzte Telomere (Mitchell et al. 1999). Ähnliche Veränderungen werden auch bei Patienten mit erworbener aplastischer Anämie beobachtet, ohne dass hier eine Beziehung zwischen der Telomerlänge und der Schwere der Panzytopenie besteht (Brummendorf et al. 2001). Heterozygote TERC-Mutationen wurden allerdings in größeren Kohorten von Patienten mit erworbener aplastischer Anämie, MDS oder paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) selten gefunden (Yamaguchi et al 2003). Die Entdeckung der Mutationen in DKC1

13 52 Pädiatrische Hämatologie: Knochenmark I Tabelle 3.4. Untergruppen der Dyskeratosis congenita (modifiziert nach Dokal 2003) Untergruppe Zahl der Patienten (%) Chromosomale Lokalisation RNA/Protein- Produkt Zahl der Mutationen X-chromosomal Xq28 Dyskerin >25 Autosomal-dominant >10 3q21 3q28 TERC <10 Autosomal-rezessiv 40 50??? und TERC in Familien mit Dyskeratosis congenita erlaubt eine eindeutige molekulare und pränatale Diagnostik für ca. die Hälfte der Patienten ( Tabelle 3.4) Therapie und Prognose Das Management der Panzytopenie bei Dyskeratosis congenita ist ähnlich wie das bei Fanconi-Anämie. Oxymetholon kann bei ca. 50% der Patienten eine Verbesserung der Blutwerte erzielen. Ein vorübergehendes Ansprechen wurde auch auf die Wachstumsfaktoren GM-CSF, G-CSF und Erythropoetin beobachtet (Russo et al. 1990; Alter et al. 1997). Die Ergebnisse der SZT mit Geschwisterspendern sind bisher deutlich schlechter als bei der Fanconi-Anämie (Ghavamzadeh et al. 1999). Sie sind durch eine hohe Rate pulmonaler und später vaskulärer Komplikationen geprägt. Der Verzicht auf Busulfan, eine Fludarabin-basierte Konditionierung und der Einsatz der SZT bei Patienten ohne vorbestehende Lungenkomplikationen könnte zu einem verbesserten Überleben führen (Cossu et al. 2002). Die meisten Patienten mit Dyskeratosis congenita sterben vor dem 30. Lebensjahr. Todesursachen sind Knochenmarkversagen/Immundefizienz ( 60 70%), pulmonale Komplikationen ( 10 15%) und Neoplasien ( 5 10%; Dokal 2000). Das 1995 am Hammersmith-Hospital in London etablierte Register für Patienten mit Dyskeratosis congenita (Knight et al. 1998) wird die Erforschung dieser seltenen Erkrankung erleichtern und langfristig zur Verbesserung der bisher ungünstigen Prognose beitragen. 3.7 Andere angeborene aplastische Anämien Bei einigen Formen der angeborenen aplastischen Anäminen, wie der amegakaryozytären Thrombozytopenie ( Kap. 34) oder dem Shwachman-Diamond-Syndrom ( Kap. 17.7) stehen zunächst Zytopenien einer Zellreihe im Vordergrund bevor sich später eine Panzytopenie entwickelt. Da bei einer Reihe angeborener Störungen mit Knochenmarkversagen skelettale Auffälligkeiten besonders von Radius, Ulna und der Hände zu beobachten sind ( Tabelle 3.5), müssen die betroffenen Gene sowohl in der Hämatopoese wie auch Skelettentwicklung eine wichtige Rolle spielen. Eines dieser Gene ist HOXA11; Patienten mit HOXA11-Mutationen haben beidseits eine radioulnare Synostose und fallen in der Neonatalperiode durch eine Thrombozytopenie auf (Thompson et al. 2000, 2001). Letztere kann sich in der Folge normalisieren, bevor sich langfristig eine Knochenmarkaplasie einstellt. Radioulnare Synostosen mit spätem Knochenmarkversagen im Erwachsenenalter wurden ebenfalls beschrieben (Dokal et al. 1989). Eine Abgrenzung zu anderen Syndromen wird erst durch die Kenntnis der molekularen Defekte möglich sein; differenzialdiagnostisch zu erwähnen sind das WT-Syndrom (genannt nach Familien W und T, autosomal-dominant, radiale/ulnare Hypoplasie, Leukämien; Gonzalez et al. 1977) und das IVIC-Syndrom (autosomaldominant, radiale Hypoplasie, Hörverlust, Ophthalmoplegie; Arias et al. 1980). Neben Panzytopenien mit Skelettveränderungen sind auch eine Reihe von angeborenen aplastischen Anämien mit zerebralen Fehlbildungen beschrieben. Beim Seckel- Syndrom (autosomal-rezessiv, Zwergwuchs, Vogelgesicht, Tabelle 3.5. Angeborene aplastische Anämien mit skelettalen Auffälligkeiten von Armen und Händen (modifiziert nach Slayton und Schibler 2000) Erkrankung % mit Anomalien von Arm/Hand Alter bei Diagnose (Median) Prädisposition für myeloische Neoplasie Fanconi-Anämie 50 8,0 Jahre + Diamond-Blackfan-Anämie 10 0,5 Jahre + Thrombozytopenie mit fehlendem Radius Tage Knochenmarkversagen mit radioulnarer 100 Neugeboren oder erwachsen Synostose WT-Syndrome Jahr bis erwachsen + IVIC-Syndrome 100 Erwachsen

