University of Zurich. Gerinnungshemmung im akuten Koronarsyndrom. Zurich Open Repository and Archive. Steffel, J; Lüscher, T F.

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1 University of Zurich Zurich Open Repository and Archive Winterthurerstr. 190 CH-8057 Zurich Year: 2009 Gerinnungshemmung im akuten Koronarsyndrom Steffel, J; Lüscher, T F Steffel, J; Lüscher, T F (2009). Gerinnungshemmung im akuten Koronarsyndrom. Therapeutische Umschau. Revue thérapeutique, 66(4): Postprint available at: Posted at the Zurich Open Repository and Archive, University of Zurich. Originally published at: Therapeutische Umschau. Revue thérapeutique 2009, 66(4):

2 Gerinnungshemmung im akuten Koronarsyndrom Abstract Die Hemmung der Gerinnung stellt ein Schlüsselprinzip der Therapie des akuten Koronarsyndroms dar. Zahlreiche Substanzen wurden für die Thrombozyteninhibition sowie zur Hemmung der plasmatischen Gerinnung entwickelt und befinden sich im täglichem klinischen Einsatz. Die therapeutische Hemmung der Aktivierung und Aggregation von Thrombozyten erfolgt über die Hemmung der Thromboxan-Synthese (durch Acetylsalicylsäure), Blockierung des ADP-Rezeptors (durch Thienopyridine), sowie durch die Hemmung des GP IIb/IIIa-Rezeptors. Die plasmatische Gerinnung wird vor allem durch Inhibition verschiedener Faktoren der Gerinnungskaskade geleistet, wofür klassischerweise vor allem unfraktioniertes Heparin und niedermolekulare Heparine zur Verfügung stehen. Über diese etablierten Therapien hinaus werden zunehmend neue Präparate (wie der ADP-Rezeptorantagonist Prasugrel oder die direkten Thrombin- und Faktor Xa-Hemmer) zur Gerinnungshemmung im akuten Koronarsyndrom entwickelt und eingesetzt. Welchen Platz sie schlussendlich für diese Indikation einnehmen, und ob sie zu einem breiten Einsatz oder lediglich zur Anwendung in speziellen Subpopulationen (z.b. bei Patienten mit hohem oder niedrigem Blutungsrisiko, bei Vorliegen von Aspirin- oder Clopidogrelresistenz etc.) kommen, werden erst große randomisierte Studien und «Real world»-register zeigen können. Diese Review fasst die Wirkmechanismen sowie die klinische Verwendung der zum Einsatz kommenden Gerinnungshemmer im akuten Koronarsyndrom zusammen. = Inhibition of coagulation is a key therapeutic principle in acute coronary syndromes (ACS). A plethora of substances is used in daily clinical practice to prevent thrombocyte aggregation, i.e. primary haemostasis, as well as acti vation of the coagulation cascade. Prevention of thrombocyte aggregation is accomplished by inhibiting thromboxane synthesis by acetyl salicylic acid, blockade of the ADP receptor, and by inhibition of the glycoprotein IIb/IIIa-receptor. Inhibition of the plasmatic coagulation in the setting of acute coronary syndromes is primarily achieved by the use of unfractionated or low-molecular weight heparins. Beyond this, several next-generation substances such as the novel, potent ADP receptor antagonist prasurgel or the selective direct thrombinand factor Xa-antagonists are being developed and are investigated in clinical trials. It remains to be determined which place these novel substances will take in the armentarium of anticoagulants in acute coronary syndromes, and whether they will be employed in the majority of ACS-patients or just in certain sub-populations (e.g., in patients with a high or a low bleeding risk, in the presence of aspirin- or clopidogrel resistance etc.). The current review summarizes the mode of action as well as the clinical use of currently employed anticoagulants in acute coronary syndromes.

3 Therapeutische Umschau, 2009 Gerinnungshemmung im Akuten Koronarsyndrom Jan Steffel und Thomas F. Lüscher Herzkreislaufzentrum, Klinik für Kardiologie, UniversitätsSpital Zürich und Kardiovaskuläre Forschung, Institut für Physiologie, Universität Zürich Text: 3200 Wörter (ohne Referenzen) Referenzen: 32 Abbildungen: 3 Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Thomas F. Lüscher Klinikdirektor, Klinik für Kardiologie, Universitätsspital Zürich Rämistrasse 100; 8091 Zürich Tel: Fax: cardiotfl@gmx.ch

