Rolle der neuen oralen Antikoagulanzien im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten in der Praxis

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1 Herz 2012 DOI /s Urban & Vogel 2012 A. Osterspey A. Krome Gemeinschaftspraxis für Herz- und Kreislaufkrankheiten, am St. Elisabeth-Krankenhaus Hohenlind, Köln Rolle der neuen oralen Antikoagulanzien im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten in der Praxis Seit über 50 Jahren werden Cumarinpräparate in der kardiovaskulären Behandlung eingesetzt. Heute haben orale Antikoagulanzien ( oral anticoagulation, OAC) vom Typ Warfarin und Phenprocoumon (Vitamin-K-Antagonisten, VKA) eine gesicherte und durch Leitlinien gestützte Stellung in der Prophylaxe sowie in der Therapie von Thrombosen und thromboembolischen Gefährdungen bzw. Erkrankungen. Aus kardiologischer Sicht ist der Einsatz bei Kunstklappen, Postinfarkt-Ventrikelthromben, bei peripheren Durchblutungsstörungen und Gefäßprothesen, venösen Thrombosen und seltenen Gerinnungsstörungen zu nennen. Der routinehafte Einsatz von künstlichen Herzklappen wäre beispielsweise ohne Cumarinpräparate nicht möglich gewesen, weil alle anderen Antikoagulanzien nur parenteral verabreicht werden konnten. Der mit weitem Abstand zahlenmäßig häufigste Einsatz dieser Substanzen ist jedoch jener zur Verhinderung thromboembolischer Komplikationen bei Patienten mit Vorhofflimmern. Obgleich von dieser Rhythmusstörung keine direkte Lebensgefahr ausgeht, bestehen insgesamt doch eine verdoppelte altersbezogene Todesrate, eine deutlich erhöhte Wahrscheinlichkeit von Krankenhausaufenthalten, eine reduzierte Lebensqualität vor allem auch durch die Einschränkung der Belastbarkeit, insbesondere aber eine erhöhte Wahrscheinlichkeit von Thromboembolien mit zentralnervösen Mikround Makroischämien, z. B. mit der Folge von allgemeinen Hirnleistungsstörungen, vor allem aber von ischämischen Insulten [1]. Die Emboliegefahr besteht unabhängig davon, ob die Rhythmusstörung symptomatisch, asymptomatisch, intermittierend oder permanent auftritt [1, 2]. Bisherige Therapie mit oralen Antikoagulanzien Neben der Optimierung der Kreislaufsituation (Herzfrequenzkontrolle, myokardiale Stabilisierung, Risikofaktorenreduktion und ggf. Re-Rhythmisierung) liegt die therapeutische Zielsetzung bei der Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern im Wesentlichen in der Verhinderung thromboembolischer Komplikationen. Mit den Cumarinpräparaten, den VKA Warfarin und Phenprocoumon, stehen seit Jahrzehnten hervorragende Präparate zur Verfügung, mit denen eine relative Reduktion des Auftretens von Schlaganfällen um 64% (!) zu erzielen ist; die absolute Risikoreduktion liegt bei 2,7% auftretende Schlaganfälle pro Jahr [1]. Die individuelle Indikationsstellung zur Antikoagulation bei Vorhofflimmern resultiert aus der abwägenden Einschätzung von Nutzen und Blutungsrisiko der antikoagulatorischen Therapie. Mit dem CHADS 2 -und dem CHA 2 DS 2 - VASc-Score liegen einfache Modelle zur Abschätzung des Embolierisikos vor; mit dem HAS-BLED-Score lässt sich dagegen die Blutungswahrscheinlichkeit für den Einzelfall kalkulieren (. Tab. 1,2,3). Für Patienten mit einem CHADS 2 -Score ab 2 Punkten empfehlen die Leitlinien bei fehlender Kontraindikation eine OAC, bei insbesondere 1 und 2 Punkten sollte eine weitere Risikostratifizierung, z. B. mit dem CHA 2 DS 2 -VASc Score, erfolgen und z. B. bei hier 2 Punkten ebenfalls eine OAC durchgeführt werden [1]. Eine Umsetzung dieser Empfehlungen geschieht derzeit bei Weitem nicht. Ungefähr 30 50% der Patienten mit eindeutiger Indikation werden trotz der dokumentiert hervorragenden Erfolge der OAC bisher nicht adäquat im Sinne der Thromboembolieprophylaxe behandelt [1, 3]. Dies liegt einerseits an den Alltagsproblemen in Bezug auf die Umsetzung der bisherigen Therapie mit OAC, andererseits an der Angst von Patienten und Ärzten vor therapiebedingten Blutungen. Bei der Therapie mit Marcumar oder Warfarin ist ein regelhaftes Monitoring der Blutwerte unverzichtbar. Die Patienten müssen, sofern keine INR-Selbstbestimmung durchgeführt wird, in der Regel alle 2 bis 3 Wochen zur Blutabnahme. Dies stellt in erster Linie für alte und wenig mobile Patienten ein wesentliches Alltagsproblem dar. Die Wirksamkeit der Medikamente unterliegt erheblichen inter- und intraindividuellen Schwankungen, bedingt einerseits durch angeborene Genpolymorphismen, andererseits durch zahlreiche Interaktionen mit Bestandteilen der täglichen Ernährung (unterschiedlicher Vitamin-K-Gehalt, unterschiedliche Resorption) oder Interaktion mit vielen parallel gegebenen Medikamenten (. Tab. 4), von denen zahlreiche, speziell bei älteren Patienten und extrakardialen Erkrankungen, sehr häufig parallel einzusetzen sind. Die lange Halbwertszeit der Tabletten macht es oftmals notwendig, bei Interventionen mit erhöhter Blutungsgefahr die VKA abzusetzen und durch andere, kurzwirksame Antikoagulanzien vom Heparintyp eine Therapieüberbrückung ( bridging ) in parenteraler Form durchzuführen. Das therapeutische Fenster der Medikation ist 1