14 Aplastische Anämien schwere mentale Retardierung) scheint ähnlich wie bei der Fanconi-Anämie und der Dyskeratosis congenita eine Chromosomeninstabilität Urschache der sich entwickelnden aplastischen Anämie sein (Bobabilla-Morales et al. 2003). Auch das Dubowitz-Syndrom (Wachstumsretardierung, typische Facies, Kryptorchismus; Berthold et al. 1987) sind ebenso wie bei Patienten mit Down-Syndrom (Pavithran u. Raji 2003) aplastische Anämien beschrieben. Kinder mit Pearson-Syndrom (Pearson et al. 1979) präsentieren sich im 1. Lebensjahr mit Anämie oder Durchfall (Munnich et al. 1996). Ursache der Multisystemerkrankung sind unterschiedlich langstreckige Deletionen mitochon drialer DNA mit nachfolgender gestörter oxidativer Phosphorylierung ( Kap. 31; Rötig et al. 1991, 1995). Die makrozytäre Anämie mit Retikulozytopenie ist in der Regel transfusionsbedürftig und von einer mehr oder weniger ausgeprägten Neutropenie und Thrombozytopenie begleitet. Das HbF ist oft erhöht. Im normo- oder hypozelluären Knochenmark zeigen sich eine charakteristische Vakuolisierung ( Kap. 31) und Ringsideroblasten. Es ist nicht klar, warum sich die Panzytopenie oft eingeleitet durch eine plötzlich auftretende Retikulozytose im frühen Kindesalter verbessert und meist normalisiert. 3.8 Erworbene aplastische Anämie Die erworbene aplastische Anämie ist eine seltene, schwere Erkrankung des blutbildenden Systems. Ursache der peripheren Panzytopenie ist eine durch T-Lymphozyten vermittelte Immunattacke auf Stamm- und frühe Progenitorzellen. Die Folge ist das Versiegen der Produktion von Erythrozyten, Thrombozyten und Leukozyten im Knochenmark. Das klinische Bild ist durch eine aregeneratorischer Anämie, Blutungsneigung, schwere bakterielle Infektionen und systemische Pilzinfektionen geprägt. Die allogene Stammzelltransplantation und die immunsuppressive Therapie stehen als therapeutische Optionen zur Verfügung Definition Die erworbene aplastische Anämie (AA) ist definiert als erworbene Aplasie des Knochenmarks mit Reduktion der Zellularität auf unter 30% der Altersnorm und konsekutiver Zytopenie im peripheren Blut. Ursächlich für die Bildungsstörung ist der Untergang hämatopoetischen Gewebes durch eine gesteigerte Apoptose. Für die Therapie entscheidend sind die Schweregrade der AA (Camitta et al. 1982). Definition Für die Diagnose»schwere aplastische Anämie (SAA)«müssen 2 der 3 Kriterien Anämie mit Retikulozytopenie <20.000/µl, Thrombozytopenie <20.000/µl und Granulozytopenie <500/µl erfüllt sein. Von einer sehr schweren AA (»very severe aplastic anemia«, VSAA) spricht man bei einer Granulozytenzahl von unter 200/µl Epidemiologie Die Inzidenz der AA beträgt 0,2/ Kinder unter 15 Jahren, dies entspricht Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland, wo seit 1994 Kinder mit AA zentral über das Kinderkrebsregister in Mainz erfasst werden. Der Altersmedian liegt bei 9 Jahren, Knaben und Mädchen sind etwa gleich häufig betroffen. Im Gegensatz zu den Erwachsenen überwiegen bei Kindern die Fälle mit schwerer und sehr schwerer AA. Im ersten Lebensjahr auftretende Fälle von Knochenmarkversagen haben ihre Ursache zumeist in kongenitalen Störungen der Hämatopoese, wie zum Beispiel einer amegakaryozytären Thrombozytopenie. Anders als beim MDS nimmt die Häufigkeit der AA mit zunehmendem Lebensalter nicht zu Pathogenese Verschiedenste Ursachen, wie Medikamente (z. B. Chloramphenicol, Penicillamin), Chemikalien (z. B. Benzol), ionisierende Strahlen, hormonelle Faktoren (Schwangerschaft) und Infektionen v. a. mit Viren können für das Auftreten einer AA verantwortlich sein ( Abschn. 3.1). Bei über 90% der Erkrankten kann allerdings kein Auslöser gefunden werden, es liegt eine idiopatische AA vor. Bei etwa 5% der Patienten steht das Auftreten der AA in zeitlichem Zusammenhang mit einer Hepatitis, die manchmal bis zum akuten Leberversagen führt. In der Regel kann für die Hepatitis kein Erreger nachgewiesen werden; es wird für Leber- und Knochenmarkversagen ein gemeinsamer autoimmunologischer Prozess angenommen (Itterbeek et al. 2002). Für ein Knochenmarksversagen können grundsätzlich 2 Mechanismen verantwortlich sein (Appelbaum et al. 1987): Das Stroma kann in seiner Funktion, die optimalen Bedingungen (Wachstumsfaktoren, Adhäsionsmoleküle etc.) für Homing, Proliferation und Differenzierung von Blutstammzellen bereitzustellen, versagen (Azuma et al. 1998). Der Stammzellpool selbst kann durch Verlust (toxisch, immunologisch bedingt) von Stammzellen oder durch Verringerung ihrer proliferativen Kapazität geschädigt sein. In Crossover-Experimenten konnte gezeigt werden, dass das Stroma von AA-Patienten in der Lage ist, Blutstammzellen von gesunden Spendern ausreichend zu unterstützen, ein Befund, der durch den erfolgreichen Einsatz der SZT bei AA bestätigt wird. Das Stroma von AA-Patienten produziert normale Mengen an Wachstumsfaktoren wie SCF (Wodnar- Filipowicz et al. 1993), die Konzentrationen anderer Faktoren wie Erythropoetin, Thrombopoetin und G-CSF bzw. GM-CSF sind im Serum kompensatorisch erhöht. CD34 + hämatopoetische Progenitorzellen von AA-Patienten zeigen dagegen auch auf Stroma gesunder Spender kein ausreichendes Wachstum. Der Anteil an Zellen, aus denen in der Langzeitkultur eine Kolonie entstehen kann (LTC-IC), ist meist noch Jahre nach erfolgreicher immunsuppressiver Therapie (IST) und Normalisierung der Blutbildparameter erheblich reduziert (Podesta et al. 1998).