4 ZUSAMMENFASSUNG Die Hemmung der Gerinnung stellt eine Schlüsselprinzip der Therapie des akuten Koronarsyndroms dar. Zahlreiche Substanzen wurden für die Thrombozyteninhibition sowie zur Hemmung der plasmatischen Gerinnung entwickelt und befinden sich im täglichem klinischen Einsatz. Die therapeutische Hemmung der Aktivierung und Aggregation von Thrombozyten erfolgt über die Hemmung der Thromboxan-Synthese (durch Acetylsalicylsäure), Blockierung des ADP-Rezeptors (durch Thienopyridine), sowie durch die Hemmung des GP IIb/IIIa Rezeptors. Die plasmatische Gerinnung wird vor allem durch Inhibition verschiedener Faktoren der Gerinnungskaskade geleistet, wofür klassischerweise vor allem unfraktioniertes Heparin und niedermolekulare Heparine zur Verfügung stehen. Über diese etablierten Therapien hinaus werden zunehmend neue Präparate (wie der ADP Rezeptorantagonist Prasugrel oder die direkten Thrombin- und Faktor Xa Hemmer) zur Gerinnungshemmung im akuten Koronarsyndrom entwickelt und eingesetzt. Welche Platz sie schlussendlich für diese Indikation einnehmen, und ob sie zu einem breiten Einsatz oder lediglich zur Anwendung in speziellen Subpopulationen (z.b. bei Patienten mit hohem oder niedrigem Blutungsrisiko, bei Vorliegen von Aspirin- oder Clopidogrelresistenz etc.) kommen, werden erst grosse randomisierte Studien und Real world Register zeigen können. Diese Review fasst die Wirkmechanismen sowie die klinische Verwendung der zum Einsatz kommenden Gerinnungshemmer im akuten Koronarsyndrom zusammen. 2 / 21

5 Antithrombotic Therapy in Acute Coronary Syndromes ABSTRACT Inhibition of coagulation is a key therapeutic principle in acute coronary syndromes (ACS). A plethora of substances is used in daily clinical practice to prevent thrombocyte aggregation, i.e. primary haemostasis, as well as activation of the coagulation cascade. Prevention of thrombocyte aggregation is accomplished by inhibiting thromboxane synthesis by acetyl salicylic acid, blockade of the ADP receptor, and by inhibition of the glycoprotein IIb/IIIa receptor. Inhibition of the plasmatic coagulation in the setting of acute coronary syndromes is primarily achieved by the use of unfractionated or low-molecular weight heparins. Beyond this, several next-generation substances such as the novel, potent ADP receptor antagonist prasurgel or the selective direct thrombin- and factor Xa antagonists are being developed and are investigated in clinical trials. It remains to be determined which place these novel substances will take in the armentarium of anticoagulants in acute coronary syndromes, and whether they will be employed in the majority of ACS patients or just in certain sub-populations (e.g., in patients with a high or a low bleeding risk, in the presence of aspirin- or clopidogrel resistance etc.). The current review summarizes the mode of action as well as the clinical use of currently employed anticoagulants in acute coronary syndromes. 3 / 21

6 EINLEITUNG Kardiovaskuläre Erkrankungen nehmen in der westlichen Hemisphäre eine führende Stellung in der Todesursachenstatistik ein. Auf dem Boden von atherosklerotischen Veränderungen gehen speziell thrombotische Komplikationen wie Myokardinfarkt und zerebrovaskulärer Insult mit einer hohen Morbidität und Mortalität einher. Bei den zugrunde liegenden Mechanismen spielen in der Akutphase in erster Linie die Plaqueruptur mit der hiermit verbundenen Freisetzung ihres prokoagulatorischen Inhaltes, sowie die darauf folgende Gerinnungsaktivierung und lokale Thrombusbildung eine entscheidende Rolle.[1] An zahlreichen Punkten kann diese Gerinnungsaktivierung unterbunden werden, wobei grob die Inhibition der primären Hämostase durch Plättchenhemmer, sowie die Hemmung der plasmatischen Gerinnung unterschieden werden können. Die therapeutische Hemmung der Aktivierung und Aggregation von Thrombozyten erfolgt über die Hemmung der Thromboxan- Synthese, Blockierung des ADP-Rezeptors, sowie durch die Hemmung des GP IIb/IIIa Rezeptors. Die plasmatische Gerinnung wird vor allem durch Inhibition verschiedener Faktoren der Gerinnungskaskade geleistet; typischerweise stehen hierfür vor allem Heparin und niedermolekulare Heparine zur Verfügung, seit neuestem drängen jedoch zunehmend selektivere Inhibitoren (Faktor Xa-Hemmer, direkte Thrombininhibitoren) in dieses Gebiet vor. In dieser Review werden die Wirkmechanismen sowie die klinische Verwendung der zum Einsatz kommenden Gerinnungshemmer im akuten Koronarsyndrom beschrieben. Der Artikel nimmt dabei Bezug auf früher erschienene Arbeiten der Autoren, welche um neue Ergebnisse ergänzt wurden. Die zur Auflösung thrombotischer Verschlüsse verwendeten Fibrinolytika werden hierbei ausgeklammert und können an anderer Stelle nachgelesen werden.[2] THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER Thrombozytenphysiologie Thrombozyten sind anukleäre Zellfragmente, welche via Adhäsion, Aggregation, Sekretion, und Interaktion mit Gerinnungsfaktoren für die Initiation Hämostase verantwortlich sind. Während zirkulierende Thrombozyten normalerweise nicht in Kontakt mit der 4 / 21