2 Tab. 1 Risikofaktoren für das Auftreten von Embolien bei Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern Risikofaktoren CHA 2 DS 2 -VASc-Score CHADS 2 -Score Kongestive Herzinsuffizienz 1 1 Arterielle Hypertonie 1 1 Alter >75 Jahre 2 1 Diabetes mellitus 1 1 Stattgehabte(r) Insult/TIA 2 2 Manifeste arterielle Gefäßerkrankung 1 (KHK, pavk) Alter Jahre 1 Weibliches Geschlecht 1 Max. Punktzahl 9 6 Tab. 2 Embolierisiko in Abhängigkeit der Summe bedeutsamer Risikofaktoren bei Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern CHA 2 DS 2 -VASc-Score Embolierisiko (%/ Jahr) CHADS 2 -Score Embolierisiko (%/ Jahr) ,9 1 1,3 1 2,8 2 2,2 2 4,0 3 3,2 3 5,9 4 4,0 4 8,5 5 6,7 5 12,5 6 9,8 6 18,2 7 9,6 8 6,7 9 15,2 Tab. 3 Blutungsrisiko (HAS-BLED-Score) in Abhängigkeit von Risikofaktoren bei der Therapie des nichtvalvulären Vorhofflimmerns mit Antikoagulanzien (bedeutsames Risiko ab 3 Punkten) Erkrankung/Ereignis Punkte H Hypertonie (>160 mmhg) 1 A Anormale Leberfunktion 1 (2-fach Bilirubin u. 3-fach Transaminasen) o. Zirrhose A Anormale Nierenfunktion 1 (Kreatinin >2,3 mg/dl) o. Dialyse S Stattgehabter Insult 1 B Stattgehabte Blutung 1 L Labile INR-Werte 1 E Alter>65 Jahre 1 D Komedikation (NSAR, Steroide) 1 D Alkoholmissbrauch 1 sehr eng. Das Verständnis und die Akzeptanz der Behandlung (Compliance) müssen bei allen Beteiligten sehr hoch sein und bergen trotzdem zahlreiche Probleme. So ist es auch zu verstehen, dass von den auf diese Therapie eingestellten Patienten nur 35 70% im wirklich wirksamen, guten Zielbereich eines Ziel-INR- Werts von in der Regel 2,0 bis 3,0 eingestellt sind [1, 4, 5, 6]. Von Notfallaufnahmen in amerikanischen Krankenhäusern aufgrund von Medikamentennebenwirkungen im Zeitraum von 2007 bis 2009 waren 33% durch Warfarin bedingt, meist im Rahmen einer Blutungsproblematik. Dabei handelte es sich überwiegend um über 80-jährige Menschen. 13,3% der Notaufnahmen erfolgten unter Thrombozytenaggregationshemmern (TAH), auch hier 88% wegen Blutungsproblemen [7]. Alternative oder ergänzende Thrombozytenaggregationshemmung Um einen Teil dieser Problematik zu umgehen, werden zahlreiche Patienten statt mit OAC mit TAH (in der Regel Azetylsalizylsäure, ASS) behandelt. Diese Form des thromboembolischen Schutzes ist weit weniger wirksam als der der OAC und wird beim Vorhofflimmern gemäß den Leitlinien nur bei geringem Risiko (1 CHADS 2 bzw. 1 CHA 2 DS 2 -VASc- Punkt) als Alternative zur OAC empfohlen [1, 8]. Entgegen der wissenschaftlichen Erfahrung wird diese Empfehlung im Alltag oftmals zugunsten von ASS weiter ausgeweitet. Dies ist besonders problematisch, da nicht nur der therapeutische Schutz begrenzt und eindeutig geringer ist als der der OAC, sondern auch das Blutungsrisiko in zuletzt publizierten Studien dem der OAC gleicht [9]. Zu beachten ist, dass insbesondere Patienten über 75 Jahre weniger von TAH profitieren. Gerade in dieser Gruppe scheuen Patienten und Ärzte typischerweise die wirksamere OAC [1]. Nur Patienten mit niedrigem Risiko, d. h. mit 0 Skala-Punkten, sollten keine Medikation zur Embolieprophylaxe erhalten. In einer japanischen Studie [10] zeigte sich z. B. in dieser Patientenpopulation ein schlechteres Abschneiden der mit ASS Behandelten im Vergleich mit unbehandelten Patienten bei einem zusätzlichen Auftreten von bedeutsamen Blutungen von 1,6% in der ASS-Gruppe gegenüber 0,4% in der Kontrollgruppe. Demnach war die Therapie bei diesen Patienten sogar schädlich. Um die OAC zu umgehen, werden teilweise, manchmal auch durch Begleiterkrankungen favorisiert, 2 TAH wie ASS plus Clopidogrel parallel eingesetzt. Um den Preis einer signifikant erhöhten Blutungsrate gegenüber ASS allein (2% pro Jahr vs. 1,3% pro Jahr) stieg die Wirksamkeit im Embolieschutz gegenüber der Monotherapie [11]. Bei direktem Vergleich von ASS plus Clopidogrel gegenüber Warfarin zeigte sich jedoch 2 Herz 2012

3 Zusammenfassung Abstract der VKA-Arm wirksamer als die doppelte TAH bei gleichem Blutungsrisiko [12]. Damit kann die doppelte TAH auch nur im begründeten Einzelfall und in der Regel als Interimslösung eine OAC ersetzen. Der Vollständigkeit halber sei angemerkt, dass in Ausnahmefällen der interventionelle Verschluss des Vorhofohrs eine therapeutische Alternative zum Embolieschutz darstellt [13]. Neue Substanzen Aufgrund der oben genannten Situation suchte die medizinische Gemeinschaft nach alternativen Medikamenten, die zu messen sind an der hervorragenden Wirksamkeit der vorbestehenden OAC, aber weniger Probleme in der täglichen Handhabung aufweisen und damit eine höhere Akzeptanz erwarten lassen. In den vergangenen Jahren sind