15 54 Pädiatrische Hämatologie: Knochenmark I Die Reduktion des Pools an Stammzellen, die für eine Repopulierung des Knochenmarks sorgen, spiegelt sich auch in Klonalitätsanalysen nach erfolgreicher IST wider. So finden sich bei Frauen nach erfolgreicher IST oligoklonale oder sogar monoklonale X-Inaktivierungsmuster in der Hämatopoese. Die deutlich verkürzten Telomere bei AA-Patienten nach IST werden ebenfalls als Indiz für die gesteigerte Replikation weniger Stammzellen angesehen (Ball et al. 1998). Dieser erhöhte replikative Stress führt offenbar zu einer vorzeitigen Alterung der verbliebenen Stammzellen und wird für das erhöhte Risiko von chromosomalen Aberrationen und einer Progression in eine myeloische Neoplasie (MDS, AML) verantwortlich gemacht. Erste klinische Hinweise auf die wichtige Rolle des Immunsystems in der Pathogenese der AA ergaben sich aus der Beobachtung, dass es bei AA nach Konditionierung mit hochdosiertem Cyclophosphamid oder Antilymphozytenglobulin auch ohne Transplantation allogener Stammzellen zu einer Erholung der autologen Hämatopoese kommen kann (Jeannet et al. 1976; Speck et al. 1977). Diese zufällige Beobachtung führte zur systematischen Etablierung der IST als Alternative zur SZT (Camitta et al. 1983; Champlin 1983). Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen, die eine Hemmung des Progenitorwachstums durch autologe T-Zellen zeigen, unterstützen die Hypothese einer immunvermittelten Erkrankung. Unbekannt ist bisher jedoch die Zielstruktur der Immunattacke. Viren wie auch Chemikalien lösen möglicherweise die Expression zellulärer Neoantigene aus. Auch bestimmte chromosomale Aberrationen scheinen zur Expression aberranter Proteine zu führen, die ebenfalls als Zielstruktur für eine Immunreaktion dienen können (Nissen u. Schubert 2002; Young u. Maciewski 1997). So konnte auch bei Patienten mit MDS, insbesondere mit Trisomie 8, in vitro eine Suppression des Koloniewachstums durch autologe T-Zellen nachgewiesen werden (Sloand et al. 2002a). Diese Daten korrelieren mit den Ergebnissen klinischer Studien, die zeigen, dass Patienten mit MDS, insbesondere mit refraktärer Zytopenie und hypoplastischem Knochenmark, auf IST mit einer Besserung ihrer Panzytopenie ansprechen (Molldrem et al. 2002). Aktivierte T-Lymphozyten, die das Knochenmark von SAA-Patienten infiltrieren, produzieren γ-interferon und Tumornekrosefaktor α, 2 Zytokine, die hemmend auf die Hämatopoese wirken (Dufour et al. 2001b). Beide Zytokine sind in der Lage, die Expression des»todesrezeptors«fas auf den normalerweise Fas-negativen CD 34 + Stamm- und frühen Progenitorzellen zu induzieren (Maciejewski et al. 1995). Über die Auslösung der Apoptosekaskade kommt es zu einer Depletion dieser Zellpopulation. Der Nachweis von intrazellulärem γ-interferon in T-Lymphozyten von AA-Patienten korreliert positiv mit dem Ansprechen auf IST (Sloand et al. 2002b). Ähnlich wie bei anderen Autoimmunerkrankungen ist bei AA eine genetische Prädisposition anzunehmen, da sich die Erkrankung bei vergleichbarer Exposition nur bei einer sehr kleinen Gruppe von Patienten manifestiert. Das Merkmal HLA-DR2, ein Klasse-II-Antigen der humanen Leukozyten-Antigene, ist in der Gruppe der AA-Patienten überrepräsentiert (Maciejewski et al 2002b). Zudem konnte für japanische Patienten eine Korrelation zwischen dem HLA- Klasse-II-Merkmal DRB1*1501 und dem Ansprechen auf eine Behandlung mit Ciclosporin A gezeigt werden (Nakao et al. 1994). Diskutiert werden aber auch andere mögliche prädisponierende Faktoren wie Störungen der Zytokinproduktion (Demeter et al. 2002) bzw. der jeweiligen Signalkaskaden, Veränderungen im Bereich des Apoptoseprogramms, oder auch Defizite im Bereich detoxifizierender Enzyme. Von besonderer Bedeutung ist die Beobachtung, dass es bei 10 20% der mit IST behandelten Patienten im Verlauf mehrerer Jahre zu einer Progression in eine klonale hämatologische Erkrankung kommt (Ohara et al. 1997). Es werden in erster Linie MDS, PNH und selten myeloische Leukämien beobachtet. Die Frage nach der Bedeutung des Immunsystems für die Entwicklung maligner Erkrankungen ist dabei von grundsätzlichem Interesse, ebenso wie die besondere Vulnerabilität eines Wechselgewebes, das aufgrund einer vorangegangenen oder anhaltenden Schädigung seine Funktion nur auf Kosten einer enorm gesteigerten Replikation innerhalb eines dezimierten Stammzellpools aufrechterhalten kann Klinisches Erscheinungsbild Führendes Symptom ist bei der Mehrzahl der Patienten eine ausgeprägte Blutungsneigung, die sich meist an Haut und Schleimhäuten in Form von Petechien, Hämatomen und Suggilationen äussert. Schwer stillbares Nasen- oder Zahnfleischbluten tritt häufig auf, dagegen sind innere Blutungen oder intrakranielle Hämorrhagien zu Beginn der Erkrankung die Ausnahme. Tipp für die Praxis Einblutungen in große Gelenke sind typisch für plasmatische Gerinnungsstörungen und werden bei AA nicht beobachtet. Da sich das Vollbild der ausgeprägten Granulozytopenie