7 subendothelialen Bindegewebs-Matrix gelangen, erfolgt eine unmittelbare Thrombozytenaktivierung, sobald diese Integrität durchbrochen und ein Kontakt mit von- Willebrand Faktor oder Kollagen entsteht. Durch Sekretion von u.a. ADP und Thromboxan entsteht eine postive Feedback Schleife, über welchen wiederum benachbarte Plättchen stimuliert werden. Via des reichlich vorhandenen Glykoprotein IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) Rezeptors binden die aktivierten Thrombozyten zirkulierendes Fibrinogen, was zu einer sukzessiven Vernetzung, Stabilisierung und letztlich Ausbildung grosser Aggregate führt. In der Therapie des akuten Koronarsyndroms kann dieser Prozess an mehreren Stellen unterbrochen werden, und zwar durch: 1) Hemmung der Thromboxan-Synthese (z.b. durch Acetylsalicylsäure) 2) Hemmung des ADP-Rezeptors P2Y 12 (durch Clopidogrel, Prasugrel) 3) Hemmung des GP IIb/IIIa Rezeptors (durch Abciximab, Tirofiban, Integrilin) Die einzelnen Mechanismen und Substanzen sollen im folgenden näher beschrieben werden. Hemmung der Thromboxan-Synthese Wirkmechanismus Thromboxan (TXA 2 ), eine potenter Promotor der Plättchenaggregation und Vasokonstriktion, gehört zu den Prostaglandinen, deren Bildung vornehmlich durch die Cyclooxygenase (COX) katalysiert wird. Acetylsalicylsäure (Aspirin ) hemmt die Cyclooxygenase (COX) der Thrombozyten und somit die TXA 2 Bildung. Durch die irreversible Natur der COX Hemmung resultiert hierbei eine deutlich herabgesetzte TXA 2 -Bildung für die gesamte Lebensdauer der Thrombozyten (10 Tage), da diese (als anukleäre Strukturen) nicht zur de-novo Resynthese von TXA 2 in der Lage sind. Anwendung von Acetylsalicylsäure im akuten Koronarsyndrom Aspirin hat einen über Jahrzehnte bewiesenen therapeutischen Effekt im akuten Myokardinfarkt mit guten Nutzen-Risiko Profil. In 17'187 Patienten mit akutem Myokardinfarkt zeigte sich nach 5 Wochen eine Mortalitätsreduktion von 23% für Aspirin.[3] In zahlreichen randomisierten Studien konnten darüber hinaus die Effizienz von Aspirin bei Patienten mit instabiler Angina Pectoris oder Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI) bewiesen werden.[4, 5] Die aktuellen internationalen Guidelines empfehlen daher beim akuten Koronarsyndrom die unmittelbare Gabe einer Ladedosis von bis 325mg Aspirin in einer nicht retardierten Form 5 / 21

8 (idealerweise intravenös), gefolgt von einer täglichen Erhaltungsdosis zwischen mg.[6] Darüber hinaus wird das Risiko eines erneuten kardiovaskulären Ereignisses durch Einsatz von Acetylsalicylsäure zur Sekundärprophylase deutlich reduziert. In einer Metanalyse von 287 randomisierten Studien mit gesamthaft Hochrisikopatienten konnte das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse durch Plättchenhemmung (welche hauptsächlich mit Aspirin erfolgte) das um 25%. gesenkt werden.[7] Unglücklicherweise bleibt der konsequente klinische Einsatz von Aspirin (trotz des etablierten Nutzens) verschiedenerorts suboptimal. So konnte in einer amerikanischen Untersuchung an 1000 Spitälern im Jahr 1999 gezeigt werden, dass nur 83% der Patienten mit akutem Myokardinfarkt Aspirin erhielten.[8] In der Schweiz waren die Daten diesbezüglich mit >90% in der AMIS Plus Registry deutlich besser.[9] Thienopyridine Wirkmechanismus Die Thienopyridine Ticlopidin und dessen Nachfolgepräparate Clopidogrel blockieren irreversibel die Bindung von ADP an den Plättchen-spezifischen Rezeptor P2Y 12 und damit die Plättchenaggregation (Fig. 1). Die Wirkung von Ticlopidin, dem ersten weit verbreitet angewendeten Thienopyridin, beginnt je nach Ladedosis Stunden nach der ersten Gabe und erreicht ihr Maximum nach 3-6 Tagen. Aufgrund seines Nebenwirkungsprofils und speziell der in 2.4% der Fälle beobachteten Neutropenie wurde Ticlopidin inzwischen durch Clopidogrel verdrängt. Ticlopidin steht heute in erster Linie noch als Ausweichpräparat für Clopidogrel (z.b. bei Clopidogrel Allergie) nach Stentimplantation zur Verfügung. Clopidogrel im akuten Koronarsyndrom Der Nutzen von Clopidogrel im akuten Koronarsyndrom wurde in zahlreichen grossen Muticenterstudien belegt. Über Patienten mit akutem Koronarsyndrom (instabile AP, NSTEMI) wurden in der CURE-Studie innerhalb 24 Stunden randomisiert mit Aspirin oder Aspirin plus Clopidogrel behandelt (300mg Ladedosis, gefolgt von 75mg täglich).[10] Nach 9 Monaten wurde eine Reduktion des primären Endpunktes von 11.4 auf 9.3% beobachtet, welches in erster Linie auf die Verhinderung von Re-infarkten zurückzuführen war. Dem gegenüber stand ein signifikant erhöhtes Risiko für schwere Blutungen (3.7 vs. 2.7%), nicht jedoch für lebensbedrohliche Blutungen oder hämorrhagischen Insult. Bei Patienten mit geplantem 6 / 21

9 koronarem Stenting konnte in der PCI-CURE Subgruppenanalyse ebenfalls eine Reduktion des kombinierten kardiovaskulären Endpunktes von 6.5 auf 4.5% beobachtet werden,[11] welcher über 8 Monate anhaltend war ohne vermehrte Häufigkeit von Blutungen. Ähnlich positive Ergebnisse lieferte auch die CREDO Studie. Im akuten ST Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI) wurde ebenfalls ein Benefit von Clopidogrel hinsichtlich Wiederverschlusses nach perkutaner Intervention, Tod oder Re-Infarkt) beobachtet. Neuere Studien legen nahe, dass eine Ladedosis von 600mg Clopidogrel vor koronarer Intervention (vergleichen mit 300mg) die myokardiale Schädigung nach PTCA sowie die Notwendigkeit für Zielgefässrevaskularisationen weiter zu reduzieren vermögen. Nach akutem Koronarsyndrom wird daher die Gabe von Clopidogrel zusätzlich zu Aspirin ( duale Plättchenhemmung ) für 12 Monate empfohlen unabhängig von der Art der Akutbehandlung (d.h. auch nach Implantation eines unbeschichteten bare-metal Stents!). Speziell nach Implantation eines beschichteten drug-eluting stents kann nach individueller Risiko-Nutzen Analyse diese Periode auch verlängert werden, da diese Stents möglicherweise mit einem leicht erhöhten Risiko einer späten Stent-Thrombose, welche mit einer hohen Mortalität einhergeht, vergesellschaftet sind.[12] Nach Auftreten einer Stent-Thrombose kann eine noch längere, gegebenenfalls sogar lebenslange duale Plättchenhemmung in Erwägung gezogen werden. Grundsätzlich sollte aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos Clopidogrel wenn möglich 5 Tage vor einer aortokoronaren Bypassoperation abgesetzt werden. Daher bleibt aktuell beim frühen Einsatz von Clopidogrel im akuten Koronarsyndrom eine gewisse Rest-Unsicherheit, da ein kleiner Teil der Patienten in dieser Situation einer akuten Bypassoperation unterzogen werden muss. Da dieser Anteil der Patienten jedoch relativ gesehen sehr klein ist verglichen mit dem grossen Anteil Patienten, die von einer raschen dualen Plättchenhemmung profitieren, wird der frühe Einsatz von Aspirin und Clopidogrel routinemässig angewendet. Prasugrel The new kid on the block In der randomisierten TRITON-TIMI 38 wurde Clopidogrel mit dem neuesten Drittgeneration-Thienopyridin Prasugrel, welches eine potentere in vitro Plättchenhemmung als Clopidogrel aufweist, bei 13'608 Patienten mit akutem Koronarsyndrom verglichen. Hierbei wurde der primäre Endpunkt bezüglich Effizienz (Tod an kardiovaskulärer Erkrankung, Re- Infarkt, Schlaganfall) unter Prasugrel in nur 9.9% der Fälle erreicht, verglichen mit 12.1% unter Clopidogrel, welches jedoch einer erhöhten Blutungshäufigkeit unter Prasugrel gegenüberstand.[13] Subanalysen zeigten, dass vor allem Patienten nach Stentimplantation sowie 7 / 21

10 Diabetiker von Prasugrel (und der damit verbundenen potenteren Thrombozytenhemmung) zu profitieren scheinen. Die Daten bezüglich Sicherheit und Effizienz von Prasugrel sind momentan Gegenstand intensiver Diskussionen; so hat die amerikanische Medikamentenzulassungsbehörde FDA ihre Entscheidung über eine Zulassung von Prasugrel bereits zweimal verschoben, eine Entscheidung wird gleichwohl in Kürze erwartet. Weitere ADP Rezeptor Antagonisten werden darüber hinaus in klinischen Studien untersucht. Erste Erfahrungen mit Cangrelor beispielsweise, dem ersten intravenös verabreichbaren reversiblen kompetitiven ADP P2Y 12 -Antagonisten, an PCI Patienten sind ermutigend. Glycoprotein IIb/IIIa Antagonisten Substanzen Mehrere Glycoprotein IIb/IIIa (GpIIb/IIIa) Antagonisten stehen zur intravenösen Anwendung im akuten Koronarsyndrom zur Verfügung. Orale Formen dieser Medikamentengruppe zeigten keinen positiven Effekt, sondern sogar eine erhöhte Mortalität.[14] Abciximab (ReoPro ) ist ein muriner monoklonaler Antikörper gegen den GP IIb/IIIa Rezeptor; Tirofiban (Aggrastat ) ist ein kompetitiver Inhibitor des GP IIb/IIIa Rezeptors, dessen dosisabhängige Plättchenaggregationshemmung bereits nach wenigen Minuten beginnt und bereits 6 Stunden nach Sistieren der Infusion wieder vorhanden (welches einen deutlichen Vorteil im Falle einer dringlichen Bypassoperation bedeutet); Eptifibatide (Integrilin ) schliesslich ist ein nicht-immunogenes zyklisches Heptapeptid mit einer Halbwertszeit von Minuten. GpIIb/IIIa Antagonisten im akuten Koronarsyndrom Der Einsatz von Abciximab führte in der EPIC-Studie bei Patienten mit Non-STEMI (mit anschliessender Angiographie und Intervention) zu einer Reduktion von Tod, Myokardinfarkt oder Reintervention um 62%.[15] Ähnlich positive Resultate konnten in der CAPTURE-Studie bei Patienten mit refraktärer instabiler Angina Pectoris und PTCA gezeigt werden. In der RESTORE Studie führte die Anwendung von Tirofiban bei Patienten mit instabiler AP oder akutem MI zu einer Reduktion des Gesamtendpunktes (inkl. Tod, Re-infarkt, Revaskularisation, Bypassoperation) von 27% nach 7 Tagen.[16] 8 / 21

11 In der GUSTO 4-ACS Studie hingegen wurde bei Patienten mit Non-STEMI ohne frühe Revaskularisation durch die Anwendung von Abciximab nach einem Jahr kein Mortalitätsbenefit beobachtet, sondern im Gegenteil eine Mortalitätserhöhung in der Subgruppe mit negativem Troponin.[17] Während ein Teil dieser Ergebnisse sicher auf die Dosierung und den damit verbundenen Grad der Plättchenhemmung zurückzuführen ist, zeigen diese Resultate auch, dass Patienten mit niedrigem Risikoprofil welche voraussichtlich nicht einer Angiographie unterzogen werden, nicht von einem GP IIb/IIIa Antagonisten profitieren ein entscheidender Aspekt der Risikostratifizierung für den Einsatz dieser Substanzen im akuten Koronarsyndrom nach aktuellen Guidelines.[18] Die genaue Indikationsstellung für den optimalen Einsatz von GP IIb/IIIa Antagonisten ist aktuell nicht eindeutig geklärt. Im STEMI wird der frühstmögliche Einsatz von GP IIb/IIIa Inhibitoren empfohlen. Bei Patienten mit instabiler Angina Pectoris oder NSTEMI, welche einer PCI unterzogen werden oder bei denen eine elektive PCI geplant ist, wird zum Gebrauch von GP IIb/IIIa Antagonisten geraten; jedoch wird (in Abwägung der Risiken, speziell des Blutungsrisikos) ein Zuwarten bis zur Darstellung der koronaren Anatomie akzeptiert.[19] In Patienten mit niedrigem Risiko (z.b. nach TIMI Risk Score) kommen GpIIb/IIIa Antagonisten hingegen nicht zum Einsatz. Aufgrund der äusserst potenten Thrombozytenhemmung durch GpIIb/IIIa Hemmern verwundert es nicht, dass das Blutungsrisiko hierunter erhöht ist. Eine Meta-Analyse zeigte in der Tat eine erhöhte Neigung zu schweren Blutungen (2.4 vs. 1.4%), jedoch ohne signifikant erhöhtes Risiko intrakranieller Blutungen.[20] Selbst nach Vorbehandlung mit einer Ladedosis von 600mg Clopidogrel (plus gleichzeitiger Gabe von Aspirin) wurde kein signifikantes Blutungsrisiko oder Transfusionspflichtigkeit beobachtet.[21] Unter den weiteren Nebenwirkungen ist speziell die Thrombozytopenie (ca. 1-2%) von grosser Bedeutung, was engmaschige und frühe Thrombozytenkontrollen erforderlich macht.[22] HEMMUNG DER PLASMATISCHEN GERINNUNG Die Ruptur der atherosklerotischen Plaque führt zur Freisetzung ihres prokoagulatorischen Inhaltes; hierbei kommt Tissue Factor (TF, Gewebefaktor III) eine besonders wichtige Rolle zu da dieser das Schlüsselenzym zur Initiierung der plasmatischen Gerinnung darstellt.[1] Durch Kontakt von TF mit im Blut zirkulierendem Faktor VIIa entsteht der TF-FVIIa-Komplex, welcher Faktor IX zu IXa konvertiert; dieser wiederum aktiviert Faktor 9 / 21

12 X zu Xa (alternativ kann die Konversion von FX zu FXa auch direkt durch den TF-FVIIa Komplex erfolgen). F Xa katalysiert im Komplex mit Calcium, Phospholipiden und Faktor Va die Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin (Faktor IIa), welches schliesslich Fibrinogen zu Fibrin (Faktor Ia) aktiviert und ultimativ zur Bildung eines Thrombus führt (Abb. 2).[1] Zahlreiche zur Therapie des akuten Koronarsyndroms eingesetzte Präparate greifen an verschiedenen Stellen in diesem Prozess ein (Abb. 2 und Abb. 3). Über Jahrzehnte kommen in erster Linie unfraktioniertes Heparin sowie niedermolekulare Heparine zur Gerinnungshemmung im ACS und im Rahmen von Akutinterventionen zum Einsatz. Seit neuestem werden jedoch auch verschiedene spezifische Inhibitoren wie direkte Thrombin- und Faktor Xa Hemmer für diese Indikation untersucht und verwendet. Unfraktioniertes Heparin und niedermolekulare Heparine Die Hemmung der plasmatischen Gerinnung ist ein essentieller Bestandteil in der Behandlung von akuten Koronarsyndromen, und ist daher auch in den Guidelines fest verankert.[23] Aufgrund seiner erwiesene Effizienz, guten Steuerbarkeit und raschen Antagonisierbarkeit im Falle von Nebenwirkungen wird hierfür in der Regel unfraktioniertes Heparin (UFH) benutzt. Zahlreiche (jedoch nicht alle) Studien haben jedoch im Laufe der Zeit nahegelegt, dass niedermolekulare Heparinen ( low molecular weight heparins, LMWH ) gegenüber UFH eine verbesserte Effizienz besitzen könnten. Eine kürzlich erschienenen Meta- Analyse von 12 Studien an gesamthaft fast 50'000 Patienten mit akutem Koronarsyndrom zeigte, dass das niedermolekulare Enoxaparin (verglichen mit UFH) das Auftreten von Tod oder Myokardinfarkt signifikant reduziert (9.8% vs. 11.4%).[24] Ebenso wird der Netto klinische Endpunkt (definiert als Auftreten von Tod, Myokardinfarkt, oder schwere Blutung) durch Enoxaparin reduziert (12.5% vs. 13.5%), was jedoch knapp nicht signifikant war (p=0.051). Dies lag daran, dass das Blutungsrisiko und die Inzidenz schwerer Blutungen unter Enoxaparin häufiger war, als unter UFH (4.3% vs. 3.4%). Wurden die Patienten entsprechend ihrer Präsentation aufgeteilt nach STEMI und NSTEMI, so führte Enoxaparin zu einer signifikanten Reduktion des Netto klinischen Endpunktes bei STEMI- (11.1% vs. 12.9%, p=0.015), jedoch nicht bei NSTEMI Patienten (14.1% vs. 14.3%, p=0.09).[24] Niedermolekulare Heparine, und insbesondere Enoxaparin, erscheinen somit speziell in Hochrisikopatienten mit STEMI den unfraktionierten Heparinen überlegen. 10 / 21

13 Direkte Thrombin- und Faktor Xa Hemmer im Akuten Koronarsyndrom Zahlreiche Studien belegen die Wirksamkeit der direkten Thrombinhemmer sowie der Faktor Xa Inhibitoren in der Prophylaxe und Therapie venöser Thromboembolien.[25] Im Folgenden soll ihre Rolle in der Therapie des akuten Koronarsyndroms besprochen werden. Faktor Xa Hemmer Bei den Faktor Xa Hemmern unterscheidet man direkte FXa Inhibitoren (z.b. Rivaroxaban), welche Faktor Xa durch direkte Bindung an die katalytische Einheit und unabhängig von Antithrombin blockieren und indirekte FXa Inhibitoren (z.b. Fondaparinux), welche Faktor Xa via Bindung an seinen physiologischen Inhibitor Antithrombin hemmen (Abb 3). Durch die Inhibition von Faktor Xa wird die Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin und somit die Thrombusbildung verhindert. Das Pentasacharid Fondaparinux (Arixtra ) unterscheidet sich von den niedermolekularen Heparinen in so fern, als dass es eine wesentlich grössere Affinität zu Antithrombin aufweisst, und somit indirekt zu FXa. In der OASIS-5 Studie wurde der primäre Endpunkt (Tod, Myokardinfarkt oder therapierefraktäre Ischämie nach 9 Tagen) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom unter Fondaparinux gleichermassen erreicht wie unter Enoxaparin (bei jedoch deutlich erhöhtem Risiko für schwere Blutungen).[26] In Patienten mit STEMI zeigte sich in der OASIS-6 Studie eine Reduktion von Tod oder Re- Infarktrate unter Fondaparinux-Gruppe (9.7%) verglichen mit der Kontrollgruppe (11.2%), welche Heparin oder Placebo erhielt, bei ähnlicher Blutungshäufigkeit.[27] Während bei Patienten, welche eine perkutane Koronarintervention (PCI) erhielten, kein Unterschied zur Standartherapie gezeigt werden konnte, trat in den Subgruppen, welche eine Thrombolyse oder keine Reperfusionstherapie erhielten, ein deutlicher Benefit unter Fondaparinux auf.[27] Der fehlende Benefit von Fondaparinux bei PCI Patienten wird in erster Linie auf die erhöhte Zahl von Katheter-Thrombosen während der Intervention unter Fondaparinux zurückgeführt. Fondaparinux ist daher von der European Medicines Agency sowie in der Schweiz zugelassen bei instabiler Angina Pectoris oder NSTEMI, sowie bei Patienten mit STEMI, in denen eine Thrombolyse oder keine Therapie durchgeführt wird bzw. wurde. Rivaroxaban ist ein oraler FXa Hemmer, welcher FXa sowohl in Lösung, als auch komplexiert mit Prothrombin inhibiert (Abb 1). In der kürzlich präsentierten Phase II ATLAS ACS TIMI 46 Studie konnte unter Rivaroxaban (+ Aspirin und Clopidogrel) ein Trend zu verbesserter Effektivität gegenüber Plazebo bei allerdings erhöhtem Blutungsrisiko beobachtet werden; Phase III Studien hierzu sind in Planung. 11 / 21

14 Direkte Thrombininhibitoren Im Unterschied zu Heparin blockieren direkte Thrombininhibitoren selektiv die Aktivität der Protease Thrombin sowohl in Lösung, als auch gebunden an Fibrin; hierdurch wird die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin und somit die Thrombusbildung verhindert (Abb. 2). Das parenteral verabreichte Hirudinderivat Bivalirudin (Angiox ) hat eine Plasmahalbwertszeit von ca. 25 Minuten nach i.v. Applikation.[28] In der ACUITY Studie wurde an Patienten mit akutem Koronarsyndrom (instabiler Angina Pectoris oder NSTEMI) die Therapie mit Bivalirudin versus Bivalirudin plus einem GpIIb/IIIa Inhibitor im Vergleich zur Standardtherapie (UFH oder Enoxaparin, jeweils + GpIIb/IIIa Inhibitor) untersucht. Bei den nur mit Bivalirudin behandelten Patienten zeigte sich (bei ähnlichen ischämischen Eventraten) eine deutlich reduzierte Blutungshäufigkeit (3.0% vs. 5.7%) und ein besserer Gesamt-Outcome (10.1% vs. 11.7%) verglichen mit der Standardgruppe.[29] Bei 3602 Patienten mit STEMI konnte in der HORIZONS-AMI Studie unter Bivalirudin das Auftreten von Komplikationen von 12.1% (unter Standardtherapie Heparin plus GpIIb/IIIa Inhibitor) auf 9.1% reduziert werden. Dieses Ergebnis resultierte aus der deutlich geringeren Blutungsrate unter Bivalirudin (8.3% vs. 4.9%), wodurch sogar die 30-Tage Gesamtmortalität von 3.1% auf 2.1% gesenkt werden konnte.[30] In der kürzlich erschienenen, verblindeten ISAR-REACT 3 Studie zeigte sich hingegen trotz reduziertem Blutungsrisiko unter Bivalirudin kein Unterschied zwischen Bivalirudin und Heparin im kombinierten Endpunkt (Tod, Myokardinfarkt, dringende Revaskularisation und schwere Blutung) bei Patienten mit stabiler oder instabiler Angina Pectoris.[31] Die EMEA hat Bivalirudin zugelassen für die Behandlung von Patienten mit instabilen AP und NSTEMI, welche einer dringlichen Intervention benötigen, sowie als Antikoagulans während der PCI. Gleichwohl ist die Rolle von Bivalirudin in der Behandlung des akuten Koronarsyndroms aktuell nicht endgültig geklärt. Speziell die hohe non-inferiority Marge von 25% in der ACUITY Studie, sowie die unkritische Interpretation von unterpowerten Endpunkten ist oftmals heftig diskutiert und kritisiert worden. Zu erwartende Daten aktuell laufender Studien sowie grosser real world Register werden nötig sein, um das Anwendungsgebiet von Bivalirudin weiter abzustecken. 12 / 21

15 SCHLUSSFOLGERUNGEN Die Hemmung der Gerinnung stellt eine Schlüsselprinzip der Therapie des akuten Koronarsyndroms dar. Zahlreiche Substanzen zur Thrombozytenhemmung und zur Inhibition der plasmatischen Gerinnung befinden sich im täglichem klinischen Einsatz. Darüber hinaus stehen neue Präparate (wie der ADP Rezeptorantagonist Prasugrel oder die direkten Thrombinund Faktor Xa Hemmer) zunehmend für diese Indikation zur Verfügung. Welche Platz sie in der Therapie des akuten Koronarsyndroms einnehmen, und ob sie zum breiten Einsatz oder lediglich zur Anwendung in speziellen Subpopulationen (z.b. bei Patienten mit hohem oder niedrigem Blutungsrisiko, bei Vorliegen von Aspirin- oder Clopidogrelresistenz etc.) kommen, werden erst weitere grosse randomisierte Studien und Real world Register zeigen können. Ultimativ entscheidend wird sein, ob eine bessere Effektivität hinsichtlich Gerinnungshemmung besteht, welche auch tatsächlich eine verbesserte Prognose mit sich bringt oder ob ein allfälliger Benefit durch ein erhöhtes Blutungsrisikos wieder aufgehoben wird. 13 / 21

16 LEGENDEN Abbildung 1: Ansatzpunkte plättchenhemmender Substanzen Siehe Text für Details. ADP = Adenosindiphosphat; COX = Cyclooxygenase; Gp = Glycoprotein; TXA 2 = Thromboxan (Modifiziert nach Neuhaus MK, Steffel J, and Beer JH: Thrombozytenhemmer - Eine Übersicht. Schweiz Med Forum 2008; 8: 50-57)[32] Abbildung 2: Koagulationskaskade und Ansatzpunkte der Heparine Kontakt von TF in der subendothelialen Matrix oder aus einer rupturierten Plaque initiiert die plasmatische Gerinnung. Unfraktioniertes Heparin hemmt die Faktoren Xa (indirekt via Antithrombin), XIa, IXa und II (Thrombin), während niedermolekulares Heparin in erster Linie Faktor Xa und Thrombin inhibiert. AT = Antithrombin III; LMWH = Niedermolekulare Heparine ( low molecular weight heparin ); TF = Tissue Factor. UFH = Unfraktioniertes Heparin; (Modifiziert nach Steffel J, Lüscher TF: Neue Antikoagulantien - Confused at a higher level? Kardiovaskuläre Medizin 2008; in press)[25] Abbildung 3: Koagulationskaskade und Ansatzpunkte der neuen Antikoagulantien Kontakt von TF in der subendothelialen Matrix oder aus einer rupturierten Plaque initiiert die plasmatische Gerinnung. Im Unterschied zu den Heparinen (Abbildung 2) setzen die Antikoagulantien der neuen Generation spezifisch an zentralen Proteinen der Koagulationskaskade an. AT = Antithrombin III; TF = Tissue Factor. 14 / 21

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