nunmehr neue orale Antikoagulanzien in die Therapie eingeführt worden. Es handelt sich einerseits um Faktor-II-Antagonisten, Dabigatran (Pradaxa ) und zum anderen um orale Faktor-Xa-Inhibitoren, Rivaroxaban (Xarelto ), Apixaban (Eliquis ) und das in Deutschland noch nicht verfügbare Edoxaban. In 3 groß angelegten Studien an insgesamt über Patienten mit Vorhofflimmern wurden jeweils Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban gegenüber Warfarin getestet [4, 5, 6]. In einer weiteren Studie bei Patienten mit Vorhofflimmern, die keine Vitamin-K-Antagonisten einnehmen konnten oder wollten, wurde Apixaban gegen ASS verglichen [9]. Die letztgenannte Vergleichsstudie gegen ASS mg pro Tag wurde vorzeitig abgebrochen, weil Apixaban das eindeutig bessere Behandlungskonzept darstellte. Die Gesamttodesrate unter Apixaban war geringer (3,5 vs. 4,4%), bedeutsame Blutungen traten in vergleichbarer Häufung auf (1,4 vs. 1,2% pro Jahr), intrakranielle Blutungen fanden sich 11-mal unter Apixaban und 13-mal unter ASS, und auch die Rate der Krankenhausaufenthalte war unter Apixaban geringer als unter ASS. Die Studie belegt, dass diese neue Substanz wirksamer ist als ASS und eine niedrigere Nebenwirkungsrate aufweist. Die anderen 3 Studien zeigten, dass Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban Herz 2012 [jvn]:[afp] [alp] Urban & Vogel 2012 A. Osterspey A. Krome Rolle der neuen oralen Antikoagulanzien im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten in der Praxis in der Behandlung des Vorhofflimmerns der Warfarintherapie keineswegs unterlegen sind. In allen Untersuchungen waren das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls und das Risiko schwerwiegender Blutungen in der Gruppe der neuen Substanzen geringer als in der Warfaringruppe. Apixaban zeigte verglichen mit der Warfarintherapie zudem eine signifikante Reduktion der Gesamttodesfälle; auch Dabigatran und Rivaroxaban zeigten vergleichbare Trends. Bei Zusammenfassung aller 3 Untersuchungen ergab sich verglichen Zusammenfassung Die standardisierte, gleichbleibende Tagesdosis, das Fehlen eines engmaschigen Monitorings sowie die geringere Anzahl von Interaktionen machen die Therapie mit den neuen oralen Antikoagulanzien einfacher und praktikabler im Vergleich zur Standardtherapie mit Vitamin-K-Antagonisten. Dabei sind die bisher geprüften Substanzen bei Patienten mit Vorhofflimmern den Vitamin-K-Antagonisten therapeutisch zumindest ebenbürtig und haben ein geringeres Risiko für schwere und tödliche Blutungen. Die neuen Substanzen sind als Medikamente deutlich teurer als die alten, können jedoch nach Studienlage bei breiterer Akzeptanz das Auftreten von Schlaganfällen und deren Folgekosten voraussichtlich reduzieren. Schlüsselwörter Neue orale Antikoagulanzien Vorhofflimmern Apixaban Dabigatran Rivaroxaban Role of the new oral anticoagulants in comparison to vitamin K antagonists in practice Abstract The standardized and constant fixed-dose rate, no necessity for a close and regular blood monitoring as well as the small number of interactions with other drugs and daily food make therapy with the new oral anticoagulants dabigatran and rivaroxaban and in future presumably apixaban much easier and more feasible than the standard therapy with vitamin K antagonists (VKA). In summary the trials focusing on patients with non-valvular atrial fibrillation show that the new substances are at least non-inferior or even coequal to the well-known VKAs regarding prevention of thromboembolism. In addition the risk of fatal and especially intracranial hemorrhage can be considered even lower. Furthermore, the trials indicate a trend in reduction of death from any cause in treating these patients with the new drugs. There was no inferiority or even superiority in patient-outcome in extended prevention of venous thrombosis and pulmonary embolism after knee or DOI /s hip arthroplasty when treating patients with the new substances by oral administration versus subcutaneous administration of low molecular weight heparin. Comparable results were demonstrated in the therapy of patients with acute deep vein thrombosis compared with the standard therapy of low molecular weight heparin and VKAs while there was a similar safety profile. Concerning the specific treatment of coronary heart disease and a combined antiplatelet therapy, profound data are still missing. The lack of specific antidotes the as yet limited experience with these substances over a longer period of time and last but not least the emerging costs have inhibited a broad use of these new agents up until now. Keywords New oral anticoagulants Atrial fibrillation Apixaban Dabigatran Rivaroxaban mit der Warfarintherapie eine fast 10%ige Reduktion im Hinblick auf die Gesamttodesfälle [15]. Folglich lässt sich festhalten, dass die neuen Substanzen zumindest die gleiche Wirksamkeit wie Warfarin aufzeigen und das Blutungsrisiko als geringer einzuschätzen ist. Dabei ist der Umgang mit den neuen Wirkstoffen einfacher als derjenige mit den VKA. Die Dosis ist konstant vorgegeben; sie richtet sich nach der Substanz und der Indikation und wird darüber hinaus im Wesentlichen nur von der Funk- 3