bei den meisten Patienten erst im weiteren Verlauf entwickelt, liegen selten bereits bei der ersten Vorstellung schwerwiegende bakterielle oder mykotische Infektionen vor. Symptome wie Fieber, Schmerzen oder Dyspnoe müssen umgehend abgeklärt (bakteriologische Kulturen, Bildgebung) werden. Wegen der Koinzidenz mit einer z. T. fulminant verlaufenden Hepatitis bei etwa 5% der Kinder mit AA sollten bei ungeklärter schwerer Hepatitis für mindestens ein Jahr nach Diagnose regelmä ßige Blutbildkontrollen durchgeführt werden. Dies gilt auch für Patienten, die wegen Leberversagen bei Hepatitis eine Lebertransplantation erhalten haben Diagnostik Der Hb-Wert kann bei Erstvorstellung aufgrund der langen Halbwertszeit der Erythrozyten noch im unteren Normbereich liegen. Im Gegensatz zu Panzytopenien bei kongenitalen Erkrankungen mit Knochenmarkversagen, ist das MCV meist normal und nicht erhöht. Die Lymphozyten sind morphologisch unauffällig, ihr Anteil an den Gesamtleukozyten ist stark vermehrt bei meist normaler Absolutzahl. Die Granulozyten sind dagegen absolut und relativ deutlich ver-

16 Aplastische Anämien mindert, Stabkernige fehlen meist auch bei bakteriellen Infektionen. Die Knochenmarkzytologie ermöglicht in der Regel die Abgrenzung zur akuten Leukämie. Die Morphologie hämatopoetischer Zellen bei AA ist in der Regel unauffällig. Mikromegakaryozyten gelten als beweisend für das Vorliegen eines MDS. Die Zellularität des Knochenmarks kann nur in der Histologie sicher beurteilt werden. Bei AA findet sich das typische Bild einer Aplasie mit Ersatz durch Fettgewebe und einzelnen Inseln residueller Hämatopoese ( Abb. 3.1). Inseln mit gesteigerter, dysplastischer Blutbildung sind hinweisend auf ein hypoplastisches MDS und können nur histologisch diagnostiziert werden.! Die Diagnose erworbene aplastische Anämie kann nicht allein anhand eines Präparats einer Knochenmarkaspiration gestellt werden. Die Knochenmarkbiopsie ist unverzichtbar. Sie ist mit der Zytologie zweimal im Abstand von 14 Tagen durchzuführen. Da die Abgrenzung von anderen hypoplastischen Knochenmarkerkrankungen des Kindesalters schwierig sein kann, sollten beide Biopsien der Referenzbeurteilung zugeführt werden. Die zytogenetische Untersuchung des Knochenmarkbluts ist in den letzten Jahren zu einem unverzichtbaren Bestandteil der Routinediagnostik geworden. Die klassische Methode der Bandenfärbung an Metaphasen-Chromosomen nach vorangegangener Kurzzeitkultur und Synchronisation mit Colchicin ist allerdings auf proliferierende Zellen angewiesen. Da das Knochenmark von AA-Patienten in der Regel extrem hypozellulär ist und die wenigen Zellen schlecht proliferieren, wird zunehmend die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) an Interphasekernen eingesetzt, um eine Monosomie 7 oder Trisomie 8 auszuschließen. Die Bedeutung kleiner (<30%), oftmals im Verlauf in ihrem prozentualen Anteil an der Gesamthämatopoese schwankender Klone für die Prognose der Erkrankung und das Risiko einer Progression in eine maligne myeloische Erkrankung ist unklar (Appelbaum et al. 1987; Maciejewski et al. 2002a; Mikhailova et al. 1996). Die Abgrenzung zur PNH ist im Abschn. 3.9 beschrieben Supportive Therapie Die supportive Therapie ist für das Überleben der Patienten mit AA von besonderer Bedeutung. Aufgrund der meist schweren Thrombozytopenie stellen Blutungen lebensbedrohliche Komplikationen dar. Die Substitution von Thrombozytenkonzentraten sollte bei erhöhter Blutungsneigung (Epistaxis, Hämatome, Petechien) und/oder Thrombozyten < /µl erfolgen. Die Indikation zur Substitution von Erythrozyten richtet sich nach klinischen Erfordernissen. Herzgesunde Kinder ohne akute Infektion tolerieren auch niedrige Hb-Werte von 7 8 g/dl gut, akute Infektionen mit Fieber können den Substitutionsbedarf deutlich er höhen. Es werden ausschließlich leukozytendepletierte bestrahlte Blutprodukte transfundiert ( Kap. 84). Auf Blutprodukte von Familienmitgliedern sollte wegen einer möglichen Sensibilisierung mit erhöhtem Abstoßungsrisiko bei SZT verzichtet werden. Die Substitution von Granulozyten ist Situationen mit schweren therapieresistenten Infektionen (z. B. bei Aspergillose) vorbehalten. Die Überlebenszeit und Leistungsfähigkeit von Spendergranulozyten konnte durch die Mobilisierung der Granulozyten mit G-CSF beim Spender gesteigert werden. Ein wichtiges Ziel bei der Betreuung von AA-Patienten ist es, ein hohes Hygienebewusstsein zu schaffen. Dem Verzicht auf möglicherweise bakteriell oder mykotisch kontaminierte Speisen und der Einschränkung der Zahl der Kontaktpersonen kommt eine wichtige Rolle zu. Eine antibiotische Prophylaxe ist nicht hilfreich, da es zur Selektion resistenter Bakterien und zur Begünstigung von Pilzinfektionen kommt. Tritt aller dings Fieber (>38,5 C) bei einem neutropenischen Patienten auf, so muss nach Gewinnung entsprechenden Kulturmate rials (Blut, Urin, Stuhl, Abstriche, Sputum etc.) um gehend eine breite, intravenöse antibiotische