1. Prophylaxe-Seminar des KNS

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Wilhelm Brauer
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1 Risikofaktoren in den Griff kriegen. Neues aus Forschung, Theorie und Praxis Prophylaxe-Seminar des Kompetenznetzes Schlaganfall Statine für alle?! Matthias Endres Leipzig Klinik für Neurologie Charité Centrum für Schlaganfallforschung Berlin

2 Ist Cholesterin ein Risikofaktor für den Schlaganfall? Senken Statine das Schlaganfallrisiko? Verbessern Statine das Schlaganfalloutcome? Was passiert nach Absetzen von Statinen?

3 HERZ & HIRN Bluthochdruck Cholesterin Herzinfarkt Schlaganfall 1. Prophylaxe-Seminar des KNS

4 Cholesterinspiegel und 6- Jahressterblichkeit (MRFIT Studie) n per 10, CHD All strokes All cardiovascular 0 < Iso H et al. N Eng J Med, 1989;320: Total cholesterol mg/dl >300

5 Schlaganfall und Cholesterin Evans County black cohort Evans County white cohort Norwegian counties Rancho Bernado Busselton Tecumseh Whitehall Akita Finrisk Israel Paisley & Renfrew Framingham Honolulu Hiroshima & Nagasaki Seven counties NHEFS Finnish Mobile Clinic Varmland Other cohorts TOTAL Relative risk per 1 mmol/l increase in serum cholesterol and 95% CI

6 Ist Cholesterin ein Risikofaktor für den Schlaganfall? Senken Statine das Schlaganfallrisiko? Verbessern Statine das Schlaganfalloutcome? Was passiert nach Absetzen von Statinen?

7 Cholesterinreduction und Schlaganfallinzidenz INTERVENTION LRC (Cholestyramine) CDP (Niacin) Leren-Oslo (Diet) Minnesota Coronary (Diet) Dayton-Wadsworth VA (Diet) HHS (Gemfibrozil) Stockholm (Clofibrate/Niacin) WHO (Clofibrate) CDP (Clofibrate) Hjermann-Oslo (diet/smoking/htn) MRFIT (diet/smoking/htn) Ann Intern Med 1993;119: Odds Ratio of Fatal Stroke Treatment Better than Control Treatment Worse than Control

8 Statine und Schlaganfallreduktion CARE 4S LIPID HPS ASCOT WOS Prophylaxe-Seminar des KNS 27 Relative Risikoreduktion Statine vs. Plazebo (%) 32 Sekundärprävention Primär-/ Primärprävention Sekundärprävention

9 Lancet 2002; 360: 7-22

10 Lancet 2004; 363:

11 SPARCL Nutzen / Risiko p = 0,002 Inzidenz (%) ,2 % p = 0,03 13,1 % 14,1 % 17,2 % 1. Prophylaxe-Seminar des KNS Schwerwiegende Koronarereignisse Ischämischer Schlaganfall Hämorrhagischer Schlaganfall 4 Nicht klassifizierter Schlaganfall 0 Atorvastatin 80 mg n = Schlaganfall Plazebo n = Atorvastatin 80 mg n = Schlaganfall und schwerwiegende Koronarereignisse Plazebo n = Modifiziert nach: Welch, K.M.A. et al., European Stroke Conference, Brüssel, RKC

12 Diskussion in der Lipidtherapie treat to target Titrierung der Lipidtherapie auf Zielwerte, Statin als Medikament der ersten Wahl Betonung der Lipidsenkung als Therapieprinzip fire and forget feste Statin-Dosierung für alle Pat. mit KHK keine Dosistitration, keine Lipidbestimmung globales Risiko senken, Prozess-Optimierung

13 Effekte von Statinen auf den LDL-Wert -6% -6% -6% 1. Prophylaxe-Seminar des KNS Statin 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Drei-Schritt- Titration % Reduktion des LDL-Cholesterinspiegels

14 Todesfälle (mg/dl) Cholesterin Verhinderte Todesfälle bei 1000 Patienten (WOSCOP) pro Senkung des Cholesterins um 50 mg/dl [1,29 mmol/l] in 6 Jahren James Shepherd, Lancet 2002; 359:

15 Rechenbeispiel treat to target 1000 WOSCOP-Männer Titration auf LDL-Ziel 115 mg/dl Nötig wäre pro Tag: 20% Atorvastatin 10 mg (= 2 g) 20% Atorvastatin 20 mg (= 4 g) 60% Atorvastatin 40 mg (= 24 g) >> ges. 30 g / Tag Annahme eines absoluten koronaren Risikos von 3% pro Jahr >> 50 verhinderte Ereignisse in 5 Jahren James Shepherd, Lancet 2002; 359:

16 Rechenbeispiel fire and forget 30 g Atorvastatin / Tag Bei einer festen Dosierung von 10 mg / Tag könnten 3000 behandelt werden davon würden 600 LDL-Ziel von 115 mg/dl erreichen Annahme eines absoluten koronaren Risikos von 3% pro Jahr >> 105 verhinderte Ereignisse in 5 Jahren unter diesen Annahmen besserer Einsatz der Ressourcen

17 Vergleich SPARCL vs HPS SPARCL 4731 Schlaganfallpatienten ohne KHK Absolutes Risiko (Placebo) 17,2 % / 5 Jahre ARR durch 80 mg Atorvastatin: 3,5% / 5 Jahre ; NNT = 29 HPS (gesamt 20,536 Hochrisikopatienten) 3280 Schlaganfallpatienten, davon 1820 ohne KHK Absolutes Risiko (Placebo) 29,8% / 5 Jahre ARR durch 40 mg Simvastatin 5,1% / 5 Jahre, NNT = 20

18 Wei et al., Pharamcol Drug Safety 2007;16:

20 Protektive Effekte der Statine Cholesterinsenkung Pleiotrope Effekte 1. Prophylaxe-Seminar des KNS

21 Pleiotrope Effekte Platelet function Viscosity Coagulation (PAI-1) Inflammation (hs-crp) Endothelial function Collagen Macrophages MMPs Free Radicals LDL-C HDL-C TG

22 Acetyl-CoA Statins HMG-CoA Mevalonat Isopentenyl-PP Farnesyl-PP CHOLESTERIN Squalen Geranylgeranyl-PP Rho Rac enos NAD(P)H-ox Stroke; 2004

23 N Engl J Med 2008;359:

24 Anti-inflammatorische Effekte von Statinen 3 p Trend = Relative Risk Pravastatin Placebo Pravastatin Placebo Inflammation Absent Inflammation Present Ridker PM et al. Circulation. 1998;98:

25 JUPITER Why Consider Statins for Low LDL, high hscrp Patients? 1. Prophylaxe-Seminar des KNS AFCAPS/TexCAPS Low LDL Subgroups Low Low LDL, LDL, Low LowhsCRP Low Low LDL, LDL, High HighhsCRP hscrp [A] [B] Statin Statin Effective Effective RR Statin Statin Not Not Effective Effective Ridker et al, New Engl J Med 2001;344:

26 JUPITER Primary Objectives 1. Prophylaxe-Seminar des KNS Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin rosuvastatin 20 mg compared to placebo rate of first major cardiovascular events apparently healthy men and women with LDL < 130 mg/dl and hscrp > 2 mg/l N=17,802; n=89,890 screened N Engl J Med 2008;359:

27 JUPITER Primary Trial Endpoint : MI, Stroke, UA/Revascularization, CV Death 1. Prophylaxe-Seminar des KNS Cumulative Incidence HR 0.56, 95% CI P < Placebo 251 / 8901 RRR: - 44 % ARR: % Rosuvastatin 142 / 8901 Number at Risk Rosuvastatin Placebo Follow-up (years) 8,901 8,631 8,412 6,540 3,893 1,958 1, ,901 8,621 8,353 6,508 3,872 1,963 1,

28 JUPITER Primary Trial Endpoint : MI, Stroke, UA/Revascularization, CV Death 1. Prophylaxe-Seminar des KNS Cumulative Incidence HR 0.56, 95% CI P < NNT 5 : Placebo 251 / 8901 RRR: - 44 % ARR: % Rosuvastatin 142 / 8901 Number at Risk Rosuvastatin Placebo Follow-up (years) 8,901 8,631 8,412 6,540 3,893 1,958 1, ,901 8,621 8,353 6,508 3,872 1,963 1,

29 JUPITER Secondary Endpoint All Cause Mortality Cumulative Incidence HR 0.80, 95%CI P= 0.02 Ridker et al NEJM Placebo 247 / % Rosuvastatin 198 / 8901 Number at Risk Rosuvastatin Placebo Follow-up (years) 8,901 8,847 8,787 6,999 4,312 2,268 1,602 1, ,901 8,852 8,775 6,987 4,319 2,295 1,614 1,

30 JUPITER Implications for daily routine? 1. Prophylaxe-Seminar des KNS Effective LDL-lowering by statin treatment decreases vascular events and mortality aggressive LDL-lowering is safe (also in primary prevention) low LDL (40 60 mg/dl) is well tolerated unclear: role of hscrp as risk marker in clinical practice

31 Ist Cholesterin ein Risikofaktor für den Schlaganfall? Senken Statine das Schlaganfallrisiko? Verbessern Statine das Schlaganfalloutcome? Was passiert nach Absetzen von Statinen?

33 Preservation of rcbf during MCAo Control Statin 1. Prophylaxe-Seminar des KNS J Clin Invest

34 Statin treatment decreases infarct size following MCA occlusion/reperfusion 1. Prophylaxe-Seminar des KNS PNAS 1998 Stroke 2000 JCI 2000 Brain Res 2002 Stroke 2003 Vehicle Statin

35 Goldstein et al. Stroke 40;3526ff November 2009

36 Stroke Recurrence 35% Mortality 57% 1. Prophylaxe-Seminar des KNS Milionis et al. Neurology 72;1816ff May 2009

37 Ist Cholesterin ein Risikofaktor für den Schlaganfall? Wer soll behandelt werden? Warum senken Statine das Schlaganfallrisiko? Was passiert nach Absetzen von Statinen?

38 Endothelial NO Production after Statin Withdrawal enos Activity [ 3 H] arginine-citrulline conversion 200 ** 150 * * * * 0 C Hours After Statin Treatment Circulation

39 Rho NO NO NO enos NO NO NO NO NO NO enos GGPP- GGPP-Rho GGPP-Rho GGPP- Rho enos GGPP GGPP GGPP GGPP GGPP Rho Rho Rho Rho Rho Statin 1. Prophylaxe-Seminar des KNS Rho Rho Rho Rho Baseline Statin Treatment Statin Rebound Stroke

40 Effects of statin withdrawal on enos expression Aortic enos mrna (% ratio enos/enos mutant) 300 * * 1. Prophylaxe-Seminar des KNS 0 C statin statin + 2 d statin + 4 d Circulation

41 Effects of statin withdrawal on stroke volume Lesion volume [mm 3 ] ** * Atorva [mg/kg] Treatment 14 d 14 d 14 d plus 2 14 d plus 4 Stroke

42 Early withdrawal of statin therapy in patients with Non-ST-segment elevation myocardial infarction In hospital death [%] 15 # NRMI-4 matched population 10 5 ** Statins (before/after) No/No Yes/Yes Yes/No Patients (n) Spencer, Arch Intern Med

43 Influence of statin withdrawal on acute ischemic stroke outcome: a randomized controlled study Early neurological deterioration Bad Outcome deterioration [% of pts] Prophylaxe-Seminar des KNS mrs <2 [% of pts] Statins No/No Yes/Yes Yes/No # of pts No/No Yes/Yes Yes/No Blanco, Neurology, 2007

44 Stroke October 2006

45 Iv vs ip -Lower dose (2 log!) -Longer window (3hrs) 1. Prophylaxe-Seminar des KNS Stroke 2008

46 (1) Immediate administration in patients with acute vascular syndromes including ischemic stroke, acute coronary syndrome, ST segment and non-st segment myocardial infarction; (2) Critically ill patients pretreated with statins whenever enteral administration is not possible (including via nasogastric tube); these could be patients with vascular disease, those undergoing major surgery, or trauma patients; (3) Pretreatment of patients undergoing surgery with a high vascular risk; (4) Perioperative treatment of patients with a high risk of atrial fibrillation. Cerebrovasc. Dis 2008

47 Ist Cholesterin ein Risikofaktor für den Schlaganfall? Senken Statine das Schlaganfallrisiko? Verbessern Statine das Schlaganfalloutcome? Was passiert nach Absetzen von Statinen?

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