4 Tab. 4 Interaktionen der alten und neuen Antikoagulanzien mit anderen Arzneimitteln (nicht berücksichtigt sind Interaktionen der Vit-K- Antagonisten mit Vitamin-K-haltigen Nahrungsmitteln) Präparat Wirkungsverstärkung Wirkungsabschwächung Phenprocoumon Alkohol (akut) Allopurinol Amiodaron Antibiotika (z. B. Chloramphenicol, Tetrazykline, Sulfonamide, Cloxacillin, Makrolide, einzelne Cephalosporine, orale Aminoglykoside) Chinidin Coxibe Disulfiram Fibrate Imidazolderivate Leflunomid Lovastatin Methyltestosteron Nichtsteroidale Antiphlogistika Phenylbutazon Phenytoin in der Einstellungsphase Piroxicam Propafenon Tramadol Zytostatika Andere Antikoagulanzien, Fibrinolytika und Thrombozytenaggregationshemmer Vitamin-K-haltige Lebensmittel (u. a. Sauerkraut, Rot-, Weiß-, Blumenkohl, Broccoli, Spinat, Leber, Weizenkeime) Alkohol (chronisch) Antibiotika (Amoxicillin, Chinolone) Azathioprin Barbiturate Carbamazepin Colestyramin Digitalispräparate Diuretika Gluthetimid Griseofulvin Johanniskraut Kortikoide Metformin Mercaptopurin Phenytoin im Verlauf Rifampicin Thiouracil Apixaban (Eliquis ) Dabigatran (Pradaxa ) Rivaroxaban (Xarelto ) Azol-Antimykotika (z. B. Fluconazol, Ketoconazol, Itraconaziol, Voriconazol, Imidazol) Diltiazem Naproxen Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir) Andere Antikoagulanzien, Fibrinolytika und Thrombozytenaggregationshemmer Amiodaron Antibiotika (z. B. Clarithromycin, Erythromycin) Azol-Antimykotika (z. B. Fluconazol, Ketoconazol, Itraconaziol, Voriconazol, Imidazol) Chinidin Ciclosporin Clarithromycin Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir) Tacrolimus Verapamil Andere Antikoagulanzien, Fibrinolytika und Thrombozytenaggregationshemmer Antibiotika (z. B. Clarithromycin, Erythromycin) Azol-Antimykotika (z. B. Fluconazol, Ketoconazol, Itraconaziol, Voriconazol, Imidazol) Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir) Andere Antikoagulanzien, Fibrinolytika und Thrombozytenaggregationshemmer Atenolol Carbamazepin Johanniskraut Rifampicin Phenytoin Carbamazepin Johanniskraut Rifampicin Phenytoin Carbamazepin Johanniskraut Rifampicin Phenytoin Phenobarbital tion von Leber und insbesondere Niere bestimmt. Ein engmaschiges, regelhaftes Monitoring mit Blutentnahmen und Arztkontrollen ist nicht notwendig. Wesentlich seltener als der INR-Wert unter VKA, aber doch regelhaft, muss die Nierenfunktion überprüft werden, da alle vorhandenen Medikamente bei eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <50 ml/ min) in der Dosis reduziert werden müssen und bei einer hochgradigen Nierenfunktionsstörung wegen der dann deutlich steigenden Halbwertszeit mit entsprechend unkalkulierbar höheren Wirkspiegeln kontraindiziert sind (. Tab. 5). Patienten mit Nierenfunktionsstörungen haben sowohl unter VKA-Therapie als auch bei der Therapie mit den neuen Substanzen ein erhöhtes Blutungsrisiko. In Abwägung von Nutzen und Risiko profitieren sie zumindest bei mittelschweren Nierenfunktionsstörungen eindeutig von der Thromboembolieprophylaxe, da nicht nur das Blutungsrisiko, son- 4 Herz 2012

5 Tab. 5 Neue Antikoagulanzien: Studienlage und Zulassung in Deutschland 2/2012 Präparat Untersuchte Indikationen und Zulassung Zulassung (Stand 2/2012) Apixaban (Eliqis ) Dabigatran (Pradaxa ) Rivaroxaban (Xarelto ) Dosierung in Zulassungsstudien Minimal zu tolerierende Nierenfunktion Vorhofflimmern Nein ARISTOTLE [5] 2-mal 5 mg GFR 15 ml/min AVERROES [9] 2-mal 5 mg Krea. 1,5 mg/dl 2-mal 2,5 mg Krea. >1,5 mg/dl TVT-Prophylaxe internistischer Patienten Nein ADOPT [15] 2-mal 2,5 mg GFR 30 ml/min Thromboseprophylaxe nach Knie- oder Hüftgelenksersatz Ja ADVANCE 1 3 [16] 2-mal 2,5 mg GFR 15 ml/min APROPOS [17] oder 1-mal 5 20 mg oder 2-mal 2,5 10 mg TVT-Therapie Nein AMPLIFY (ongoing) 2-mal 10 mg Akutes Koronarsyndrom und STEMI Nein APPRAISE [18] 2-mal 2,5 mg bis 1-mal 10 mg Vorhofflimmern Ja RE-LY [4] 2-mal 110 mg GFR ml/min 2-mal 150 mg GFR >50 ml/min TVT-Prophylaxe nach Knie-oder Hüftgelenksersatz Ja RE-NOVATE [19] 1-mal 150 mg oder 1-mal GFR 30 ml/min 220 mg RE-MODEL [20] 1-mal 150 mg oder 1-mal GFR 30 ml/min 220 mg RE-MOBILIZE [21] 1-mal 150 mg oder 1-mal GFR 30 ml/min 220 mg TVT-Therapie Nein RE-COVER [22] 2-mal 150 mg GFR 30 ml/min TVT-Rezidivprophylaxe Nein RE-MEDY (ongoing) 2-mal 150 mg RE-SONATE (ongoing) 2-mal 150 mg Akutes Koronarsyndrom Nein RE-DEEM (ongoing) 2-mal 50 mg bis 2-mal 150 mg Vorhofflimmern Ja ROCKET-AF [6] 1-mal 20 mg GFR>50 ml/min 1-mal 15 mg GFR ml/min TVT-Prophylaxe nach Knie- oder Hüftgelenksersatz Ja RECORD 1 3 [23, 24] 1-mal 10 mg GFR 15 ml/min MAGELLAN (ongoing) TVT-Therapie Ja EINSTEIN DVT [25] Beginnend 2-mal 15 mg GFR 30 ml/min anschl. 1-mal 20 mg TVT- und LE-Rezidivprävention Ja EINSTEIN EXTENSION [26] Akutes Koronarsyndrom Nein ATLAS [27] Beginnend 2-mal 15 mg anschl. 1-mal 20 mg 2-mal 2,5 mg bis 2-mal 5 mg GFR 30 ml/min GFR 30 ml/min 5