Therapie und bei Verdacht auf Pilzinfektion auch eine antimykotische Therapie eingeleitet werden. Die Versorgung von Haut- und Schleimhautläsionen bei AA-Patienten bedarf erhöhter Sorgfalt Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren Nachdem ihre gentechnische Herstellung möglich war, wurden die verschieden hämatologischen Wachstumsfaktoren (G-CSF, GM-CSF, SCF, Erythropoetin, IL-3) in klinischen Studien zur Behandlung der AA eingesetzt. Abgesehen von anekdotischen Berichten über ein Ansprechen aller drei Zellreihen auf eine Kombinationstherapie mit G-CSF und Erythropoetin oder G-CSF und SCF, konnte kein anhaltender kurativer Effekt auf die gestörte Hämatopoese belegt wer den. Eine größere prospektive Studie mit SCF und G-CSF musste wegen erheblicher Nebenwirkungen eingestellt werden (Kurzrock et al 1997). Für G-CSF konnte allerdings gezeigt werden, dass es zum Anstieg der Granulozyten führt (Kojima et al. 1991). In Kombination mit IST kann G-CSF zur Verringerung der Zahl infektionsbedingter Todesfälle beitragen, indem es die Latenz bis zum Granulozytenanstieg verkürzt (Gluckman et al. 2002). Die Zeit bis zum Ansprechen auf G-CSF ist interindividuell sehr unterschiedlich, etwa die Hälfte der Patienten zeigt unter G-CSF 5 µg/kg nach 4 Wochen einen Granulozytenanstieg, einzelne Patienten benötigen aber deutlich länger (bis 3 Monate) und höhere Dosen (10 mg/kg). Der zeitlich befristete Einsatz von G-CSF als supportive Maßnahme im Rahmen der IST kann folglich zur Verkürzung der sehr langen Agranulozytosephasen bei Patienten mit SAA und VSAA indiziert sein. Ob G-CSF in höheren Dosen oder über längere Zeit das Risiko für eine Progression in eine maligne myeloische Erkrankung erhöht, wird kontrovers diskutiert (Kojima et al. 2002). Gegenwärtig wird in einer randomisierten Studie der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) der Effekt von G-CSF auf das krankheitsfreie Überleben und die Wahrscheinlichkeit einer Progression in eine myeloische Neoplasie untersucht.

17 56 Pädiatrische Hämatologie: Knochenmark I Immunsuppressive Therapie Die wichtigste Säule der IST ist die Behandlung mit Antilymphozytenglobulin (ALG) bzw. Antithymozytenglobulin (ATG; im Folgenden synonym gebraucht) (Young u. Barrettt 1995). ALG/ATG wird durch Immunisation von Kaninchen oder Pferden mit humanen Lymphozyten, Thymusextrakt bzw. lymphozytären Zelllinien (Jurkat) gewonnen und setzt sich aus polyklonalem, gegen verschiedenste Antigene gerichtetem IgG zusammen. Entsprechend komplex sind die Wirkungen dieses biologischen Präparats, die sich nicht auf die Immunsuppression durch Depletion von T-Lymphozyten beschränken. So konnte für ATG auch eine indirekte, zytokinvermittelte Stimulation der Hämatopoese nachgewiesen werden. Versuche, ALG durch hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Immunsuppressiva oder monoklonale Antikörper z. B. gegen die α-untereinheit des IL-2-Rezeptors zu ersetzen, führten bisher stets zu schlechteren klinischen Ergebnissen. Eine randomisierte Studie, die bei Patienten mit nicht schwerer AA eine Behandlung mit Ciclosporin (CSA) allein mit der Kombination von CSA mit ATG verglich, zeigte ein signifikant besseres Ergebnis für Patienten, die die Kombination mit ATG erhalten hatten (Marsh et al. 1999). ATG muss daher als unverzichtbar in der Therapie der AA angesehen werden. In Europa wird in der Primärtherapie der AA am häufigsten Lymphoglobulin (Pferd) als Infusion über 1 12 h in einer Dosis von 0,75 ml/kg für 4 8 Tage verabreicht. Eindeutige Belege für die Überlegenheit des ALG/ATG einer bestimmten Spezies gibt es allerdings nicht. Mit anaphylaktischen Reaktionen muss insbesondere am ersten Behandlungstag gerechnet werden. Bei Patienten mit erhöhter allergischer Reaktionsbereitschaft oder entsprechenden Symptomen nach Kontakt mit Pferde- oder Kaninchenserum in der Anamnese ist besondere Vorsicht geboten. Eine Prämedikation mit H1/ H2-Blockern und Prednisolon (1 2 mg/kg) ist dringend zu empfehlen. Regelmäßig treten einige Stunden nach Infusionsbeginn Fieber, Schüttelfrost, Hautreaktionen und unterschiedlich ausgeprägte Schmerzzustände auf. Diese Symptome nehmen an Schwere im weiteren Verlauf der Therapie meist ab und sind gut mit Gaben von Paracetamol und Pred- Tabelle 3.6. Definitionen des Ansprechens bei erworbener aplastischer Anämie Abb Kinetik des Ansprechens (partiell und komplett) auf die immunsuppressive Therapie für 147 in der Therapieoptimierungsstudie SAA 94 behandelte Kinder und Jugendliche mit erworbener aplastischer Anämie Komplettes Ansprechen Partielles Ansprechen Kein Ansprechen Hämoglobin >12 g/dl + Thrombozyten > /µl + Neutrophile Granulozyten >1.500/µl Keine Transfusionen + Thrombozyten >30.000/µl + Neutrophile Granulozyten >500/µl über Ausgangswert Oben genannte Kriterien nicht erfüllt Abb Bestes Ansprechen auf die immunsuppressive Therapie (IST) für 134 Kinder und Jugendliche mit schwerer aplastischer Anämie (SAA) und sehr schwerer aplastischer Anämie (VSAA), die nach der Therapieoptimierungsstudie SAA 94 behandelt wurden. Klonal Progression zu klonaler Erkrankung; NR Nichtansprechen; PR partielles Ansprechen; CR komplettes Ansprechen. Patienten mit VSAA (<200 Granulozyten/µl) sprechen zu etwa 80% auf die IST an, 2 Drittel dieser Patienten erreichen normale Blutbildparameter; Patienten mit SAA (>200 Granulozyten/µl) sprechen zu etwa 70% an, nur 40% erreichen eine CR