6 Tab. 6 Alte vs. neue orale Antikoagulanzien Prävention Schlaganfall/Embolie/Tod Alte OAC (VKA) Gut Neue OAC Nicht unterlegen, teils besser Indikationsspektrum Umfangreich Begrenzt Blutungsrisiko lt. Studienlage Kontrollierbar Zumindest nicht unterlegen In Bezug auf intrakranielle Blutungen überlegen Dosierung Variabel Konstant Onset/Offset Langsam Schnell(er) Bridging I. d. R notwendig I. d. R nicht notwendig Kurzfristiges Monitoring Notwendig Nicht notwendig Medikamenteninteraktionen Zahlreich Geringer Nahrungsmittelinteraktionen Bedeutsam Nicht bedeutsam Spezifisches Antidot Ja (Vitamin K) Nein Anwendungserfahrung Umfangreich Noch begrenzt Kosten dern auch das Embolierisiko größer ist als bei Nierengesunden und wirksam reduziert werden kann, sodass die Therapie das Gesamtrisiko reduziert [28, 29]. Bedeutsame, zu beachtende Interaktionen der neuen OAC mit Nahrungsmitteln sind nicht bekannt. Interaktionen mit einer Parallelmedikation sind geringer als unter der klassischen VKA-Therapie, bedürfen jedoch der individuellen Berücksichtigung (. Tab. 4). Die effektiven Wirkzeiten der neuen OAC sind, verglichen mit denjenigen der VKA, wesentlich geringer. Entsprechend müssen die Substanzen 1-mal oder 2-mal täglich eingenommen werden (. Tab. 5), wobei die 2-mal tägliche Einnahme zu vermeintlich kleineren Problemen führt, wenn eine Tablette vergessen wird, andererseits die Einmalgabe nach allgemeiner Erfahrung die Compliance erhöht. Da es entsprechend den Halbwertszeiten schon nach 1 bis 2 Tagen zur massiven Wirkreduktion bzw. zum Wirkverlust kommt, ist bei gezielten operativen Interventionen in aller Regel keine überbrückende Therapie mit (niedermolekularen) Heparinen ( bridging ) notwendig. Die Therapiesteuerung ist entsprechend einfacher, und es ist mit einer geringeren Rate von durch eine falsch durchgeführte Überlappungstherapie (Über-oder Unterdosierung) bedingten Komplikationen zu rechnen. Abhängig von der jeweiligen Risikoabwägung der perioperativen Blutung gegenüber der perioperativen Emboliegefahr reicht in der Regel ein ersatzloses Absetzen der neuen Substanzen von 1 bis 2 oder maximal 3 Tagen aus. Aufgrund der praktikableren Therapieführung bei zumindest gleicher Wirksamkeit, aber geringerer Rate an intrazerebralen Blutungen ist zu hoffen, dass ein höherer Prozentsatz der Patienten mit relevantem Thromboembolierisiko auch in Zukunft leitliniengerecht behandelt werden kann bzw. sich behandeln lässt. Eine 100%ige Therapieumsetzung ist illusorisch. Bisherige Zahlen von bis zu 50% diesbezüglich unbehandelten Patienten und noch einmal rund 50% nicht im therapeutischen Wirkprofil liegenden Behandlungen sollten allerdings zu verbessern sein. Die Daten der großen Studien mit Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban weisen in den absoluten Zahlen unterschiedliche Ergebnisse auf. Jedoch ist zu berücksichtigen, dass die Untersuchungen im Hinblick auf Studienprotokolle und eingeschlossene Patienten nicht unmittelbar vergleichbar sind. Demzufolge ist bis dato ein direkter Vergleich der Substanzen untereinander nicht möglich. Langfristig sind direkte Vergleichsstudien wünschenswert; sie werden in naher Zukunft aber aller Wahrscheinlichkeit nach nicht erhältlich sein. Entsprechend zeichnet sich bei Vorhofflimmern eine Differenzialtherapie mit den unterschiedlichen Substanzen bislang nicht ab. Unter Berücksichtigung der etwas unterschiedlichen Medikamenteninteraktionen einerseits und der unterschiedlichen Bewertung der verschiedenen Halbwertszeiten mit der Frage einer 1-mal täglichen oder 2-mal täglichen Medikation andererseits kann auf der Basis dieses Wissens und dieser Einschätzung mit allen 3 Substanzen ein im Prinzip vergleichbarer Behandlungserfolg erzielt werden. Neben der Behandlung zur Primäroder Sekundärprophylaxe thromboembolischer Ereignisse bei Vorhofflimmern und Vorhofflattern (gleiche Indikationsstellung!) sind Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban ebenso zur Thromboseprophylaxe bei chirurgisch-orthopädischen Eingriffen (Fachinformationen;. Tab. 5) zugelassen. Hier ist durch die Möglichkeit der oralen Medikation für Behandler und Patienten das Vorgehen angenehmer als die bisher übliche parenterale Therapieform mit niedermolekularen Heparinen. Rivaroxaban ist in Deutschland überdies für die Behandlung von Beinvenenthrombosen und zur Prophylaxe nach Lungenembolien zugelassen. Patienten mit künstlichen Herzklappen müssen aufgrund diesbezüglich fehlender Daten bisher weiter