18 Aplastische Anämien Abb Wahrscheinlichkeit des Überlebens nach immunsuppressiver Therapie (IST) für Patienten mit schwerer aplastischer Anämie (SAA) und sehr schwerer aplastischer Anämie (VSAA). Daten der Therapieoptimierungsstudie SAA 94. Patienten mit VSAA haben ein signifikant besseres Überleben nach IST als Patienten mit SAA (mittlere Beobachtungszeit 4 Jahre) nisolon zu beherrschen. Prednisolon wird auch zur Behandlung der bei etwa 10% der Patienten auftretenden Serumkrankheit eingesetzt. Im Vergleich zu einer Monotherapie mit ALG zeigt eine kombinierte IST mit ALG und CSA ein signifikant häufigeres und früheres Ansprechen bei Patienten mit SAA (Frickhofen et al. 1991). In der ersten kooperativen Therapieoptimierungsstudie für Kinder mit AA in Deutschland, Österreich und der Schweiz (SAA 94) wurde die Kombination von ALG über 8 Tage, CSA für mindestens 6 Monate und G-CSF bei schwerer Granulozytopenie (SAA und VSAA) ähnlich erfolgreich eingesetzt (Führer et al. 1994). Insgesamt sprachen 80% der Kinder nach 3 8 Monaten auf diese Therapie partiell oder komplett an ( Abb. 3.7, Tabelle 3.6). Bei einem Drittel bis der Hälfte der Patienten normalisierten sich die Blutbildwerte in der Folge ( Abb. 3.8). Insbesondere die frühere Hochrisikogruppe mit VSAA, die in einer retrospektiven Analyse der EBMT-Daten von 1990 mit ATG +/ Androgenen nur eine Überlebenswahrscheinlichkeit von 37% erreichte ( Locasciulli et al. 1990), zeigt auf die kombinierte IST mit G-CSF ein besonders gutes Ansprechen und eine Überlebenswahrscheinlichkeit von 90% ( Abb. 3.9). Ähnlich gute Ergebnisse erreichte auch eine große japanische Studie mit einem vergleichbaren Therapiekonzept, allerdings unter zusätzlicher Behandlung mit Androgenen (Kojima et al. 2000). Da Androgene mit erheblichen Nebenwirkungen einhergehen und die Behandlungsergebnisse nicht wesentlich verbessern, sollte in der Primärtherapie der AA bei Kindern auf ihren Einsatz verzichtet werden. Das hohe Rezidivrisiko von etwa 30% schmälert allerdings den initialen sehr guten Therapieerfolg ( Abb. 3.10; Frickhofen et al. 2003; Führer et al. 1998). Rezidive treten bevorzugt während oder kurz nach der Beendigung der CSA Therapie oder im Rahmen von viralen Infektionen auf. Etwa die Hälfte der Patienten mit Rezidiv spricht auf eine Monotherapie mit CSA an. Zeigt sich nach 3 4 Monaten kein erneutes Ansprechen, ist eine zweite Behandlung mit ATG/ALG indiziert (Schrezenmeier et al. 1993). Eine zweite ATG/ALG Behandlung kommt auch bei primärem Nicht-Ansprechen auf die erste Behandlung in Frage, für Erwachsene wird ein Erfolg in 30 60% der Fälle beschrieben (DiBona et al. 1999). Entscheidend für das Überleben der AA-Patienten ist jedoch die grundsätzliche Ansprechbarkeit durch die IST (Rosenfeld et al. 2003). Die zunehmend besseren Ergebnisse bei Kindern Abb Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs nach immunsuppressiver Therapie für erworbene aplastische Anämie. Die Wahrscheinlichkeit, ein Rezidiv zu erleiden, liegt bei einer mittleren Beobachtungszeit von 4 Jahren bei 31% (Daten der Therapieoptimierungsstudie SAA 94) Abb Wahrscheinlichkeit für Patienten der Therapieoptimierungsstudie SAA 94, eine Progression in ein klonale Erkrankung zu erleiden. Bei 148 Patienten der Therapieoptimierungsstudie SAA 94 wurde 4-mal eine akute myeloische Leukämie und 8-mal ein MDS/persistierender aberranter Klon (Monosomie 7: n=6; Trisomie 8: n=2) diagnostiziert

19 58 Pädiatrische Hämatologie: Knochenmark I mit AA nach unverwandter SZT lassen letztere bei primärem Nichtansprechen als wichtige alternative Therapieoption erscheinen. Die Wahrscheinlichkeit einer Progression in eine myeloische Neoplasie liegt in der SAA-94-Studie bei 16% ( Abb. 3.11; Führer et al. 1998). Die Progression trat dabei unabhängig vom Ansprechen auf die IST auf. Bei der Hälfte der Patienten mit Progression lag eine Monosomie 7 vor. Die Patienten zeigen ein Mosaik aus normalen und chromosomal aberranten Zellen, wobei der Anteil aberranter Zellen sehr schwanken kann (Piaggio et al. 1999). Die Wahrscheinlichkeit des Übergangs in eine klonale Erkrankung liegt in einigen anderen Studien noch deutlich höher (Ohara et al. 1997, 2002; Tichelli et al. 1988), ein Phänomen, das möglicherweise die schwierige Abgrenzung gegenüber einem primären, hypoplastischen MDS widerspiegelt Allogene Stammzelltransplantation! Der Ersatz der dezimierten Blutstammzellen durch Spendergewebe bietet sich als einzige sicher kurative Therapie an (Bacigalupo et al 2000). Erste Versuche wurden mit eineiigen Zwillingen in den 