mit VKA-Antagonisten behandelt werden. Nachteile und Einschränkungen der neuen Substanzen Die fehlende Notwendigkeit, Gerinnungsparameter regelhaft zu überprüfen, ist einerseits ein erheblicher Vorteil in der Patientenführung, andererseits mangelt es an einem regelhaften Arzt-Patienten- Kontakt, wie er durch die INR-Kontrolle gegeben ist ein zu beachtender und anderweitig auszugleichender Betreuungsaspekt. Grundsätzlich eignet sich eine Kontrolle der herkömmlichen Gerinnungsparameter nicht dazu, den Zustand und die Wirksamkeit der Therapie mit den neuen OAC zu überprüfen. Dies erschwert die Beurteilung der aktuellen Gerinnungssituation rund um interventionelle Eingriffe oder bei der Versorgung blutender Verletzungen. Anders als bei den VKA gibt es bisher keine spezifischen Antidots, um die Wirkung der neuen OAC akut zu blockieren. Die Notfalltherapie muss durch 6 Herz 2012

7 symptomatische Maßnahmen erfolgen, ggf. ergänzt durch die Gabe von Blutprodukten wie Frischplasma oder Plättchensubstitution bzw. durch die Gabe spezifischer Prokoagulanzien wie Prothrombinkomplexkonzentrat [30, 31]. Kritisch anzumerken ist, dass auch die Vitamin-K- Sub stitution bei der VKA-Therapie keine sofortige Wirkung zeigt und auch hier akute Blutungen im Rahmen von Unfällen oder hoch akut notwendigen Operationen unter Umständen eine spezifische Substitutionsbehandlung erforderlich machen. Ausführliche Aufklärung und spezielle Behandlungsausweise, wie sie bei der VKA-Therapie seit Jahrzehnten benutzt werden, sind auch bei der Therapie mit den neuen Substanzen aus den genannten Gründen zwingend zu fordern. Therapie bei koronarer Herzkrankheit und kombinierte Therapie mit OAC und TAH TAH sind das etablierte thrombosehemmende Prinzip bei der Arteriosklerose bzw. nach Gefäßintervention. Häufig besteht die Indikation, einen Patienten im Hinblick auf die Arteriosklerose mit TAH und im Hinblick auf das Vorhofflimmern parallel mit OAC zu behandeln. Die aktuellen Leitlinien zum Vorhofflimmern geben konkrete Behandlungsstrategien für die Kombinationstherapie VKA/TAH nach akutem Koronarsyndrom oder interventioneller Koronarbehandlung mit verschiedenen Stents. Für die Vitamin-K-Antagonisten gilt, dass schwere Blutungen mit Ausnahme von Hochrisikopatienten in insgesamt etwa 3 4% und intrakranielle Blutungen in 0,4 0,7% der Fälle auftreten; unter ASS allein sind vergleichbare Zahlen beschrieben [1, 4, 5, 6]. Bei Einsatz einer sog. Triple-Therapie, bestehend aus VKA, ASS und Clopidogrel, ist innerhalb von 30 Tagen mit einem Risiko für bedeutsame Blutungen von 2,6 4,6% und bei einer Behandlung über 12 Monate mit einem Blutungsrisiko von 7,4 10,3% zu rechnen. Entsprechend soll eine derartige Behandlung zeitlich sehr begrenzt und adaptiert an die individuelle Situation erfolgen [1]. Es gibt bisher keine verbindlichen Daten über größere Patientengruppen, die im Hinblick auf eine stabile koronare Herzkrankheit (KHK) oder nach einem kürzlichen Koronarereignis wie Intervention oder akutem Koronarsyndrom allein mit den neuen Substanzen in ihrer jeweils klassischen Standarddosis oder als Kombinationsbehandlung mit einer zusätzlich TAH-Therapie behandelt wurden. In einer Subgruppenanalyse der RE- LY-Studie lag die Herzinfarktrate für Dabigatran (220 mg bzw. 300 mg pro Tag) nicht signifikant höher als in der Vergleichsgruppe mit Warfarin (0,82 vs. 0,64% pro Jahr), bei Betrachtung eines kombinierten Endpunkts aus Infarkt, instabiler Angina Pectoris, Herzstillstand und kardialen Todesfällen war die Dabigatrantherapie (2-mal 110 und 2-mal 150 mg) im Trend günstiger als Warfarin (3,16%, 3,33% und 3,41% pro Jahr; [4, 32]). In einer Subgruppenanalyse der ARIS- TOTLE-Studie bei Patienten mit Vorhofflimmern lag die Myokardinfarktrate hingegen bei alleiniger Apixabantherapie niedriger als unter alleiniger Warfarintherapie [5]. In der APPRAISE-Studie bei Patienten mit kürzlich abgelaufenem akuten Koronarsyndrom und zusätzlichen Risikofaktoren für neue ischämische Ereignisse steigerte die ergänzende Behandlung mit 2-mal 5 mg Apixaban zur Standardtherapie mit doppelter Thrombozytenaggregationshemmung signifikant die Blutungsgefahr, ohne eine signifikante Reduktion von ischämischen Ereignissen zu erreichen [18]. In der ATLAS-ACS2-TIMI-51-Studie wurden Patienten nach einem akuten Koronarsyndrom randomisiert mit Placebo oder 2-mal 2,5 mg bzw. 2-mal 5 mg Rivaroxaban ergänzend zur Standardtherapie mit ASS plus Clopidogrel behandelt. Rivaroxaban reduzierte bei diesen Patienten signifikant den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall. Es kam erwartungsgemäß zu vermehrten, auch bedeutsamen, nicht aber zu vermehrt tödlichen Blutungen. Die Dosis von 2-mal 2,5 mg reduzierte die Gesamtletalität zudem von 4,5 auf 2,9% [27]. Die bisher vorliegenden Daten beziehen sich auf ausgewählte Patientengruppen, sind Ergebnisse von