60erund 70er-Jahren mit alleiniger Knochenmarkinfusion ohne konditionierende oder immunsuppressive Behandlung unternommen. Der Erfolg bei etwa 50% der Patienten bestätigte, dass das Knochenmarkstroma in der Lage ist, die Spenderzellen adäquat zu stimulieren. Die meisten Zwillinge, die das Spendermark abgestoßen hatten, zeigten nach immunablativer Konditionierung ein Engraftment. Dies belegt die pathophysiologische Bedeutung des Immunsystems in der Entstehung der AA. Nach einem eineiigen Zwilling gilt ein HLA-identisches Geschwister als idealer Spender. Die Konditionierung ist unter den speziellen Bedingungen der AA in erster Linie immunablativ, nicht myeloablativ (Chan et al. 2001). Bestrahlungsbasierte Konditionierungsregime erlauben zwar ein sicheres Engraftment, wurden jedoch wegen der höheren transplantationsassoziierten Morbidität und Mortalität und den schwerwiegenden Spätfolgen auf Wachstum, Entwicklung und Fertilität sowie der Häufigkeit von Sekundärmalignomen verlassen (Deeg et al. 1996; Socie et al. 1993). Mit sehr gutem Erfolg wird hochdosiertes Cyclophosphamid (4 50 mg/kg), zum Teil in Kombination mit ATG/ALG eingesetzt (Azuma et al. 1998; Storb et al. 1994). Eine Überlegenheit der kombinierten Konditionierung mit ATG konnte bisher nicht belegt werden. In vielen Zentren wird ATG wegen des höheren Abstoßungsrisikos eingesetzt, wenn der Patient vor Transplantation eine kritische Zahl von Transfusionen (>10 Spender) überschritten hat. Dieses Kriterium hält möglicherweise unter den veränderten Transfusionsbedingungen ausschließliche Verwendung von leukofiltrierten und bestrahlten Blutprodukten und der daraus resultierenden Reduktion der Sensibilisierung, einer Überprüfung nicht mehr Stand. Als Transplantat wird in erster Linie Knochenmark eingesetzt. Eine retrospektive Studie der EBMT soll klären, ob nach Transplantation mit peripheren Blutstammzellen (PBSZT) und damit einer etwa 10-fach höheren Menge an Abb Überlebenswahrscheinlichkeit nach immunsuppressiver Therapie (IST) oder Knochenmarktransplantation (KMT) innerhalb der Therapieoptimierungsstudie SAA 94. Es besteht kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Überlebenswahrscheinlichkeit zwischen IST und KMT; das späte Ereignis in der IST-Gruppe ist ein Todesfall nach KMT vom unverwandten Spender bei Nichtansprechen auf die IST T-Zellen, die Rate an GVHD, insbesondere chronischer GVHD, höher ist. Da AA-Patienten anders als Patienten mit malignen Erkrankungen nicht von GVH/GVL profitieren, sollte vor einem breiten Einsatz von PBSZT das Ergebnis dieser Studie abgewartet werden. Die Überlebenswahrscheinlichkeit für Kinder mit AA, die frühzeitig nach Erstdiagnose vom HLA-identischen Geschwister eine Knochenmarktransplantation (KMT) erhalten, liegt bei etwa 85% ( Abb. 3.12). Das Risiko für eine höhergradige akute GVHD hat sich durch den Einsatz von CSA in Kombination mit einem kurzen Zyklus Methotrexat (Tag 1, 3 und 6) deutlich verringert (10 20%) (Locatelli et al. 2000). Der Versuch, die Rate an GVHD durch T-Zelldepletion zu senken, führte zu einer erheblichen Zunahme des Abstoßungsrisikos und damit zu einem schlechteren Überleben. Die chronische GVHD ist im Kindesalter nach KMT vom identischen Geschwister und bestrahlungsfreier Konditionierung selten (<10%) und meist nicht ausgeprägt. Die Abstoßung des Spendermarks ist noch immer das Hauptrisiko der KMT bei AA (bis 15%; Champlin et al. 1989; Passweg et al. 1997). Das bei AA im Rahmen der Grundkrankheit hoch aktive Immunsystem hat ein deutlich höheres Abstoßungsrisiko als bei akuten Leukämien zur Folge. Als protektiv hat sich in einigen Studien die Transplantation hoher Stammzelldosen (> CD34 + Zellen/kg KG) erwiesen. Die Abstoßungswahrscheinlichkeit kann auch durch den Einsatz bestrahlungsbasierter Konditionierungsschemata reduziert werden, allerdings auf Kosten einer höheren Rate von transplantationsassoziierten Komplikationen und Langzeitfolgen (Deeg et al. 1996; Socie et al. 1993). Eine besondere Gefährdung stellt das fehlende Engraftment bzw. die frühe Ab stoßung innerhalb der ersten Tage dar. In der sehr verlängerten Aplasiephase sind die Patienten durch schwere bakterielle und systemische Pilzinfektionen vital bedroht. Späte Abstoßungen verlaufen meist weniger foudroyant, es geht ihnen häufig eine längere Phase eines gemischten Chimärismus voraus (Casado et al. 1996; Huss et al. 1996). In großen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass bei AA nach nicht myeloablativer Konditionierung bei bis zu 50% der Patienten ein gemischter Chimärismus vorliegt. Sequenzielle, quantitative Messungen des Empfängeranteils können für eine spätere Abstoßung prädiktiv sein

20 Aplastische Anämien (Hoelle et al. 2003). Ob und welche Maßnahmen geeignet sein könnten, eine drohende Abstoßung zu vermeiden, ist unklar. Der Versuch einer Retransplantation nach intensivierter Konditionierung z. B. unter Einbeziehung einer totalen Lymphknotenbestrahlung ist, je nach Abstand zur Ersttransplantation, bei bis zu 50% der Patienten erfolgreich (Mc- Cann et al. 1994; Storb et al. 1987). Nach späten Abstoßungen kommt es häufig zu einer Erholung der autologen Hämatopoese, deren Stabilisierung durch immunsuppressive Therapie (CSA) unterstützt werden kann. Die langfristige Lebensqualität von Patienten, die als Kinder oder Heranwachsende wegen einer AA eine KMT vom HLA-identischen Geschwister erhielten, unterscheidet sich nicht wesentlich von der Gleichaltriger (Eapen et al. 2000). Im Vergleich zur Transplantation vom HLA-identischen Geschwisterspender geht die Fremdspendertransplantation mit einer höheren Rate von Abstoßungen und GVHD einher (Bacigalupo et al. 2000; Camitta et al. 1989). Die Überlebenswahrscheinlichkeit für Patienten <20 Jahre liegt nach Daten des International Bone Marrow Transplant Register (IBMTR) von bei 44%. Eine Verbesserung der Ergebnisse könnte durch die HLA-Typisierung auf DNA-Ebene erreicht werden. Die Modalitäten der Konditionierung und möglicher Manipulationen des Transplantates sind derzeit Gegenstand verschiedener Studien (Deeg et al. 2001; Kojima et al. 2001; Vassiliou et al. 2001; Schwinger et al. 2000). Der Transplantation vom Fremdspender sollte aber in jedem Fall mindestens eine erfolglose IST vorausgegangen sein Experimentelle Therapie Zukunft wird es wichtig sein, Prognosefaktoren für die Wahrscheinlichkeit und Geschwindigkeit des Ansprechen auf IST zu beschreiben (Sloand et al. 2002b). Für die kleine Gruppe der Nonresponder auf IST könnte eine frühzeitige, optimierte KMT vom Fremdspender zur Verbesserung des Überlebens beitragen. Für Kinder mit HLA-identischen Geschwisterspender und vorausgesagtem schnellen Ansprechens auf IST könnte unter Umständen auch eine primär immunsuppressive Behandlung als Therapieoption in Frage kommen. 3.9 Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie Die PNH ist eine erworbene klonale Störung der Hämatopoese, der somatische Mutationen im X-chromosomalem PIG-A-Gen (Phosphatidylinositol-Glycan Komplentationsklasse A) zugrunde liegen (Rosse 1997). Das PIGA-Gen kodiert für ein Protein, das für die Glycosylphosphatidylinositol (GPI)-Verankerung sehr unterschiedlicher Proteine mit der Zelloberfläche wesentlich ist ( Abb. 3.13; Kap. 24). Die betroffenen Zellen produzieren keine oder geringe Mengen des GPI-Ankers, der von den verschiedenen Proteinen kompetitiv genutzt wird (Johnson u. Hillmen 2002). Zu den betroffenen GPI-verankerten Proteinen gehören Enzyme (z. B. alkalische Leukozytenphosphatase), Adhäsionsmoleküle (z. B. LFA-3), Proteine des Komplementsystems (z. B. CD59), Rezeptoren (z. B. FcγRIII/CD16), Blutgruppenantigene und andere (z. B. CAMPATH-1/CD52). Die Symptome der klassischen PNH intravasale Hämolyse mit intermittierender Hämoglobinurie und lebensbedrohliche venöse Thrombo- Cyclophosphamid hat sich in der Therapie verschiedenster Autoimmunerkrankungen bewährt. In einer kleinen Serie retrospektiv analysierter AA-Patienten zeigte sich auf die Behandlung mit hochdosiertem Cyclophosphamid ein ähnlich gutes Ansprechen wie auf die kombinierte Behandlung mit ATG und CSA, gleichzeitig war die Rate an Rückfällen und klonalen Erkrankungen verringert (Brodsky et al 1996). Eine prospektive randomisierte Studie musste allerdings wegen der großen Zahl akuter, insbesondere infektiologischer Komplikationen im Cyclophosphamid-Arm abgebrochen werden. Die abschließende Analyse der mit Cyclophosphamid behandelten Kohorte ergab eine im Vergleich zu ATG und CSA ähnlich hohe Progressionsrate für klonale Erkrankungen (Tisdale et al. 2000). Neuere Immunsuppressiva (z. B. Mycophenolat-Mofetil) und monoklonale Antikörper (z. B. Anti- IL-2-Rezeptor-AK) werden derzeit in klinischen Studien geprüft Prognose Die Prognose eines an AA erkrankten Kindes hat sich in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert. Das Langzeitüberleben liegt heute nach beiden Therapieoptionen KMT und IST bei über 80% (Bacigalupo et al. 2000; Kojima et al. 2000). Besonders große Fortschritte konnten mit der kombinierten IST bei Kindern mit SAA erzielt werden; diese frühere Hochrisikogruppe erreicht mit CSA, ATG und G-CSF heute eine Überlebenswahrscheinlichkeit von über 90%. In Abb Stark vereinfachtes Schema der Struktur der Glycosylphosphatidylinositol (GPI)-Verankerung von Proteinen in der Zellmembran. Der C-Terminus des verankerten Proteins bindet an Ethanolamin des GPI-Ankers. Der GPI-Anker besteht aus Ethanolamin, das mit einem Glykan bestehend aus 3 Mannosemolekülen und einem N-Acetylglucosamin (GlcNAc) verbunden ist. Der Komplex ist mit Phosphatidylinositol (PI) verbunden, das mit Fettsäuren in der Zellmembran verankert ist. Bei der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) kommt die Verknüpfung des PI zum GlcNAc nicht zustande, da somatische Mutationen im PIG-A-Gen (Phosphatidylinositol-Komplementationsgruppe A) die Produktion des notwendigen Enzymkomplexes verhindern

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