Subgruppenanalysen oder wurden mit niedrigeren Dosen der neuen Substanzen innerhalb von Kombinationsbehandlungen durchgeführt. Wenn eine kombinierte Behandlung zurzeit notwendig ist, muss sie an die Empfehlungen für die VKA-Therapie (niedrigere Dosis der OAC, begrenzter Behandlungszeitraum) angepasst werden. Im Augenblick können hier mangels spezifischer Studiendaten noch keine eindeutigen Empfehlungen ausgesprochen werden; bei stabiler KHK sind nur Analogieschlüsse möglich unter der Berücksichtigung, dass in den Vergleichsuntersuchungen zumeist 20% und mehr der Patienten eine manifeste KHK hatten [1, 6]. Die ATLAS-Studie könnte im Weiteren Ausgangspunkt sein, die bisherige Behandlung von Patienten nach akutem Koronarsyndrom durch eine zusätzliche, niedrig dosierte OAC-Therapie erfolgreich zu ergänzen [27]. Langjährige Erfahrung Das Fehlen einer langjährigen Erfahrung ist ein weiterer, schlecht quantifizierbarer Nachteil der jungen Substanzen, von denen sehr umfangreiche Studiendaten, aber bisher wenig Registerdaten und breite Bevölkerungsdaten vorliegen. Kosten der neuen Substanzen Viele der genannten Daten sprechen dafür, im Regelfall zur Prophylaxe von Thromboembolien, insbesondere bei Patienten mit Vorhofflimmern, die Vitamin-K-Antagonisten durch die neuen OAC zu ersetzen. Der breitere Einsatz der neuen Substanzen führt jedoch zu einem Kostenproblem. Letzteres ist von verschiedenen Seiten zu betrachten. Während die Tageskosten einer Standard- VKA-Therapie in Deutschland bei 0,20 liegen, kosten die neuen Substanzen etwa 3,50. In Deutschland sind zurzeit rund Patienten auf OAC angewiesen [31]. Würden in naher Zukunft von den etwa Patienten mit Vorhofflimmern in Deutschland gut mit den neuen Substanzen statt mit VKA behandelt, ergäben sich jährlich Mehrkosten von knapp 400 Mio.. Dies ist bei einem Gesamtbudget von rund 31 Mrd. 7

8 pro Jahr für Arzneimittel in der Bundesrepublik ein wesentlicher Kostenfaktor [33]. Allerdings kann aus den genannten Gründen voraussichtlich mit weniger Schlaganfällen in Deutschland gerechnet werden. Bedingung hierfür ist, dass sich die Studiendaten auf die breite Bevölkerung übertragen lassen und dass mehr Patienten mit erhöhtem Schlaganfallrisiko als bisher effektiv einer prophylaktischen Behandlung zugeführt werden. Die American Heart Association (AHA) schätzt, dass sich die direkten und indirekten Schlaganfallkosten in den USA auf rund 65 Mrd. $ pro Jahr belaufen [34]. Ein deutsches Register zeigte, dass die Schlaganfall-Gesamtkosten pro überlebenden Patienten im ersten Jahr etwa betragen [35]. Eine 15%ige Abnahme der Krankenhauseinweisungen aufgrund von Schlaganfällen bei Vorhofflimmern würde in Großbritannien rund 30 Mio. pro Jahr einsparen [36]. Im Hinblick auf eine wirtschaftliche Verordnung von Arzneimitteln hat die kassenärztliche Vereinigung Nordrhein im September 2011 auf ihrer Homepage empfohlen, dass die Umstellung auf die neuen Substanzen auf die Patienten beschränkt werden soll, die schwer zu überwachen sind und/oder stark schwankende INR-Messwerte aufweisen. Patienten, die unter VKA-Therapie stabil eingestellt sind, sollten aus ökonomischen Gründen zunächst nicht umgestellt werden eine pragmatisches und mit jetzigem Kenntnisstand auch in der Praxis medizinisch zunächst vertretbares Konzept (. Tab. 6). Zusammenfassende Beurteilung Die positiven Ergebnisse der großen Studien müssen sich im Alltag bestätigen, insbesondere im Hinblick auf die gute Verträglichkeit und die begrenzten Medikamenteninteraktionen. Das Problem der fehlenden Antidots bleibt bis auf Weiteres bestehen. In Bezug auf das Kostenproblem ist eine gesundheitspolitische, keine arztindividuelle Lösung zu finden. Unter diesen Prämissen werden die neuen Substanzen die alten VKA weitgehend verdrängen. Korrespondenzadresse PD Dr. A. Osterspey Gemeinschaftspraxis für Herz- und Kreislaufkrankheiten, am St. Elisabeth- Krankenhaus Hohenlind Werthmannstr. 1b, Köln kardio@herzpraxis-koeln.de Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor weist für sich und seine Koautoren auf folgende Beziehungen hin: A. Osterspey absolvierte Beratungs- und Vortragstätigkeit mit Reisekostenübernahme durch Fa. Bayer. Literatur 1. European Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery, Camm AJ, Kirchof P, Lip GHJ et al (2010) Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 31: Healey JS, Conolly SJ, Gold MR et al (2012) Subclinical atrial fibrillation and the risk of stroke. N Engl J Med 366: Reicke B, Masuhr F, Weih M (2008) Analyse des Nichtgebrauchs der oralen Antikoagulation zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern: Eine prospektive Studie. Fortschr Neurol Psychiat 76: Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al; RE-LY Steering Committee and Investigators (2009) Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 361: Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al; ARIS- TOTLE Committees and Investigators (2011) Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 365: Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al; ROCKET AF Investigators (2011) Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 365: Budnitz DS, Lovegrove MC, Shehab N, Richards CL (2011) Emergency hospitalizations for adverse drug events in older Americans. N Engl J Med 365: Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI (2007) Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 146: Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C et al; AVER- ROES Steering Committee and Investigators (2011) Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 364: Sato H, Ishikawa K, Kitabatake A et al; Japan Atrial Fibrillation Stroke Trial Group (2006) Low-dose aspirin for prevention of stroke in low-risk patients with atrial fibrillation: Japan Atrial Fibrillation Stroke Trial. Stroke 37(2): ACTIVE Investigators, Conolly S, Pogue J, Hart RG et al (2009) Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 360: ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators, Conolly S, Pogue J, Hart R et al (2006) Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 367: Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG et al; PROTECT AF Investigators (2009) Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet 374: Mega JL (2011) A new era for anticoagulation in atrial fibrillation. N Engl J Med 365: Goldhaber SZ, Leizorovicz A, Kakkar AK et al; ADOPT Trial Investigators (2011) Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis in medically ill patients. N Engl J Med 365: Lassen MR, Gallus A, Raskob GE et al; ADVANCE-3 Investigators (2010) Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N Engl J Med 363: Lassen MR, Davidson BL, Gallus A (2007) The efficacy and safety of apixaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, as thromboprophylaxis in patients following total knee replacement. J Thromb Haemost 5: Alexander JH, Lopes RD, James S et al (2011) Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med 365(8): Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N et al (2007) Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 370: Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N et al (2007) Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 5: Ginsberg JS, Davidson BL, Comp PC et al (2009) Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for the prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty 24: Schulman S, Kearon C, Kakkar AK et al; RE-COVER Study Group (2009) Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 361: Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ et al; RECORD1 Study Group (2008) Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 358: Lassen MR, Ageno W, Borris LC et al; RECORD3 Investigators (2008) Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 358: EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B et al (2010) Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 363: Romualdi E, Donadini MP, Ageno W (2011) Oral rivaroxaban after symptomatic venous thromboembolism: the continued treatment study (EIN- STEIN-Extension study). Expert Rev Cardiovasc Ther 9: Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD et al; ATLAS ACS 2 TIMI 51 Investigators (2012) Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 366: Herz 2012

9 28. Hohnloser S, Connolly SJ (2011) Atrial fibrillation, moderate chronic kidney disease, and stroke prevention: new anticoagulants, new hope. Eur Heart J 32: Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D et al (2011) Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J 32(19): Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK et al (2011) Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation Online 2011/06/09, Circulation 124(14): Völler H, Alban S, Westermann D (2010) Neue orale Antikoagulanzien: Werden sie die Vitamin-K- Antagonisten verdrängen? Internist 51: Hohnloser SH, Oldgren J, Yang S et al (2012) Myocardial ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin in the RE-LY (Randomized Evaluation of Long- Term Anticoagulation Therapy) trial. Circulation 125(5): Osterspey A, Zylka-Menhorn V (2011) Neue orale Antikoagulantien: Sehr potent, aber kostspielig. Dtsch Arztebl 108(47):A Rosamond W, Flegal K, Furie K et al (2008) Heart disease and stroke statistics 2008 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 117:e25 e Kolominsky-Rabas PL, Heuschmann PU, Marschall D et al (2006) Lifetime cost of ischemic stroke in Germany: results and national projections from a population-based stroke registry: the Erlangen Stroke Project. Stroke 37: Stewart S, Murphy N, Walker A et al (2004) Cost of an emerging epidemic: an economic analysis of atrial fibrillation in the UK. Heart 90: