skriptum 03/14 wmw Wiener Medizinische Wochenschrift Kongressjournal

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1 BEILAGE, 0 uogü st ge 90 Während der diesjährigen Gesundheitsgespräche in Alpbach konnten sich die Experten direkt zu den brisanten Themen der Gesundheitspolitik äußern. Das Ergebnis ist ernüchternd. Die Strukturen vereinfachen, mehr Transparenz und damit verbunden die Möglichkeit, besser zu planen. Das wünschen sich die Stakeholder, von Arzt über Pflegevertreter bis hin zum Gesundheitsökonom. Das ist die eine Seite. Auf der anderen Seite stehen die Pläne zur Gesundheitsreform, die diesen Wünschen nur bedingt gerecht wird. In den Standpunkten diskutieren Experten, ob es einen politischen Gewaltakt braucht, um das System zu ändern. Seite 2 Einem Teil der Auflage liegt Kontroversielles in der Augenheilkunde bei. In Istanbul ging die 30. Jahrestagung der EAACI (European antiquus 5581 im Jahr 1843 im Das Objekt, das unter Numerus Academy of Allergy and Clinical Pathologischen Museum katalogisiert wurde, ist eines der ältesten Immunology) über die Bühne. An heißen Themen mangelte es da- und auch emotional berührendsten Präparate im Narrenturm. Fragen wie die folgenden wurden am Trotz seines hohen Alters von über europäischen AllergieKongress diskutiert: Werden Asthmamedikamen- Stopfpräparat eines Mädchens, 300 Jahren ist das so genannte te von Sportlern zu Unrecht nämlich zur Leistungssteigerung eingeheit, der Ichthyosis oder Fischschup- das an einer seltenen Hautkranksetzt oder brauchen sie die wirklich? penkrankheit, litt, noch immer gut Was haben 20 Jahre Adrenalin-Autoinjektoren bei Anaphylaxie gebracht? im Jahr 2008 kann es jetzt bei einer erhalten. Nach einer Restaurierung Welches Training kann bei anstrengungsinduzierter Bronchokonstriktitigt werden, wie es den Medizinstu- Führung im selben Zustand besichon empfohlen werden? Welche Allergietests warten in der Pipeline? Wermischen Museum der Alten Univerdenten im 18. Jahrhundert im Anatoden die Weichen zu einer Allergie sität am Ignaz-Seipel-Platz präsen- schon im Mutterbauch gelegt? bei nicht. BEILAGE ,10 Euro uogünstiger ge * 90 bei nicht. Fachkurzinformation siehe Seite 22 Druckfarben Datum: tiert wurde. ab Seite 6 In Istanbul ging die 30. Jahrestagung der EAACI (European antiquus 5581 im Jahr 1843 im Das Objekt, das unter Numerus Academy of Allergy and Clinical Pathologischen Museum katalogisiert wurde, ist eines der ältesten Immunology) über die Bühne. An heißen Themen mangelte es da- und auch emotional berührendsten Präparate im Narrenturm. Fragen wie die folgenden wurden am Trotz seines hohen Alters von über europäischen AllergieKongress diskutiert: Werden Asthmamedikamen- Stopfpräparat eines Mädchens, 300 Jahren ist das so genannte te von Sportlern zu Unrecht nämlich zur Leistungssteigerung eingeheit, der Ichthyosis oder Fischschup- das an einer seltenen Hautkranksetzt oder brauchen sie die wirklich? penkrankheit, litt, noch immer gut Was haben 20 Jahre Adrenalin-Autoinjektoren bei Anaphylaxie gebracht? im Jahr 2008 kann es jetzt bei einer erhalten. Nach einer Restaurierung Welches Training kann bei anstrengungsinduzierter Bronchokonstriktitigt werden, wie es den Medizinstu- Führung im selben Zustand besichon empfohlen werden? Welche Allergietests warten in der Pipeline? Wermischen Museum der Alten Univerdenten im 18. Jahrhundert im Anatoden die Weichen zu einer Allergie sität am Ignaz-Seipel-Platz präsen- schon im Mutterbauch gelegt? tiert wurde. ab Seite 6 Datum: Unterschrift: 4 Stück Seite 15 einmal wöchentlich Filmtabletten 242_RIS_0511 Seite 15 4 Stück Druckreif Nach Korr. Druckreif Risedronat STADA 35 mg Originator: Actonel 242_RIS_0511 Wirkstoff: Risedronat-Natrium Bei Osteoporose einmal wöchentlich Filmtabletten Bei Osteoporose 4 Stück Originator: Actonel Wirkstoff: Risedronat-Natrium Bei Osteoporose Druckreif Nach Korr. Druckreif Neuer Abzug 4 Stück Risedronat 35 mg einmal RIS35/02/09 4_PA 40x20x90 Fachkurzinformation siehe Seite 22 4 Stück Stück mit Ftbl. oder Ktbl. CaVitD3 Ch. B.: Verw. bis: RIS35/02/09 4_PA 40x20x90 mit Ftbl. oder Ktbl. CaVitD3 Risedronat 35 mg einmal wöchentlich Filmtabletten 4 Stück Band 11 / Heft 3 ISSN Print P. b. b. Verlagspostamt 1201 Wien / Plus.Zeitung 07Z037513P 03/14 SpringerMedizin.at/wmw-skriptum SpringerMedizin.at/wmw-skriptum skriptum Kongressjournal wmw Wiener Medizinische Wochenschrift Aktuelle Vorträge in der ÄrzteWoche-APP April 2014, Innsbruck Frühjahrstagung 2014 der Österreichischen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie und der Arbeitsgemeinschaft hämato-onkologischer Pflegepersonen in Österreich (AHOP) Ärzte Woche Nr. 35, Donnerstag, 1. September 2011, 25. Jahrgang Medizin Diät-Limos Die österreichische Zeitung für Medizin, Politik und Praxis Seit ,10 Euro günstiger * Nr. 35, Donnerstag, 1. September 2011, 25. Jahrgang Zur Behandlung von fortgeschrittenem Mammakarzinom bei postmenopausalen Frauen. über 56 % günstiger ** 30 Grüße aus Genericon Zuckerreduzierte Getränke können das metabolische Risiko erhöhen. Seite 10 Leben Ärzte Woche ab in der green box * Arimidex 1 mg 3x30 Stk. vgl. mit Anastrozol Genericon 1 mg 1x90 Stk., KKP 08/11 ** Arimidex 1 mg 30 Stk. vgl. mit Anastrozol Genericon 1 mg 30 Stk., KKP 08/11 Universalgelehrter Den Blick über den Tellerrand richten: Interview mit dem Physiker Prof. Dr. Herbert Pietschmann. Seite 23 Fachkurzinformation siehe Seite 22 Der Weg der Reform Die Experten sind sich einig: Eine Gesundheitsreform ist mehr als überfällig. Der eingeschlagene Weg könnte aber der falsche sein. astrozol_teaser_aew_109x110.indd :50:3 Medizin Diät-Limos Zuckerreduzierte Getränke können das metabolische Risiko erhöhen. Seite 10 Leben Universalgelehrter Die österreichische Zeitung für Medizin, Politik und Praxis Seit 1987 Zur Behandlung von fortgeschrittenem Mammakarzinom bei postmenopausalen Frauen. über 56 % günstiger ** ab in der green box Grüße aus Genericon * Arimidex 1 mg 3x30 Stk. vgl. mit Anastrozol Genericon 1 mg 1x90 Stk., KKP 08/11 ** Arimidex 1 mg 30 Stk. vgl. mit Anastrozol Genericon 1 mg 30 Stk., KKP 08/11 Den Blick über den Tellerrand richten: Interview mit dem Physiker Prof. Dr. Herbert Pietschmann. Seite 23 Einem Teil der Auflage liegt Kontroversielles in der Augenheilkunde bei. Während der diesjährigen Gesundheitsgespräche in Alpbach konnten sich die Experten direkt zu den brisanten Themen der Gesundheitspolitik äußern. Das Ergebnis ist ernüchternd. Die Strukturen vereinfachen, mehr Transparenz und damit verbunden die Möglichkeit, besser zu planen. Das wünschen sich die Stakeholder, von Arzt über Pflegevertreter bis hin zum Gesundheitsökonom. Das ist die eine Seite. Auf der anderen Seite stehen die Pläne zur Gesundheitsreform, die diesen Wünschen nur bedingt gerecht wird. In den Standpunkten diskutieren Experten, ob es einen politischen Gewaltakt braucht, um das System zu ändern. Seite 2 astrozol_teaser_aew_109x110.indd :50:3 Der Weg der Reform Druckfarben GUT ZUM DRUCK PANTONE Blue 287C PANTONE Red 192C Unterschrift: Allergien aktuell: Numerus EAACI 2011 anitquus 5581 Risedronat STADA 35 mg einmal wöchentlich Filmtabletten 4 Stück Jede Filmtablette enthält 35 mg Risedronat-Natrium, entsprechend 32,5 mg Risedronsäure. Enthält Lactose. Packungsbeilage beachten. Zum Einnehmen. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Rezept- und apothekenpflichtig. Z.Nr.: Stück Risedronat STADA 35 mg einmal wöchentlich Filmtabletten 4 Stück Einmal wöchentlich/datum der Tabletteneinnahme: Pharmazeutischer Unternehmer: STADA Arzneimittel GmbH, 1190 Wien Mo Di Mi Do Fr Sa So Risedronat STADA 35 mg einmal wöchentlich Filmtabletten Risedronat STADA 35 mg Text Form Techn. Neuer Abzug Betriebssystem: Windows XP Programm: Adobe InDesign CS Die Experten sind sich einig: Eine Gesundheitsreform ist mehr als überfällig. Der eingeschlagene Weg könnte aber der falsche sein. PANTONE Blue 287C PANTONE Red 192C Allergien aktuell: Numerus EAACI 2011 anitquus 5581 GUT ZUM DRUCK Risedronat STADA 35 mg einmal wöchentlich Filmtabletten Wirkstoff: Risedronat-Natrium Bei Osteoporose Fachkurzinformation siehe Seite 22 wöchentlich Filmtabletten Ärzte Woche, Springer-Verlag GmbH, Wien. Redaktion: 1201 Wien, Sachsenplatz 4-6. Telefon 01/ Fax 01/ ISSN , P.b.b. Verlagspostamt 1200 Wien, Aufgabepostamt 2120 Wolkersdorf GZ02Z032811W Ärzte Woche, Springer-Verlag GmbH, Wien. Redaktion: 1201 Wien, Sachsenplatz 4-6. Telefon 01/ Fax 01/ ISSN , P.b.b. Verlagspostamt 1200 Wien, Aufgabepostamt 2120 Wolkersdorf GZ02Z032811W 11636_35_2011_01.indd 1 8/29/ :58:45 AM Foto: istockphoto.com/cinoby Risedronat STADA 35 mg einmal wöchentlich Filmtabletten 4 Stück Jede Filmtablette enthält 35 mg Risedronat-Natrium, entsprechend 32,5 mg Risedronsäure. Enthält Lactose. Packungsbeilage beachten. Zum Einnehmen. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Rezept- und apothekenpflichtig. Z.Nr.: Risedronat STADA 35 mg einmal wöchentlich Filmtabletten Risedronat STADA 35 mg einmal wöchentlich Filmtabletten 4 Stück Einmal wöchentlich/datum der Tabletteneinnahme: Pharmazeutischer Unternehmer: STADA Arzneimittel GmbH, 1190 Wien Mo Di Mi Do Fr Sa So Risedronat STADA 35 mg einmal wöchentlich Filmtabletten Wirkstoff: Risedronat-Natrium Text Form Techn. Betriebssystem: Windows XP Programm: Adobe InDesign CS 11636_35_2011_01.indd 1 8/29/ :58:45 AM Ch. B.: Verw. bis: Foto: istockphoto.com/cinoby Wissenschaftliche Leitung: Univ.-Prof. Dr. Günther Gastl

2 Österreichische Gesellschaft für Hämatologie & Medizinische Onkologie inhalt 03/14 Inhalt brief des herausgebers 4 Editorial Günther Gastl, Innsbruck beiträge 4 Management der Sichelzellkrankheit des Erwachsenen R. Dickerhoff, Düsseldorf 5 Herausforderungen in der frühen Entwicklung neuer Medikamente in der Onkologie C. Dittrich, Wien 8 Neue Direkte Orale Antikoagulantien in der Behandlung von Tumorpatienten C. Feistritzer, Innsbruck 10 Erforschung biologischer Grundlagen und Entwicklung neuer Therapien H. Ludwig, Wien 13 Immunosurveillance und Tumor-induzierte Immunsuppression D. Wolf, Bonn 16 Update Onkologie 2013 E. Wöll, Zams 19 Hemmung des BCR-Signalwegs bei CLL und indolenten NHL T. Nösslinger, Wien 22 Radikale OP als Therapieoption beim limitiert metastasierten NSCLC G. Gamerith, Innsbruck 25 Immuntherapie des Melanoms C. Höller, Wien 27 Die Rolle der Ernährung in der Hämato-Onkologie F. Keil, Wien Frühjahrstagung 2014 der Österr. Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (ÖGHO) April 2014, Innsbruck Hauptprogramm_ :38 Seite U1 Österreichische Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Arbeitsgemeinschaft hämato- onkologischer Pflegepersonen HAUPTPROGRAMM Congress Innsbruck Impressum Springer-Verlag 3/2014 1

3 bitte brief rubrik des herausgebers über textvariable definieren (nur kleinbuchstaben) Willkommen in Innsbruck! Liebe Kolleginnen und Kollegen, Sehr geehrte Damen und Herren, herzlich willkommen zur diesjährigen gemeinsamen Frühjahrstagung von OeGHO und AHOP in Innsbruck. Das Motto dieser Tagung lautet Fortschritt und Herausforderungen in Hämatologie & Onkologie. Dazu wird uns Prof. Gunter Dueck als ehemaliger Mathematikprofessor, Chief Technology Officer bei IBM, Querdenker und Teilzeitphilosoph in seinem Vortrag in die Zukunft unserer Arbeitswelt innerhalb und außerhalb der Medizin entführen. Zusätzlich werden auf diesem Kongress spezielle Zukunftsthemen wie die Neuentwicklung von Medikamenten, der Einsatz der Informationstechnologie, die Zukunft der Medizinuniversitäten und die künftigen Anforderungen an unsere Fachdisziplin behandelt. Zum Kongressstart stellen wir aktuelle Projekte aus der translationalen Forschung in Österreich vor. Parallel dazu bietet ein Mikroskopierkurs die Möglichkeit zur Vertiefung praktischer Fertigkeiten in der hämatologischen Zytomorphologie. Als Kernpunkt der Frühjahrtagung bieten wir allen Teilnehmern reichlich Gelegenheit zur fachspezifischen Fortbildung und stellen neueste Forschungsergebnisse und aktuelle klinische Studien aus Hämatologie und Onkologie vor. Im Mittelpunkt werden dabei z. B. Studienergebnisse zu hochwirksamen Signalinhibitoren und Immuntherapeutika sein. Eine Posterausstellung bietet den Forschern in Labor und Klinik ihre Projekte und Daten zu präsentieren. Die besten Arbeiten junger ForscherInnen werden im Young Investigator Meeting vorgestellt und prämiert. Zur Nachwuchsförderung in Hämatologie und internistischer Onkologie laden wir auch in diesem Jahr Medizin-StudentInnen aus allen Universitätsstandorten Österreichs zu einem speziellen Studententag dieser Frühjahrstagung ein. Die forschende Industrie stellt traditionellerweise Produktportfolio in einer Firmenausstellung zur Schau. Zusätzlich bieten insgesamt 16 Satelliten-Symposien der Industrie den Teilnehmern die Möglichkeit zu vertiefter Information über neue Produktentwicklungen und deren Stellenwert im Vergleich zu bisherigen Standards in Diagnostik und Therapie. Ein gemeinsames Symposium von OeGHO und AHOP befasst sich mit dem Thema Integrative Onkologie und beleuchtet kritisch den Stellenwert komplementärmedizinischer Ansätze in der Onkologie. Im Vorfeld der Frühjahrstagung laden wir Patienten und Laienpublikum zu einer Informationsveranstaltung mit dem Titel Neue Krebstherapien neue Hoffnung. Univ.-Prof. Dr. Günther Gastl Kongresspräsident Nützen Sie Ihren Kongressbesuch auch zu kollegialen Kontakten, genießen Sie das Ambiente des Gesellschaftsabends und den Reiz der Tiroler Landeshauptstadt. Im Namen unseres Organisations teams und der OeGHO begrüße ich Sie herzlich bei unserer Frühjahrstagung 2014! Univ.-Prof. Dr. Günther Gastl Kongresspräsident 2 3/2014 Springer-Verlag

4 Roswitha Dickerhoff, Düsseldorf Management der Sichelzellkrankheit des Erwachsenen Umfangreiches Wissen und große Erfahrung nötig Sichelzellkrankheiten sind Hämoglobinopathien, deren Grundlage das pathologische Hämoglobin S (HbS) ist, entweder in homozygoter Form HbSS oder kombiniert mit einer anderen ß-Globin-Anomalie: HbSßThalassämie, HbSC, HbSD, HbSOArab, HbSLepore. Migration der letzten 60 Jahre hat diese Erkrankungen nach Mittel- und Nordeuropa gebracht, überwiegend aus folgenden Ländern: Zentralafrika, Türkei, Griechenland, Süd- Italien, Libanon, Syrien, Irak, Karibik, Indien. In Österreich gab es 2013 unter den 1,5 Millionen Menschen mit Migrationshintergrund ca , die aus sogenannten Risikoländern für Hämoglobinkrankheiten kommen. Privat + Endotheladhäsion ZNS Lunge Knochen Retina Leber Uro-genital Herz Vaso-Okklusion Sequestration Organschäden Abb. 1: Klinisches Spektrum der Sichelzellkrankheit Zur Person Erythrozyt mit > 50 % HbS Potentielle Sichelzelle Schmerzkrisen Milz Infektanfälligkeit Lebenslänglich Pneumokokken H. Influenzae Salmonellen Sichelzellkrankheiten sind gekennzeichnet durch (siehe Abb. 1): 1. Vaso-Okklusionen in allen Organen die zu rezidivierende Schmerzkrisen, dem Hauptproblem der Erkrankung, führen, wenn sie sich im Knochenmark abspielen bzw. zu akuten und chronischen Schäden von u. a. Milz, ZNS, Skelettsystem, Lunge, Niere, Leber, Herz, Retina. 2. hohes Risiko bakterieller Infektionen (vor allem durch Pneumokokken und gram-negative Keime) wegen funktioneller Asplenie (Ergebnis häufiger Vaso- Okklusionen). 3. chronische hämolytische Anämie die gut toleriert wird, da HbS eine niedrige O 2 -Affinität hat. Anämie Chron. Hämolyse Markhyperplasie Dr. Roswitha Dickerhoff Universität Düsseldorf Klinik für Kinder-Onkologie,-Hämatologie und klinische Immunologie Moorenstraße Düsseldorf Fax: +49/211/ Gallensteine PHT Seit den 80er-Jahren erreichen in Europa und in den USA ca % der Kinder mit Sichelzellkrankheiten das Erwachsenenalter. Dies ist dem Neugeborenenscreening in vielen Ländern zu verdanken, das den frühzeitigen Einsatz prophylaktischer Maßnahmen ermöglicht sowie einer verbesserten Therapie. Erwachsene Sichelzellpatienten können nicht nur fast alle akuten Probleme haben, die den Verlauf in der Kindheit charakterisieren (Schmerzkrisen, Sepsis, ZNS-Infarkte bzw. Blutungen, akutes Thorax-Syndrom, Priapismus, Milzsequestration bei HbSC und HbSßThal-Patienten bis ins Erwachsenenalter), sie haben zusätzlich mit fortschreitendem Alter chronische Organschäden: u. a. asep tische Nekrosen von Femur- bzw. Humeruskopf, Deckplatteneinbrüche der Wirbelkörper, renale, pulmonale und kardiale Insuffizienz. Behandlung Zur Behandlung stehen prophylaktische (Impfungen, prophylaktische Penizillingabe bis zum 5. Geburtstag, Hydroxycarbamid zu Verhinderung von Schmerzkrisen und Akutem Thorax-Syndrom, ACE-Hemmer bei Proteinurie > 300 mg/24 Std., chronische Transfusionen bei pathologischer Transkranieller Doppler-Sonographie) und je nach klinischer Situation herapeutische Möglichkeiten (u. a. Analgetika, Transfusionen, Antibiotika, chirurgische Eingriffe wie Splenektomie, Cholezytektomie, Anbohrung der aseptischen Nekrosen bzw. Hüft- Schulterprothesen) zur Verfügung. Die Betreuung von Sichelzellpatienten bedarf wegen der enormen Komplexität der Erkrankung eines umfangreichen Wissens und großer Erfahrung. Beides ist schwer zu erzielen in Ländern wie Deutschland, der Schweiz und Österreich, wo es im Vergleich zu unseren Nachbarn, die Kolonialländer waren, sehr wenige Sichelzellpatienten gibt (Frankreich, England je ca , Deutschland ca , Österreich ca. 150 Patienten). Deshalb ist es unabdingbar für jeden Arzt, der mit Sichelzellpatienten konfrontiert wird, sich 4 3/2014 Springer-Verlag

5 Tabelle 1 Informationsquellen über das Internet Leitfaden Leitlinien für erwachs. Sichelzellpatienten) Google AWMF Leitlinien Sichelzellkrankheit (Päd) Google: Sicklecellsociety CareBook (Homepage der Selbsthilfegruppe) Information zu verschaffen über die aktuellen Therapie-Empfehlungen. Dies ist möglich über Leitlinien und einen ständig aktualisierten Leitfaden (www. sichelzellkrankheit.de) bzw. bei konkreten Fragen und akuten Problemen per oder Telefon (s. Tab. 1). Elementare Grundregeln zur Betreuung von Sichelzellpatienten 1. Den präzisen Phänotyp bestimmen, da es große Unterschiede gibt in Verlauf und Problematik zwischen der homozygoten (HbSS) und einigen compound-heterozygoten Formen (HbSC, HbßThal); genaue Diagnose dem Patienten erklären und schriftlich dokumentieren (Ausweis!). 2. Dem Patienten zuhören: manche wissen mehr über ihre Erkrankung als der Arzt; dem Patienten die Schmerzen glauben und mit entsprechend starken Analgetika behandeln; Opiate als Schmerzmittel verwendet machen nicht abhängig; Sichelzellpatienten sind keine Simulanten. 3. Fieber ernstnehmen; jede Temperatur > 38,5 C ohne ersichtliche Ursache muss wie eine Sepsis behandelt werden bis zum Beweis des Gegenteils. 4. Jährliche Urinuntersuchung auf Proteinurie durchführen. 5. Alle Möglichkeiten der Information nutzen (s. Tab. 1). Christian Dittrich, Wien Herausforderungen in der frühen Entwicklung neuer Medikamente in der Onkologie Verändertes Grundverständnis eröffnet neue Wege Christoph Cserjan Zur Person Der Prozess der Entwicklung neuer antitumoraler Substanzen in der Onkologie ist aktuell großen Umwälzungen unterworfen. Der Anlass dazu lag insbesondere in einer sich auftuenden Schere zwischen immer marginaler werdender Verbesserung der Produkte hinsichtlich Effektivität und Tolerabilität einerseits und den mittlerweile exorbitant gestiegenen Kosten der Entwicklung einer neuen Substanz bis in den Bereich von einer Milliarde Euro andererseits, und damit einer virtuellen Grenze der Leistungsfähigkeit bzw. Leistungsbereitschaft unserer Gesellschaftssysteme. Technische Fortschritte als Trigger Erfreulicherweise haben enorme Fortschritte im Bereich technischer Entwicklungen, die ihrerseits erst zu enormen Fortschritten auf dem Gebiet der Molekularbiologie, wie z. B. auf dem der Sequenzierung von Genen, und damit zu einer viel genaueren Charakterisierung von Univ.-Prof. Dr. Christian Dittrich Ludwig Boltzmann Institut für Angewandte Krebsforschung (LBI-ACR VIEnna) LB Cluster Translational Oncology Angewandte Krebsforschung Institution für Translationale Forschung Wien (ACR-ITR VIEnna) Kaiser Franz Josef-Spital 3. Medizinische Abteilung Zentrum für Onkologie und Hämatologie Kundratstraße 3, 1100 Wien Fax: +43/1/ , E- Mail: Malignomen geführt haben, ermöglicht, gänzlich neue Antworten auf die neuen Fragen der Medikamentenentwicklung zu finden. Gemäß dem klassischen Verständnis, was Krebs ausmacht, ist davon auszugehen, dass der wesentliche Unterschied zu Normalgewebe in der ungezügelten Zellproliferation und den damit Hand in Hand gesteigerten Reparaturphänomenen zu sehen ist. Die adäquaten Antworten waren die Entwicklung von zytotoxisch-zytostatischen Agentien, wie die von DNA-interkalierenden Substanzen wie Anthrazyklinen und von Antimitotika wie Vinca-Alkaloiden oder Taxanen und von Topoisomerase-Hemmern. Dem neuen, aktuellen Konzept nach ist Krebs als Erkrankung dynamischer genetischer Störungen, besonders häufig in Form von Mutationen, einzustufen. Letztere führen zur Entwicklung von Onkogenen und Tumorsuppressor-Genen, die mit pathologischem Funktionsgewinn bzw. -verlust einhergehen können. Während die Ebene des Genoms bisher im Springer-Verlag 3/2014 5

6 Wesentlichen noch nicht erfolgreich therapeutisch moduliert werden konnte, hat sich die vom Genom regulierte Protein- Ebene mit ihren schier unendlichen Zielstrukturen in Form von Liganden und Rezeptoren bzw. von entsprechend häufig nur quantitativ veränderten Pathway- Aktivitäten als Feld überaus erfolgreicher therapeutischer Interventionen erwiesen. Derartige Zielstrukturen, auch als Targets bezeichnet, können als Biomarker herangezogen werden, d. h. als ein Charakteristikum, das objektiv messbar als Indikator für die pharmakologische Antwort auf die gesetzte therapeutische Intervention herangezogen werden kann. Unter bestimmten Bedingungen können Biomarker klinische Endpunkte ersetzen und damit Surrogat-Endpunkte darstellen. Erfassung und Quantifizierung der Zielstruktur-Modulation Das gedankliche Neukonzept fließt naturgemäß in die Methodik der Durchführung klinischer Studien und deren phasenartigen Ablauf ein. Während gemäß der alten Konzeption in der Phase I die Bestimmung der Dosis-limitierenden Toxizitäten (DLTs), der maximal tolerablen Dosis (MTD) und der Pharmakokinetik (PK) erfolgte, ist diese Phase gemäß der neuen Konzeption insbesondere um die Erfassung der Zielstruktur-Modulation bzw. um die der Quantifizierung derselben bereichert; allenfalls auch um die Identifikation von Surrogat-Endpunkten. Die Erfüllung dieses Erfordernisses ist an das frühe Zur-Verfügung-Stehen von qualifizierten Bestimmungsmethoden (Assays) für die Evaluierung der Zielstruktur-Modulation in humanem Gewebe bereits vor Studienbeginn geknüpft und wird von manchen in der Etablierung einer nicht-therapeutischen Vorphase, d. h. der Phase 0 gesehen, von manchen als nicht systematisch erreichbar eingestuft und unter besonderen Umständen Beispiele werden dafür unten angegeben erreicht. Das zusätzliche Erfordernis des Erreichens der etablierten Endpunkte in Verbindung mit einer therapeutisch effektiven Zielstruktur-Modulation bleibt gemäß der neuen Konzeption auch für die folgenden Studienphasen II und III aufrecht. Target-Funktionalität In der Phase I geht es im Wesentlichen um die Bestimmung der Target-Funktionalität, d. h. ob eine bestimmte Substanz die Zielstruktur erreicht und zur gewünschten molekularen Veränderung führt, dem sogenannten Nachweis des Wirkmechanismus, in der Phase II um den Nachweis, dass oben erreichte Veränderung ihrerseits zu einer Veränderung der Tumorbiologie führt, dem sogenannten Nachweis des Wirkprinzips. In der Folge geht es in der Phase III mehr noch als in der späten Phase II um die Erfassung von Signal-Kapazität. Erst wenn die oben erfassten Veränderungen zu Wachstumsstillstand oder Rückbildung des Tumors und zur Verbesserung des Ergebnisses in Form von verlängertem progressionsfreien Intervall (PFS) oder Gesamt-Überleben (OS) führen, ist das wesentlichste Entwicklungsziel erreicht, nämlich der eigentliche Nachweis des Konzeptes. Patientenselektion/-anreicherung Wesentlich zur Medikamenten-Entwicklung beitragen kann die Patientenselektion bzw. -anreicherung, insbesondere wenn die Prävalenz der Zielstruktur eine geringe ist. Für die Gesamtentwicklung eines Medikamentes ist demgemäß nicht nur die Wahl der richtigen Patientenpopulation, sondern insbesondere die Wahl des richtigen Zeitpunktes, ab dem selektioniert wird, wichtig und es gibt Pro s und Con s für bzw. gegen eine möglichst frühzeitige Festlegung. Patientenselektion auf der Basis von Biomarkern ist prinzipiell kein neuer Ansatz, wenn man z. B. an den Zusammenhang von ERCC1-Expression und schlechterem Ansprechen auf Platin-hältige Chemotherapie beim nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinom denkt, doch hat sich das Biomarker-basierte Patientenselektionsprinzip bei Chemotherapie nie wirklich durchgesetzt. Parallelentwicklung von Medikament und Begleitdiagnostikum Eine besondere Situation dieser o. a. Vorgangsweise besteht in der Parallel-Entwicklung von Medikamenten und deren Begleitdiagnostika (companion diagnostics). Solche Entwicklungen sind bei der die V600E-tragende BRAF-Mutation bei metastasiertem Melanom und Vemurafenib und einer RT-PCR Nachweismethode durch denselben Konzern gelungen. Vergleichbar erfolgreich ist die Entwicklung des gegen cmet und die EML4-ALK Translokation des Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) Crizotinib beim nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinom. Die Testung neuer Substanzen auf der Basis des Nachweises von Biomarkern und die konsekutive Berücksichtigung des Vorhandenseins auch im Rahmen von randomisierten Studien sind als stratifizierende Medizin zu bezeichnen und bereits gelebte Gegenwart bzw. durch eine Plethora an Studien belegt, wie z. B. der erfolgreiche Einsatz von Trastuzumab, Pertuzumab oder Trastuzum ab- MMC-DM1 beim HER-2 positiven Mammakarzinom, jener von TKIs wie Gefitinib, Erlotinib oder Afatinib beim EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinom oder jener von Cetuximab oder Panitumumab beim kolorektalen Karzinom vom KRAS (Exon 2, 3, 4) und NRAS Wildtyp. Molekulares Profiling Eine weitere Entwicklungsstufe stellt die Testung neuer Substanzen auf der Basis von Biomarker-Signaturen, dem sogenannten molekularen Profiling, dar, wie dies u.a. für die präoperative Therapie des triple negativen Mammakarzinoms erstmals erfolgreich im Rahmen des I-SPY 2 Studienkonzeptes für den PARP-Inhibitor Veliparib in Kombination mit Carboplatin gelungen ist. Personalisierte Therapie? Obwohl der Ruf nach sogenannter personalisierter Therapie in den letzten Jahren unüberhörbar geworden ist diese Forderung ist vermutlich so alt wie die Medizin selbst sind wesentliche internationale Studien wie Shiva oder Winther, die sich diesem Thema annähern, noch nicht abgeschlossen und lassen daher vorläufig noch keine positive Beantwortung dieser Forderung zu. 6 3/2014 Springer-Verlag

7 Clemens Feistritzer, Innsbruck Neue Direkte Orale Antikoagulanzien in der Behandlung von Tumorpatienten Spezifische Studien zurzeit noch ausständig Durch neue Medikamente erlebt die orale Antikoagulanzientherapie derzeit einen Umbruch. Zusätzlich zu den bekannten Antikoagulanzien wie den niedermolekularen Heparinen (LMWH) und Vitamin K Antagonisten (VKA) wurden zuletzt zur Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern der direkte Thrombin Inhibitor Dabigatran (Pradaxa ) sowie die Faktor Xa Inhibitoren Rivaroxaban (Xarelto ) und Apixaban (Eliquis ) zugelassen. Rivaroxaban kann zudem zurzeit als einziges neues Medikament zur Behandlung von Thromboembolien eingesetzt werden. Weitere Substanzen und Zulassungen werden folgen. Thromboembolien und Tumorpatienten Multifaktorielle Ursachen führen bei Tumorpatienten zu einem deutlich erhöhten Foto Lamprechter Zur Person Risiko für thromboembolische Ereignisse. Diese thromboembolischen Komplikationen sind, nach der Tumorerkrankung selbst, die zweithäufigste Todesursache bei Patienten mit Malignomen [1]. Unter anderem wurde in der Clot-Studie beobachtet, dass durch die Anwendung von LMWH in der initialen Therapie von Thromboembolien die Rezidiv-Thrombosehäufigkeit im Vergleich zur Behandlung mit VKA signifikant gesenkt werden kann. Ein Einfluss auf die Mortalität oder das Blutungsrisiko wurde nicht demonstriert [2]. Auf Grund der Bestätigung der Ergebnisse durch Nachfolgestudien gilt zum jetzigen Zeitpunkt die Anwendung von LMWH in den ersten 3 6 Monaten der Behandlung von Thromboembolien als Standardtherapie bei Tumorpatienten. Der größte Nachteil wird vor allem in der Notwendigkeit zur täglichen subkutanen Selbstapplikation gesehen. Dr. Clemens Feistritzer Medizinische Universität Innsbruck Klinik für Innere Medizin V Hämatologie & Onkologie Programmdirektion Hämostaseologie Anichstraße Innsbruck Fax: +43/512/ Direkte Orale Antikoagulanzien und Tumorpatienten Zur Anwendung der neuen, direkten oralen Antikoagulanzien (DOAC) bei Tumorpatienten liegen jedoch nur wenige Daten vor. In den großen Zulassungsstudien zur Behandlung von Thromboembolien lag der Anteil der Patienten mit aktiven Tumorerkrankungen zwischen 2 und 6 Prozent [3 5], während in den Studien zur Antikoagulation bei Vorhofflimmern Patienten mit eingeschränkter Lebenserwartung wie Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen nicht eingeschlossen wurden [6 8]. Insgesamt ergab die Subgruppenanalyse der Tumorpatienten keinen Unterschied bezüglich des Rezidivrisikos zwischen der Therapie mit DOACs und VKA. Die vorhandenen Daten wurden jedoch nicht nach den einzelnen Tumorentitäten und dem Ausbreitungsgrad oder der durchgeführten Chemotherapie aufgeschlüsselt. In diesem Zusammenhang ist besonders wichtig, dass für einen Vergleich zur Standardtherapie mit LMWH bisher keine Daten vorliegen. Für die Umstellung auf eine orale Antikoagulanzientherapie sprechen vor allem praktische Aspekte und die Vermeidung einer längerfristigen subkutanen Therapie. Speziell bei Tumorpatienten unter laufender Chemotherapie ist jedoch das Erreichen stabiler und suffizienter Wirkspiegel IMPRESSUM Herausgeber und Verleger: Springer-Verlag GmbH, Professional Media, Sachsenplatz 4 6, P.O.Box 89, 1201 Wien, Austria, Tel.: 01/ , Fax: 01/ ; Internet: Geschäftsführung: Peter Hendriks, Joachim Krieger, Dr. Alois Sillaber; Abteilungsleitung Professional Media: Dr. Alois Sillaber; Redaktion: Prim. 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Die Redaktion übernimmt keine Haftung für unaufgefordert eingesandte Manuskripte. Mit Sonderbericht oder Advertorial gekennzeichnete Seiten sind entgeltliche Einschaltungen nach 26 Mediengesetz. Allgemeiner Teil/Rechtliche Hinweise für Autoren: Die Autorin/der Autor erklärt, dass ihr/sein Manuskript in dieser Form bislang nicht anderweitig veröffentlicht oder zur Veröffentlichung eingereicht wurde. Die Autorin/der Autor überträgt mit der Übergabe des fertigen Manuskripts und der Veröffentlichung in der Fachzeitschrift die notwendigen Nutzungsrechte zur Vervielfältigung und Verbreitung an den Verlag, insbesondere das Recht der Nutzung zu gewerblichen Zwecken durch Druck, Nachdruck, Verbreitung in elektronischer Form oder andere Verfahren und Medien durch Springer Science + Business Media. Die Autorin/der Autor holt, falls notwendig, die Nutzungsrechte an Texten und Bildern Dritter vor Übergabe des fertigen Manuskripts ein, eventuelle Ansprüche Dritter sind somit geklärt. 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8 unter einer oralen Antikoagulanzientherapie oftmals schwierig. Vor allem Chemotherapie-assoziierte gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen, aber auch Gewichtsverlust, eine Hypoalbuminämie oder Einschränkungen der Nieren- und Leberfunktion führen zu Schwankungen in der Effektivität der antikoagulatorischen Medikation. Zusätzlich kann es durch die Chemotherapie selbst, aber auch durch die Begleitmedikation, zu einer direkten Medikamenteninteraktion kommen. Besonders Modulatoren der Enzyme Cytochrom P450 3A4 und p-glycoprotein beeinflussen die Plasmaspiegel sowohl der VKA als auch der DOACs. Unter anderem erfolgt eine Induktion dieser Enzyme durch Dexamethason und eine Hemmung durch Imatinib, Cyclosporin und verschiedene Antimykotika [9]. Dabei kann es entsprechend der Interaktion einerseits zu insuffizienten Wirkspiegel oder andererseits auch zu einer vermehrten Blutungsneigung kommen. Messungen der Plasmaspiegel bzw. der Aktivität der DOACs geben in diesem Fall den behandelnden Ärzten nur Richtwerte vor, anzustrebende Zielplasmaspiegel im Falle von Blutungen konnten bisher noch nicht publiziert werden. Bei einem generell erhöhten Blutungsrisiko bei Tumorpatienten muss hier auch das fehlende spezifische Antidot im Falle von Blutungen diskutiert werden. Eine im Rahmen der Chemotherapie mögliche begleitende Thrombopenie kann eine Blutungsneigung weiter verstärken. Fazit Spezifische Studien zur Behandlung von Tumorpatienten mit DOACs sind zurzeit noch ausständig. Auf Grund der vorliegenden Daten bleiben die Empfehlungen zur initialen Behandlung von akuten thromboembolischen Ereignissen in den ersten 3 Monaten mit LMWH unverändert aufrecht. Bei Tumorpatienten mit Vorhofflimmern, aber auch bei Patienten mit aktiven Malignomen, welche bereits früher zur Vermeidung von längerfristigen subkutanen Injektionen im Anschluss auf VKA umgestellt wurden, stellen DOAC eine alternative Therapieoption dar. Um bei diesen Patienten Komplikationen zu vermeiden, ist es dringend notwendig auf mögliche gastrointestinale Nebenwirkungen der laufenden Therapie zu achten und Medikamenteninteraktionen zu überprüfen sowie durch regelmäßige klinische Untersuchungen und Laborkontrollen (Blutbild, Leber und Nierenfunktion) das Blutungsrisiko zu reduzieren. Literatur 1 Sorensen HT, Mellemkjaer L, Olsen JH, Baron JA (2000) Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism. N.Engl.J.Med.;343: Lee AY, Levine MN, Baker RI et al. (2003) Lowmolecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N.Engl.J.Med.;349: Schulman S, Kearon C, Kakkar AK et al. (2009) Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N.Engl.J.Med.;361: Agnelli G, Buller HR, Cohen A et al. (2013) Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N.Engl.J.Med.;368: Buller HR, Prins MH, Lensin AW et al. (2012) Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N.Engl.J.Med.;366: Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. (2009) Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N.Engl.J.Med.;361: Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al. (2011) Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N.Engl.J.Med.;365: Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. (2011) Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N.Engl.J.Med.;365: Short NJ, Connors JM. (2014) New oral anticoagulants and the cancer patient. Oncologist.;19: Heinz Ludwig, Wien Erforschung biologischer Grundlagen und Entwicklung neuer Therapien Meilensteine in der in der Hämatologie im Jahr 2013 Im Jahr 2013 konnten wichtige Fortschritte im Verständnis der molekularen Grundlagen sowie in der Entwicklung neuer Therapien erzielt werden. Besonders erfreulich ist, dass die meines Erachtens wichtigsten neuen Erkenntnisse von einem österreichischen Forschungsteam zeitgleich mit einer englischen Gruppe veröffentlicht wurden. Primäre Myelofibrose Thorsten Klampfl und Mitarbeiter vom Zentrum für molekulare Medizin fanden im Rahmen einer Whole-Exome-Sequenzierung bei 6 JAK2- und MPL-unmutierten Patienten mit primärer Myelofibrose wiederkehrende somatische Insertionen oder Deletionen im Exon 9 des CALR-Gens, welches Calreticulin kodiert. In weiterer Folge führten sie eine Exom Sequenzierung bei Patienten mit myeloproliferativer Neoplasie durch. Dabei konnten sie zeigen, dass die Mutation des CALR- Gens bei 88 % bzw. 67 % der Patienten mit primärer Myelofibrose bzw. mit essentieller Thrombozythämie, jedoch nicht bei jenen mit Polyzythämie nachweisbar ist (Abb. 1). Nachdem sich Mutationen im CALR- bzw. im JAK2- und MPL-Gen praktisch ausschließen, dürfte die Mutation von CALR bei den JAK2- und MPL-negativen Patienten für die Krankheitsentstehung verantwortlich sein. Diese Erkenntnis eröffnet nun neue therapeutische Ansätze im Sinne einer Inhibition der dadurch induzierten Signalwege. Allerdings wurden 36 verschiedene Mutationen im CALR-Gen gefunden, was die Etablierung von Inhibitoren erschweren könnte. Interessant ist auch, dass Patienten mit einer Mutation im CALR eine bessere Prognose 10 3/2014 Springer-Verlag

9 Essentielle Thrombozytose (n = 311) Primäre Myelofibrose (n = 203) Polzyzthämia Vera (n = 382) und ein geringeres Risiko für TVT aufweisen. Diese Ergebnisse wurden bei einer kleineren Gruppe von Patienten mit Myelofibrose von einer Forschungsgruppe aus Cambridge [2] bestätigt. Bei 97 % der von Ihnen untersuchten Pa tienten mit MPN konnten sie eine Mutation in einem der 3 Gene CALR, JAK2 oder MPL nachweisen. Genprofil noch vor Ausbruch der Erkrankung nicht mutierte JAK2, MPL und CALR JAK2 Mutation CALR Mutation MPL Mutation Abb. 1: Häufigkeit von Mutationen von JAK2, MPL und CALR bei Patienten mit primärer Myelofibrose, essentieller Thrombozytose und Polycythämia vera (modifiziert nach Klampfl et al., NEJM 2013) Der Frage, ob Veränderungen im Genprofil bei Patienten mit CLL und verwandten Lymphomen bereits in frühen Blutproben, die 1 bis 17 Jahre vor der Diagnose der Lymphom-Erkrankung gewonnen wurden, nachweisbar sind, versuchten Chadeau-Hyam und Ma. zu beantworten [3]. Die Autoren analysierten das Transkriptom von peripheren Blut Lymphozyten bei insgesamt 263 Patienten. In den frühen Proben konnten sie 745 Gene nachweisen, die im Vergleich zu Kontrollen unterschiedlich exprimiert waren. Nach Ausbruch der Erkrankung wurden in den zum Diagnosezeitpunkt gewonnenen Proben ähnliche Veränderungen im Expressionsmuster beobachtet wie zuvor im Vorstadium der Erkrankung. Dies betraf vorwiegend Gene, die für das B-Zell-Signalling und für die Immunregulation verantwortlich sind. Somit lassen sich auch bei der CLL, ähnlich wie beim multiplem Myelom bereits in der prämalignen Krankheitsphase dieselben Veränderungen im Expressionsmuster bestimmter Gene wie zum Zeitpunkt der Diagnosestellung aufweisen. Die Bruton sche Tyrosinkinase (BTK) als Schlüsselregulator Abb. 2: Schematische Darstellung der Signaltransduktion über den B-Zell-rezeptor und der intrazellulären Bruton schen Tyrosinkinase Foto Wilke Zur Person Univ.-Prof. Dr. Heinz Ludwig Wilhelminenspital Zentrum für Onkologie, Hämatologie und Palliativmedizin Wilhelminen Krebsforschungsinstitut c/o 1. Medizinische Abteilung Montleartstraße Wien Fax: +43/1/ Der B-Zell-Rezeptor ist ein Transmembranprotein, an den ein Antikörper gebunden ist. Nach Aktivierung durch Antigenbindung kommt es zur Zellproliferation sowie zur Differenzierung in Gedächtniszellen und Plasmazellen. Durch die Antigenbindung werden verschiedene Phosphokinasen aktiviert und damit in weiterer Folge die Gentranskription über weitere Signalkaskaden in die Wege geleitet (Abb. 2). Die Bruton sche Tyrosinkinase (BTK) ist bei Patienten mit CLL, lymphozytischen Lymphom, Mantelzell Lymphom, DLBCL, follikulärem Lymphom und multiplem Myelom oft überexprimiert und ein Schlüsselregulator für Überlebenssignale. Ibrutinib wurde als Designer-Molekül zur Springer-Verlag 3/

10 Probability of Progression/free Survival A Patients with a Response (%) R-Clb , G-Clb (N = 238) P < Clb (N = 118) P < Months R-Clb (N = 233) Stratified hayard ratio for progression or death with G/Clb, 0.39 (95 % Cl, ) P < G-Clb Clb Complete response Partial response Complete response Partial response R-Clb G-Clb Complete response Partial response Abb. 3A: Remissionsraten bei nicht vorbehandelten Patienten unter 3 verschiedenen Induktionstherapien: G-Clb (Obinutuzumab plus Chlorambucil), Clb (Chlorambucil), R-Clb (Rituximab plus Chlorambucil), Abb. 3B: progressionsfreies Überleben mit G-Clb bzw. mit R-Clb (Goede V et al., NEJM 2014) selektiven Hemmung der BTK entwickelt und wurde bereits bei mehreren der oben angeführten Entitäten erfolgreich eingesetzt. Byrd JC. et al. berichtet über eine Ansprechrate von 71 % bei umfangreich vorbehandelten Patienten mit CLL. Die Remissionsrate war unabhängig von zytogenetischen Risikofaktoren, allerdings waren progressionsfreies und Gesamt-Überleben bei Patienten mit del17p schlechter als bei jenen ohne diese Risikofaktoren. Mittelweile sind aufgrund dieser bemerkenswerten Ergebnisse und des günstigen Toleranzprofils zahlreiche Studien mit Ibrutinib bei verschiedenen B-Zell-Lymphomen im Laufen bzw. in Planung. Mit Idelalisib, einem Inhibitor von PI3K konnten ähnliche gute Ergebnisse bei CLL und anderen B-Zell-Lymphomen erzielt werden [5]. Phosphoinositid-3-Kinasen sind an einer Vielzahl von zellulären Schlüsselfunktionen wie Zellproliferation, Migration, Differenzierung und Adhäsion beteiligt; deren Dysregulation kann zur malignen Transformation führen. Das ist auch bei der CLL relevant, da die Signaltransduktion über den B-Zell-Rezeptor auch über PI3K erfolgt. Wird diese mit Idealisilib gehemmt so können selbst umfangreich vorbehandelte und auf konventionelle Therapie weitgehend resistente Patienten noch erfolgreich mit Idelalisib behandelt werden, was durch eine Ansprechrate von 72 % untermauert wird. Idelalisib verfügt ebenfalls über ein akzeptables Nebenwirkungsprofil und wird wie Ibrutinib oral verabreicht. Anti-CD-20-Antikörper Abb. 4: Chimeric Antigen Receptor Technologie. Das Konstrukt verfügt über eine Antigenbindungstelle, einen Linker und eine intrazelluläre Domäne, und wird in autologe T-Zellen des Patienten transfiziert Antigen Erkennungs- Domäne Spacer Intracelluläre Signal- Domäne Ectodomain Endodomain Signal V H V L Linker scfv Spacer Transmembrane Intracytoplasmic Neue CD20-Antikörper wie Ofatumumab und Obinutuzumab übertreffen die Wirkung von Rituximab. Ofatumumab ist ein voll humanisierter Antikörper gegen CD 20 und bindet im Gegensatz zu Rituximab, welches nur an ein Epitop bindet, an zwei Epitope von CD 20. Die Bindung ist avider und führt zu einer stärkeren Aktivierung des Immunsystems. Aufgrund der beachtlichen Wirkung in der Rezidiv-Situation wurde die Substanz 2013 in Europa zugelassen. Vor Kurzem wurde die Überlegenheit von Obinutuzumab plus Chlorambucil im Vergleich zu Rituximab und Chlorambucil und im Vergleich zu Chlorambucil alleine aufgezeigt. Sowohl Ansprechrate (77,3 % vs. 65,7 %) als auch PFS (26,7 vs. 15,2 Monate) waren mit der neuen Kombination deutlich der Rituximab-basierten Kombination überlegen [4]. Mit dieser Studie wurde bemerkenswerterweise zum ersten Mal ein Wir- 12 3/2014 Springer-Verlag

11 kungsvergleich zweier verschiedener anti- CD 20-Antikörper vor genommen (Abb. 3). Chimeric Antigen Receptor Technologie Besondere Bedeutung dürfte der Chimeric Antigen Rezeptor T-Zell Technologie zukommen. Dieses Konzept sieht die Konstruktion eines Rezeptors mit spezifischer Antigenbindung (z. B. anti-cd 19) vor, wobei der intrazelluläre Anteil des Rezeptors modifiziert werden kann, um die Produktion von z. B. Zytokinen zu verstärken. Das Konstrukt wird autologen T-Zellen des Patienten transfiziert; diese werden danach in vitro kultiviert, expandiert und in weiterer Folge den Patienten transfundiert. Mit dieser Methode konnten bei Patienten mit auf konventionelle Therapie refraktären ALL und CLL [6] lang andauernde Remissionen erzielt werden (Abb. 4). Bisher größte Studie an älteren Patienten mit multiplem Myelom Proof of principle des Nutzens einer kontinuierlichen Therapie gelang mit der bisher größten Studie bei älteren Patienten mit multiplem Myelom [7]. Eine kontinuierliche Therapie mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (LD) erwies sich einer auf 72 Wochen begrenzten Therapie mit demselben Therapieregime und einer ebenso langen Behandlung mit MPT als überlegen. Die kontinuierliche Behandlung mit LD führte im Vergleich zu MPT zu einer höheren Ansprechrate sowie zu einem signifikant längeren progressionsfreien und Gesamtüberleben. Wesentlich für einen klinischen Nutzen ist der Nachweis eines längeren PFS2. Mit anderen Worten bedeutet dies, dass die längere Exposition mit LD nicht zu einer Verschlechterung der Therapiechance nach der ersten Progression führt. LD wird somit zu einer der Standardbehandlungen bei älteren Patienten werden. Literatur 1 Klampfl Th et al., NEJM Nangalia J et al., NEJM Chadeau-Hyam et al., Ann Oncol Goede V et al., NEJM Brown J, BLOOD Porter D et al., ASH Facon Th et al., ASH Dominik Wolf, Bonn Immunosurveillance und Tumor-induzierte Immunsuppression Breakthrough of the Year Das renommierte Wissenschaftsjournal SCIENCE hat als breakthrough of the year für das Jahr 2013 die Entwicklungen im Bereich der Tumor-Immuntherapie ausgewählt. Hierbei wird die Forschungsarbeit der letzten Jahrzehnte einer Vielzahl von Wissenschaftlern gewürdigt, die zur Entwicklung, klinischen Testung und Zulassung der Checkpoint-Antikörper geführt hat. Es ist seit Jahren bekannt, dass sich maligne Zellen dem Zugriff des Immunsystems aktiv entziehen. Hierbei findet aber eine aktive Selektion von genetisch Uniklinikum Bonn Zur Person Prof. Dr. Dominik Wolf Uniklinikum Bonn Med. Klinik und Poliklinik III ZIM (Zentrum für integrierte Medizin) Sigmund-Freud-Straße Bonn Fax: +49/228/ veränderten Tumorzellen statt, so dass CD4-positive T-Helferzellen und CD8- positiven zytotoxischen T-Lymphozyten sowie Zellen der angeborenen Immunität wie beispielsweise NK-Zellen nicht mehr in der Lage sind, diese malignen Zellen aktiv zu eliminieren (Immuno-Editing von Tumoren). Die spezifische Immunantwort durch die Erkennung Tumor-assoziierter Antigene wie beispielsweise MAGE, Melan A oder Tyrosinase im Kontext der Präsentation über MHC Klasse I und -II-Moleküle wird dadurch verhindert. Neben der Tumor-Plastizität unter dem inflammtorischen Milieu, die in experimentellen Modellen auch eine Dedifferenzierung von Tumorzellen ermöglicht und damit die Tumorbiologie dramatisch verändert, entziehen sich Tumoren mit zunehmender Größe durch Immun-Evasion sehr effizient der immunologischen Erkennung. Dies geschieht einerseits durch den Verlust tumorspezifischer Antigene (TAA, HLA-Moleküle), andererseits aber auch durch die Expression immunsuppressiver Moleküle wie PD-1 und/oder CTLA-4 auf Immunzellen und PD-L1/PD-L2 auf Tumorzellen. Über jene Moleküle integrieren die Immunzellen Signale, welche eine adäquate Immunzell-Aktivierung verhindern und damit deren Funktion in der Erkennung von Tumorzellen drastisch reduzieren. Des Weiteren verändern Tumoren ihr Mikroenvironment zudem durch die Akkumulation regulatorischer T-Zellen (Treg) und myeloischer Suppressor Zellen (MDSC) sowie der Sekretion immunsuppressiver Zytokine (z. B. TGF-ß). Die vor allem für solide Tumoren charakteris tische Springer-Verlag 3/

12 chaotische Organisation von Gefäßen verhindert zudem die Migration von Effektorzellen in den Tumor und schafft damit gewissermaßen einen immunpri viligierten Raum. Das wachsende Verständnis der Mechanismen des Immune-Escape aber auch der spezifischen Charakteristika des Tumor-Mikromilieus erlaubte in den zurückliegenden Jahren die erfolgreiche Entwicklung einer zu nehmenden Anzahl vielversprechender immuntherapeutischer Ansätze. Neben der klinisch etablierten Therapie mittels monoklonalen Antikörpern, welche Tumor-assoziierte Antigene (z. B. CD20 bei B-NHL) erkennen und damit die Tumorzellen direkt biologisch modifizieren und damit empfindlicher für die zytotoxische Wirkung der Chemotherapie machen oder auch für Immunzellen sichtbar machen (Induktion von Antikörpervermittelter Zytotixizität) oder Antikörper mit Tumorstroma-modifizierender Wirkung (z. B. Bevazizumab), wurden in den letzten Jahren auch optimierte Antikörper (bispezi fische Antikörper wie beispielsweise Blinatumomab zum CD19 Targeting bei der ALL) und transgene T-Zellen mit chimären Antigen- Rezeptoren gegen eine wachsende Anzahl tumorspezifischer Antigene entwickelt und klinisch erfolgreich getestet. Des Weiteren konnte durch das ver besserte Verständnis oben genannter physiologischer und Tumor-induzierter immunsuppressiver Signalwege immun-aktivierende Checkpoint-Antikörper gegen CTLA-4 (Ipilimumab) und PD1 (Nivolumab)/PD- L1 (MPDL3280A) entwickelt werden, denen ein hohes therapeutisches Potential zugeschrieben wird und die bereits für die Behandlung des Melanoms zugelassen wurden. Es laufen derzeit Studien in einer Vielzahl solider aber zunehmend auch hämatologischer Neoplasien, letztlich um eine exaktere Definition der Wirksamkeit aber auch des Nebenwirkungsspektrums in den entsprechenden Tumor-Entitäten zu erreichen. Die genannten Entwicklungen zeigen die zunehmende Bedeutung imunologischer Therapiekonzepte in der modernen Onklogie, wobei die optimalen Kombinationen der neuen Antikörper mit klassischen Therapiemodalitäten, wie Operation, Chemotherapie, Small Drugs und Radiotherapie bisher nicht ausreichend bekannt sind und in klinischen Studien en detail definiert werden müssen. Nach den enttäuschenden Daten der Impfversuche bei Tumorpatienten zeigt sich nun eine dramatische Bewegung im Feld der Immuntherapien, wobei die Vakzinierungsstudien durch die Möglichkeit wichtige Arme der Immun-Evasion mittels Checkpoint-Antikörpern zu hemmen (diese haben substantiell zum Versagen aktiver Immunisierungsversuche in der Klinik beigetragen) nun wieder in den Fokus von Kombinationsstudien geraten. Erste Daten der Kombination z. B. einer PSA-Vakzine beim metastasierten Prostata-Karzinom mit Ipilimumab zeigten vielversprechende Daten. Des Weiteren haben auch erste Kombinationsdaten von Checkpoint-mAbs (Ipilimumab mit Nivolumab) beim Melanom bei akzeptabler Verträglichkeit bisher in dieser Situation nicht gekannte Ansprechraten induzieren können. Hieraus lassen sich die Zukunftsaussichten der genannten Therapieprinzipien nur erahnen und es steht uns diesbezügich eine hoch spannende Zeit bevor. Nicht zuletzt zeigt sich die Bedeutung der Immuntherapie auch daran, dass das von Hannahan und Weinberg weiterentwickelte Hallmarks of Cancer -Konzept nun als zusätzliche Säule die Immun-Evasion von Tumoren integriert. VERANSTALTUNGSHINWEIS Symposium im Rahmen der ÖGHO-Frühjahrstagung Symposium I Wann: Freitag, 11. April 2014, Uhr Wo: Saal Innsbruck Thema: Personalisierte Medizin in der Onkologie (HER2 & CD20) Vorsitz: M. Fridrik, G. Steger Referenten: Herceptin Subkutan Ein monoklonaler Antikörper, der unter die Haut geht M. Balic Perjeta 1 Jahr Erfahrung in der 1. Linie schon progredient? R. Bartsch Kadcyla Die Innovation 2014 beim HER2 positiven Mammakarzinom G. Steger MabThera Subkutan Minuten anstatt Stunden N. Bajraszewski Symposium II Wann: Freitag, 11. April 2014, Uhr, Wo: Saal Freiburg Thema: Avastin : Neue Ansätze zu bewährten Strategien (CRC & BC) Vorsitz: A. Petzer, W. Scheithauer Referenten: Therapie des mcrc State of the Art A. Gerger Therapiedauer beim mcrc State of the Art W. Eisterer Der Risk Factor Index bei mbc Neues von Turandot und Avastin in der 1st line Therapie Th. Brodowicz Von der Krankheitskontrolle zur Symptomkontrolle R. Bartsch Literatur 1 Brahmer, JR, Tykodi, SS, Chow, LQ, Hwu, WJ, Topalian, SL, Hwu, P, Drake, CG, Camacho, LH, Kauh, J, Odunsi, K, Pitot, HC, Hamid, O, Bhatia, S, Martins, R, Eaton, K, Chen, S, Salay, TM, Alaparthy, S, Grosso, JF, Korman, AJ, Parker, SM, Agrawal, S, Goldberg, SM, Pardoll, DM, Gupta, A, Wigginton, JM (2012) Safety and activity of anti- PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med; 366: Chambers, CA, Sullivan, TJ, Allison, JP (1997) Lymphoproliferation in CTLA-4-deficient mice is mediated by costimulation-dependent activation of CD4+ T cells. Immunity; 7: Gabrilovich, Dmitry I; Ostrand-Rosenberg, Suzanne; Bronte, Vincenzo (21 March 2012). Coordinated regulation of myeloid cells by tumours. Nature Reviews Immunology 12 (4): doi: /nri3175.] 4 Gajewski, TF (2007) Failure at the effector phase: immune barriers at the level of the melanoma tumor microenvironment. Clin Cancer Res; 13: Hamid, O, Robert, C, Daud, A, Hodi, FS, Hwu, WJ, Kefford, R, Wolchok, JD, Hersey, P, Joseph, RW, Weber, JS, Dronca, R, Gangadhar, TC, Patnaik, A, Zarour, H, Joshua, AM, Gergich, K, Elassaiss-Schaap, J, Algazi, A, Mateus, C, Boasberg, P, Tumeh, PC, Chmielowski, B, Ebbinghaus, SW, Li, XN, Kang, SP, Ribas, A ( 2013) Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-pd-1) in melanoma. N Engl J Med; 369: Hamzah, J, Jugold, M, Kiessling, F, Rigby, P, Manzur, M, Marti, HH, Rabie, T, Kaden, S, Grone, HJ, Hammerling, GJ, Arnold, B, Ganss, R (2008) Vascular normalization in Rgs5-deficient tumours promotes immune destruction. Nature; 453: Hodi, FS, O Day, SJ, McDermott, DF, Weber, RW, Sosman, JA, Haanen, JB, Gonzalez, R, Robert, C, Schadendorf, D, Hassel, JC, Akerley, W, van den Eertwegh, AJ, Lutzky, J, Lorigan, P, Vaubel, JM, Linette, GP, Hogg, D, Ottensmeier, CH, Lebbe, C, Peschel, C, Quirt, I, Clark, JI, Wolchok, JD, Weber, JS, Tian, J, Yellin, MJ, 14 3/2014 Springer-Verlag

13 Nichol, GM, Hoos, A, Urba, WJ (2010) Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med; 363: Huang, Y, Yuan, J, Righi, E, Kamoun, WS, Ancukiewicz, M, Nezivar, J, Santosuosso, M, Martin, JD, Martin, MR, Vianello, F, Leblanc, P, Munn, LL, Huang, P, Duda, DG, Fukumura, D, Jain, RK, Poznansky, MC (2012) Vascular normalizing doses of antiangiogenic treatment reprogram the immunosuppressive tumor microenvironment and enhance immunotherapy. Proc Natl Acad Sci U S A; 109: June CH, Stephan A Grupp, MD, PhD, Michael Kalos, PhD, David Barrett, MD, PhD. Richard Aplenc, MD, PhD, David L Porter, MD, Susan R Rheingold, MD, David T Teachey, MD, Anne Chew, PhD, Bernd Hauck, PhD, J Fraser Wright, PhD, Michael C Milone, MD, PhD, Bruce L Levine, PhD (2013) Chimeric Antigen Receptor Modified T Cells for Acute Lymphoid Leukemia, N Engl J Med 2013; 368: April 18, DOI: /NEJMoa Kerkar, SP, Restifo, NP (2012) Cellular constituents of immune escape within the tumor microenvironment. Cancer Res; 72: Pages, F, Berger, A, Camus, M, Sanchez- Cabo, F, Costes, A, Molidor, R, Mlecnik, B, Kirilovsky, A, Nilsson, M, Damotte, D, Meatchi, T, Bruneval, P, Cugnenc, PH, Trajanoski, Z, Fridman, WH, Galon, J (2005) Effector memory T cells, early metastasis, and survival in colorectal cancer. N Engl J Med; 353: Robert, C, Thomas, L, Bondarenko, I, O Day, S, M, DJW, Garbe, C, Lebbe, C, Baurain, JF, Testori, A, Grob, JJ, Davidson, N, Richards, J, Maio, M, Hauschild, A, Miller, WHJ, Gascon, P, Lotem, M, Harmankaya, K, Ibrahim, R, Francis, S, Chen, TT, Humphrey, R, Hoos, A, Wolchok, JD (2011) Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med; 364: Topalian, SL, Hodi, FS, Brahmer, JR, Gettinger, SN, Smith, DC, McDermott, DF, Powderly, JD, Carvajal, RD, Sosman, JA, Atkins, MB, Leming, PD, Spigel, DR, Antonia, SJ, Horn, L, Drake, CG, Pardoll, DM, Chen, L, Sharfman, WH, Anders, RA, Taube, JM, McMiller, TL, Xu, H, Korman, AJ, Jure-Kunkel, M, Agrawal, S, McDonald, D, Kollia, GD, Gupta, A, Wigginton, JM, Sznol, M (2012) Safety, activity, and immune correlates of anti-pd-1 antibody in cancer. 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N Engl J Med; 369: Ewald Wöll, Zams Update Onkologie 2013 Steigerung der 5-Jahres-Überlebensrate aller Krebserkrankten zwischen 1,5 % und 2 % In vielen Bereichen der Onkologie haben sich im vergangenen Jahr Neuerungen und Verbesserungen ergeben. Widergespiegelt werden die Verbesserungen auch im Rückgang der 5-Jahres-Mortalität. Bei einem derzeitigen Fünfjahresüberleben aller Krebserkrankten von 66 % kann eine jährliche Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 1.5 % und 2 % festgestellt werden. Neben dem freien Zugang zur Therapie und der Verbesserung therapeutischer Optionen spielen hier sicherlich auch präventive Maßnahmen eine wesentliche Rolle. Klassische Zytostatika Im Bereich der klassischen Zytostatika sind Verbesserungen erreicht worden. Privat Zur Person Dies auch bei schwierig zu therapierenden Erkrankungen wie dem Pankreaskarzinom. Hier konnte die erste Studie vorgelegt werden, die in einer Kombination mit Gemcitabine eine Verbesserung gegen Gemcitabine Monotherapie bringt. Durch Nab-Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabine kann eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens bei fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen in der Erstlinientherapie erzielt werden. Monoklonale Antikörper Ewald Wöll, MD St.Vinzenz Krankenhaus Betriebs GmbH Sanatoriumstraße Zams Fax: +43/5442/ Neben klassischen Zytostatika haben sich aber auch im Bereich der monoklonalen Antikörper neue therapeutische Wege ergeben. So kann mit einem gegen den VEGF-Rezeptor-2 gerichteten monoklonalen Antikörper (Ramucirumab) bei metastasiertem Magenkarzinom in der Zweitlinientherapie sowohl als Monotherapie als auch in der Kombination mit Paclitaxel eine deutliche Verbesserung im Vergleich zur besten supportiven Therapie bzw. auch einer Chemo-Monotherapie mit axanen erreicht werden. Dies sind die ersten positiven Phase-III-Studien für einen Anti-VEGF-Ansatz beim Magenkarzinom. Molekulare Subtypisierung und prädiktive Marker in dieser Situation sind jedoch derzeit noch nicht etabliert. Beim Mammakarzinom ist eine gegen HER2 gerichtete Therapie seit Jahren etablierter Standard bei HER2 überexprimierenden Karzinomen. Hier ergeben sich 2013 zwei neue Therapieansätze. Zum ersten konnte mit Pertuzumab, einem gegen HER2 gerichteten monoklonalen Antikörper, der die Dimerisierung des Rezeptors inhibiert, ein hoch effizienter neuer Ansatz entwickelt werden. Pertuzumab wird gemeinsam mit Trastuzumab eingesetzt und verbessert in der palliativen Therapie das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben. Besonders beeindruckend sind jedoch die neo-adjuvanten Daten, die mit unvergleichlich hohen pathologischen kompletten Remissionsraten in der Kombination mit Chemotherapie, aber auch chemotherapiefrei, einen Be- 16 3/2014 Springer-Verlag

14 weis für die Effizienz dieses Therapieansatzes bringen. Darüber hinaus konnte beim HER2 positiven Mammakarzinom mit T-DM1, einem Antikörper-Zytostatikakonjugat, das erste Mal bei soliden Tumoren eine positive Studie für diese gezielte Chemotherapie erbracht werden. Dabei wird das Spindelgift Emtansin, das mit einem Verbindungsmolekül (Linker) an Trastuzumab gebunden ist, als direkte Chemotherapie an die HER2 überexprimierende Tumorzelle herangebracht. Diese Therapie führt bei vorbehandelten Patienten in der Monotherapie zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens und des progressionsfreien Überlebens. Dabei sind die systemischen Nebenwirkungen nur etwas höher als in der Trastuzumab Monotherapie. Beide Substanzen werden VERANSTALTUNGSHINWEIS Symposium im Rahmen der ÖGHO-Frühjahrstagung Symposium Celgene Wann: Donnerstag, 10. März 2014, Uhr Wo: Saal Freiburg derzeit unter anderem auch beim HER2 überexprimierenden Magenkarzinom untersucht. Patientenselektion Thema: Extension of Life in Hematology & Oncolgy Vorsitz: W. Scheithauer, Wien/P. Valent, Wien Referenten: Nanotechnologie: was bewirkt sie wirklich für Patientinnen mit mbc? M. Balic, Graz Abraxane der neue Standard beim metastasierten Pankreaskarzinom? W. Eisterer, Innstruck Imnovid die neue Option beim rrmm H. Gisslinger, Wien Patientenselektion durch prädiktive Marker ist ein Schlagwort in der Therapie der soliden Tumore. Bei vielen Tumorentitäten hat sich jedoch hier in den letzten Jahren keine wesentliche Verbesserung erzielen lassen. Beim kolorektalen Karzinom konnte für den Anti-EGFR-Ansatz jedoch in mehreren retrospektiven Auswertungen großer Phase-III-Studien gezeigt werden, dass eine bessere Patientenselektion hinsichtlich aktivierender KRAS-Mutation in weiteren Codons und der NRAS-Mutation ebenfalls als negativer Prädiktor für Revlimid auf zu neuen Horizonten! W. Willenbacher, Innsbruck Vidaza Bewährtes und Neues L. Pleyer, Salzburg die Therapie sowohl mit Cetuximab als auch mit Panitumumab fungieren können. Dadurch kann eine unwirksame Therapie bei in etwa weiteren 17 % der kolorektalen Karzinompatienten vermieden werden. Im Gegensatz dazu kann bei Patienten mit einem panras-wildtyp das Ansprechen mit einer Panitumumab- oder Cetuximab-Kombination erhöht werden. Diese Untersuchungen stellen ein Beispiel für eine Post-hoc-Analyse dar, die bereits nach Zulassung eines Medikamentes zu einer Verbesserung der Patientenselektion und letztlich auch zu einer Einschränkung des Zulassungsstatus im Sinne einer Therapieoptimierung geführt haben. Geänderte Therapiestrategien Neben molekularen Ansätzen, Patientenselektion und neuen Zytostatika ist im letzten Jahr auch bei mehreren Tumorentitäten durch eine Änderung der Therapiestrategie eine Verbesserung erzielt worden. Durch Erhaltungstherapiestrategien wie bei NSCLC (Adenokarzinom) mit Pemetrexed oder Erlotinib sowie Erhaltungsstrategien mit monoklonalen Antikörpern wie Bevacizumab beim kolorektalen Karzinom konnte eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens erreicht werden. Für selektionierte Patienten stellt diese Strategie eine Verbesserung dar und eröffnet eine zusätzliche Therapielinie. Fazit Insgesamt zeigt sich durch neue Therapiestrategien und die Entwicklungen der letzten Jahre eine verbesserte Therapiesteuerung, wenn auch letztlich noch viele Schritte notwendig sind, um eine individualisierte Tumortherapie wie propagiert zu realisieren. FACHKURZINFORMATION BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTEL: Cyrdanax 20 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: 1 ml der rekonstituierten Lösung enthält 20 mg Dexrazoxan (als Hydrochlorid). 250 mg-durchstechflasche: Jede Durchstechflasche enthält 250 mg Dexrazoxan (als Hydrochlorid), zur Rekonstitution in 12,5 ml Wasser für Injektionszwecke. 500 mg-durchstechflasche: Jede Durchstechflasche enthält 500 mg Dexrazoxan (als Hydrochlorid), zur Rekonstitution in 25 ml Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Vorbeugung von chronischer kumulativer Kardiotoxizität durch Verwendung von Doxorubicin oder Epirubicin bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Brustkrebs, die bereits eine kumulierte Dosis von 300 mg/m2 Doxorubicin oder 540 mg/m2 Epirubicin erhalten haben und die eine weitere Behandlung mit Anthrazyklinen benötigen. Gegenanzeigen: Kinder und Jugendliche bis 18 Jahre; Überempfindlichkeit gegen Dexrazoxan oder einen der sonstigen Bestandteile; Stillzeit. Liste der sonstigen Bestandteile: Keine. Pharmakodynamische Eigenschaften: Pharmakotherapeutische Gruppe: Entgiftungsmittel für die Behandlung mit Zytostatika. ATC-Code: V03AF02. Inhaber der Zulassung: Pharmaselect International Beteiligungs GmbH, 1020 Wien. Stand der Information: November Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. FACHKURZINFORMATION BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTEL: Votrient 200 mg Filmtabletten; Votrient 400 mg Filmtabletten QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: 200 mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 200 mg Pazopanib (als Hydrochlorid). 400 mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 400 mg Pazopanib (als Hydrochlorid). Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Magnesiumstearat, Mikrokristalline Cellulose, Povidon (K30), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A). Filmüberzug 200 mg Filmtabletten: Hypromellose, Eisen(III)-oxid (E172), Macrogol (400), Polysorbat 80, Titandioxid (E171). Filmüberzug 400 mg Filmtabletten: Hypromellose, Macrogol (400), Polysorbat 80, Titandioxid (E171). Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01XE11. Anwendungsgebiete: Nierenzellkarzinom (RCC) Votrient ist angezeigt zur Erstlinien-Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und zur Behandlung von Patienten, die vorher eine Therapie ihrer fortgeschrittenen Erkrankung mit Zytokinen erhalten hatten. Weichteilsarkom (WTS, STS) Votrient ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit ausgewählten Subtypen eines fortgeschrittenen Weichteilsarkoms, die vorher eine Chemotherapie ihrer metastasierten Erkrankung erhalten hatten oder die innerhalb von 12 Monaten nach einer (neo )adjuvanten Therapie progredient wurden. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Pazopanib wurde nur bei bestimmten histologisch definierten Weichteilsarkom-Subtypen bestimmt (siehe Abschnitt 5.1 der Fachinformation). Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile. Inhaber der Zulassung: Glaxo Group Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Vereinigtes Königreich. Zulassungsnummern: EU/1/10/628/ Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur verfügbar. 18 3/2014 Springer-Verlag

15 Thomas Nösslinger, Wien Hemmung des BCR-Signalwegs bei CLL und indolenten NHL In absehbarer Zeit neue zielgerichtete und peroral zu verabreichende Medikamente Der aktuelle Standard bei der Therapie von behandlungsbedürftigen Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) und indolenten Non Hodgkin Lymphomen (inhl) ist die Chemo-Immuntherapie, also die Kombination von zytostatischer Behandlung und einem monokolonalen Anti-CD20-Antikörper, in den allermeisten Fällen Rituximab (R). Dieses Prinzip gilt bei der Mehrheit der Patienten sowohl für die Therapie in der Erstlinie als auch für die Folgebehandlungen. Neben zytogenetischen und molekularen Prognosefaktoren ist vor allem auch der körperliche Zustand für die Wahl der Therapie ausschlaggebend. Während fitte (go go) CLL-Patienten primär mit Fludarabin-Cyclophosphamid-Rituximab (FCR) behandelt werden, sollten weniger fitte (slow go) R-Bendamustin (BR) und sehr komorbide R-Chlorambucil (bzw. mit GA101-Chlorambucil) erhalten. Bei indolenten Lymphomen ist der bevorzugte Chemotherapie-Backbone ebenso Bendamustin, alternativ kann auch CVP oder CHOP verwendet werden. Diese höchst effektiven Protokolle haben natürlich auch Einschränkungen, sie sind einerseits relativ nebenwirkungsreich, im Rezidiv zudem nicht mehr allzu wirksam und in gewissen Hochrisikosituationen wirkungslos, wie beispielsweise bei Vorliegen einer Deletion 17p (bzw. p53 Mutation), Fludarabin Refraktärität oder bulky disease bei CLL oder bei Rituximab- bzw. Alkylantienrefraktärität bei inhl. Erfreulicherweise werden jedoch in absehbarer Zeit neue zielgerichtete und peroral zu verabreichende Medikamente zur Verfügung stehen, die gerade bei diesen Patienten hocheffektiv sein dürften und über ein vergleichsweise vorteilhaftes Abb. 1: B-Zell Rezeptor Signalweg, (Wiestner et al, J Clin Oncol Jan 1;31(1):128-30) Privat Zur Person OA Dr. Thomas Nösslinger Hanusch Krankenhaus der Wiener Gebietskrankenkasse 3. Med. Abteilung für Hämatologie und Onkologie Heinrich Collinstraße Wien Fax: +43/1/ Nebenwirkungsprofil verfügen. Im Fokus der modernen Behandlungsstrategien steht der B-Zell-Rezeptor (Abb. 1), dem bei der Pathogenese und der Krankheitsaktivität der chronischen lymphatischen Systemerkrankungen eine zentrale Rolle zukommen dürfte. Bisher erfolgreich detektierte und hemmbare intrazelluläre Zielstrukturen sind unter anderem die Bruton sche Tyrosinkinase (BTK) sowie die Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K). Der am weitesten entwickelte und in den USA bereits zugelassene BTK-Inhibitor ist Ibrutinib (PCI32765, Imbruvica ), der bekannteste PI3K-Inhibitor nennt sich Idelalisib (CAL-101, GS-1101). Zudem scheint nun eine effektive anti bcl-2-therapie möglich. BTK-Inhibitoren Rezent wurden erste Phase-Ib/II-Daten für die Monotherapie mit Ibrutinib sowohl bei bereits mehrfach vorbehandelten als auch in der Erstlinientherapie bei älteren PatientInnen mit CLL publiziert [1]. Bei einer täglichen Dosis von 420 mg zeigte sich ein Gesamtansprechen von 75 %, bei 5 10 % kompletten Remissionen. Interessanterweise wurde dieses, vor allem in der refraktären Situation sehr zufriedenstellende Ergebnis unabhängig von den etablierten Risikofaktoren (del17p, IgHV unmutiert) erreicht, das progressionsfreie Überleben (PFS) nach 2 Jahren von über 75 % bei den vorbehandelten und 95 % bei den therapienaiven Patienten war äußerst ermutigend. Zudem lag ein sehr günstiges Nebenwirkungsprofil vor, hauptsächlich Diarrhoen Grad 1 2 und Infektionen des oberen Respirationstrakts Grad 1 3, vermehrt bei den vorbehandelten Patienten. Zytopenien und Immunglobulinspiegel hatten die Tendenz sich unter Therapie mit Ibrutinib zu verbessern. Erwähnenswert ist auch das Auftreten eines deutlichen initialen, über mehrere Monate persistierenden Lymphozytenanstiegs, der mit einer simultanen Verkleinerung der Lymphadenopathie einhergeht und einer Kompartmentverschiebung der malignen Lymphozyten aus dem Lymphknoten, dem Knochenmark oder auch der Milz in das periphere Blut entspricht Springer-Verlag 3/

16 Median Change From Baseline in ALC (%) VERANSTALTUNGSHINWEIS Symposium im Rahmen der ÖGHO-Frühjahrstagung Symposium TEVA-ratiopharm I Wann: Donnerstag, 10. April 2014, Uhr, Wo: Saal Strassburg Thema: Hämatotoxizität unter Chemotherapie bei soliden Tumoren die unterschätzte Gefahr Vorsitz: H. Samonigg, Graz Referenten: Thorakale Tumore W. Hilbe, Innsbruck GI-Tumore E. Wöll, Zams HNO-Tumore F. Keil, Wien Lipegfilgrastim eine neue Alternative G. Gastl, Innsbruck Symposium TEVA-ratiopharm II Wann: Donnerstag, 10. April 2014, Uhr Wo: Saal Innsbruck Thema: Onko Talk Das blinde Fenster in der Kommunikation mit Krebspatienten Vorsitz: P. Hofmann, Graz Diskutanten: W. Hilbe, Innsbruck F. Keil, Wien G. Gastl, Innsbruck A. Weltermann, Linz R. Stauder, Innsbruck ALC SPD Month Abb. 2: Veränderung der Lymphozytenzahl (ALC) und der Gesamtlymphknotengröße (SPD) unter Ibrutinib Behandlung (Byrd, et al, N Engl J Med 2013;369:32-42) Median Change From Baseline in SPD (%) (Abb. 2). Um diesem Phänomen zu begegnen und die Effektivität von Ibrutinib noch zu steigern, gibt es bereits erste sehr vielversprechende Studien in Kombination mit Rituximab[2] bzw. BR [3]. Die wesentlichen zur Zeit durchgeführten Phase-III- Studien vergleichen Ibrutinib mit Ofatumumab bei relapsierten/refraktären Patienten (RESONATE) und mit Chlorambucil bei therapienaiven älteren Patienten (RESONATE II). Darüber hinaus wird die Zugabe von Ibrutinib zu BR im relapsierten Setting geprüft (HELIOS). Der RESO- NATE trial ist mittlerweile gestoppt, da bei einer Interimanalyse bereits ein signifikanter Vorteil von Ibrutinib beobachtet werden konnte. Auch bei rezidivierten indolenten Non Hodgkin Lymphomen zeigt Ibrutinib in der Monotherapie signifikante Aktivität. Beim follikulären Lymphom (FL) scheint eine Tagesdosis von 560 mg effektiv zu sein; das Gesamtansprechen, bei jedoch kleiner Patientenzahl betrug 45 %, bei einer CR Rate von 20 % und einem medianen PFS von 13 Monaten. Im Gegensatz zur CLL war keinerlei Lymphozyten anstieg zu beobachten. Noch effektiver dürfte die Wirksamkeit von Ibrutinib bei therapierefraktärem Morbus Waldenström (MW) sein [4]. Bei einer Tagesdosis von 420 mg sprachen im Phase-II-Setting über 80 % der Patienten an, nach 9 Zyklen waren noch nahezu 90 % unter Therapie. Interessanterweise war das Ansprechen unabhängig von einer MYD88 L265P-Mutation, Patienten mit einer CXCR4-Mutation sprachen jedoch signifikant schlechter auf die Behandlung an. Weiterere in Entwicklung befindliche BTK-Inhibitoren sind CC292 und ONO PI3K-Inhibitoren Für den bekanntesten PI3K-Inhibitor Idelalisib, der selektiv die -Untereinheit PI3-Kinase hemmt, liegen bei der CLL bereits publizierte Phase-III-Ergebnisse vor [5]. Geprüft wurde die Kombination Idelalisib (150mg BID)+Rituximab vs. Rituximab + Plazebo bei älteren multipelst vorbehandelten Patienten. Auch hier zeigte sich ein signifikanter und klinisch hochrelevanter Vorteil für die zielgerichtete Therapie, das Ansprechen konnte massiv verbessert werden (ORR 81 % vs. 13 %), die hazard ratio für das PFS betrug 0.15 (PFS nicht erreicht vs. 5,5 Monate, p < ), auch konnte ein signifikanter Überlebensvorteil beobachtet werden (HR = 0.28). Die The- 20 3/2014 Springer-Verlag

17 Tabelle 1 Medikamente in der Hemmung bes BCR-Signalwegs Medikamente Wirkungsweise Dosis Toxizität Ibrutinib (PCI32765, Imbruvica ) Idelalisib (GS1101,CAL101) BTK-Inhibitor mg 1 x tgl Diarrhoe Infektionen des oberen Respirationstraktes PI3K -Inhibitor 150 mg 2 x tgl Diarrhoe Leberenzymanstieg ABT-199 (GDC-0199) Bcl-2-Inhibitor einschleichend ab 20 mg Hämatotoxizität Tumor Lyse Syndrom Nachdem die therapeutische BCL-2-Inhibition in früheren Jahren entweder zu unspezifisch oder zu nebenwirkungsreich (Thrombozytopenie) war, dürfte nun mit ABT-199 (GDC-0199) erstmals eine Substanz mit selektiver Hemmung zur Ver fügung stehen. Die vorliegenden Phase-I- Daten [7] zeugen von höchster Effektivität, bei jedoch massiven Nebenwirkungen, wie beispielsweise Tumorlyse-Syndrom und deutlicher Hämatotoxizität. Demnach ist eine einschleichende Dosierung von großer Bedeutung, die eine deutliche Verbesserung der Verträglichkeit mit sich bringen dürfte. Fazit rapie schien gut verträglich, an Grad 3 4 Toxizitäten waren Diarrhoen, Neutropenie mit Infektionen sowie Transaminasenanstiege zu beobachten. Das Ansprechen war, analog zu Ibrutinib, unabhängig von etablierten Risikofaktoren zu beobachten. Kritisch muss angemerkt werden, dass der Vergleichsarm keinen etablierten bzw. sonderlich effektiven Standard darstellt. Auch für das rezidivierte, doppelt refraktäre (Rituximab, Alkylantien) indolente NHL gibt es bereits vollpublizierte Phase-II-Daten [6]. Auch hier wurden 2 x 150 mg täglich verabreicht, primärer Studienendpunkt war die Gesamtansprechrate, die sehr ermutigende 57 % betrug, bei 6 % CR. Das Ansprechen war im median bereits nach 2 Monaten zu konstatieren und persistierte für 12 Monate (PFS 11 Monate). Ein weiterer PI3K-Inhibitor, der sich in klinischer Erprobung befindet, nennt sich Duvelisib (IPI-145). BCL-2-Inhibitoren So werden bei chronischen lymphoproliferativen Systemerkrankungen in naher Zukunft Therapiemöglichkeiten zur Verfügung stehen, die bei Hochrisikosituationen höchst effektiv sein dürften, über ein sehr attraktives Nebenwirkungsprofil verfügen und peroral verabreicht werden können (Tab. 1). Literatur 1 Byrd, et. al. (2014), N Engl J Med 2013;369:32-42 O Brien, et. al., Lancet Oncol. Jan;15(1): Burger et al. (2013), ASH, abstr Brown et al. (2013), ASH, abstr Treon et al. (2013), ASH, abstr Furman et al. (2014), N Engl J Med;370: Gopal et al. (2014), N Engl J Med;370: Seymour et al. (2013), ASH 2013, abstr 872. Gabriele Gamerith, Innsbruck Radikale OP als Therapieoption beim limitiert metastasierten NSCLC Eine retrospektive Analyse von 80 Patienten des Tiroler Lungenkrebsregisters (TYROL) In verschiedenen Tumorentitäten (z. B. Melanom und Kolorektale Karzinome) zählt die operative Metastasenentfernung in bestimmten Patientenkollektiven zur Standardtherapie. Privat Zur Person Dr. Gabriele Gamerith Medizinische Universität Innsbruck Universitätsklinik für Innere Medizin V Hämatologie & Onkologie Anichstraße Innsbruck Fax: +43/50/ Im Gegensatz dazu ist die Rolle einer radikalen Metastasenentfernung beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom nach wie vor unklar und es gibt dazu wenig wissenschaftliche Studien. Bei den meisten Studien handelt es sich um retrospektive Analysen weniger Fälle sowie Meta-Analysen oder Reviews dieser [1, 2, 3, 4]. Die einzige prospektive Studie mit 23 Patienten ergab keine konklusiven Ergebnisse aufgrund der geringen Patientenzahl [5]. 80 NSCL-Patienten aus dem Tiroler Lungenkrebsregister Auf Basis des Tiroler Lungenkrebsregister TYROL (n = 2500) identifizierten wir insgesamt 80 NSCLC-Patienten, welche in fortgeschrittenen NSCLC-Stadien radikal operiert wurden und analysierten deren Charakteristika und klinischen Verlauf. Eine der primären Fragestellungen unter- 22 3/2014 Springer-Verlag

18 suchte den Stellenwert der Radikaloperation bei fortgeschrittenen NSCLC-Patienten mit limitierter Metastasierung. Weiter wurde versucht das Profil von Patienten zu definieren, die von einem operativen Vorgehen trotz Vorliegen von Metastasen profitierten. Es handelt sich um eine retrospektive Analyse von Patienten, welche zwischen 1989 und 2009 im limitierten metastasierten Tumorstadium radikal operiert wurden. Diese wurden hinsichtlich ihrer Charakteristika und ihrem Verlauf mittels SPSS ausgewertet. Kaplan-Meier-Kurven und Log-Rank-Tests wurden zur Darstellung und zum Vergleich des medianen OS verwendet. Ergebnisse Die identifizierte Kohorte entsprach im Wesentlichen einer durchschnittlichen NSCLC-Kohorte mit 28 % Frauen (22/80) und einem mittleren Alter bei Diagnose von 60 Jahren (Range: 36 79). Der Raucherstatus wurde unterteilt in aktive Raucher 24/37 (64,8 %), frühere Raucher 10/37 (27,0 %) und jene, die nie rauchten 3/37 (1 %). Bezüglich des Allgemeinzustandes wiesen 13/45 (28,9 %) einen ECOG-Status 2 bei Diagnose auf zum Zeitpunkt der radikalen palliativen Operation 11/48 (22,9 %). Zum Zeitpunkt der Analyse waren 34/80 Patienten am Leben (42,5 %) und 37/68 (45,4 %) wurden als UICC-Stadium > 3 klassifiziert. Histologisch entsprachen 51 % einem Adenokarzinom, 26 % einem Plattenepithelkarzinom und 23 % entfielen auf andere Entitäten (n = 80). Bezüglich der Therapiekombinationen wurden 37/80 (46.3 %) nur einer Operation unterzogen, 20/80 (25 %) in Kombination mit einer Chemotherapie und 12/80 (15 %) erhielten zusätzlich eine Radiotherapie. In 11/80 (13,8 %) Fällen wurde eine Kombination aus Chemo- und Radiotherapie zusätzlich zur Operation durchgeführt. Bezüglich des Auftretens der Metastasierung und deren radikaler operativer Entfernung entsprachen 28/80 (35 %) einem synchronen Auftreten der Metastasen im Stadium IV und 52/80 (65 %) einem metachronen. Bezüglich der Metastasenlokalisation waren 17/80 (21.3 %) singuläre pulmonale und 12/80 (15 %) multilokulär mediastinale (Lunge und Lymphknoten) Läsionen, 12/80 (15 %) Hirnmetastasen, 2/80 (2.5 %) infiltrierten die Thoraxwand, 5/80 (6.3 %) entsprachen Nieren- und Nebennierenläsionen, 2/80 (285 %) Lebermetastasen und 2/80 (2.5 %) waren Weichteilmetastasen. In 39/77 (48,8 %) erhielten die Patienten weitere Therapielinien. Vom Zeitpunkt der Diagnosestellung entsprach das mediane Überleben 57,7 Monaten (Range: ) und vom Zeitpunkt der radikalen Operation 34,0 Monaten (Range: 0-205,5); das mediane progressionsfreie Überleben nach der palliative Operation war 17,3 Monate (Range: 0,49 149,1). Als potentiell ungünstige prognostische Faktoren wurden das Vorliegen eines Plattenepithelkarzinoms sowie einer Anämie in unserer Kohorte identifiziert, während ein langes progressionsfreies Überleben in der metachronen Gruppe ein günstiger Faktor war. Zusammenfassung Unsere Daten weisen auf einen potentiellen Nutzen mit Option auf Langzeitüberleben radikal operierter, metastasierter Patienten hin. Im Vergleich zu anderen Patienten im Stadium IV konnte ein Überlebensvorteil für diese Kohorte gezeigt werde, wie bereits in andere Arbeiten diskutiert [1, 3, 4]. Ob dies ein Ergebnis der radikalen chirurgischen Therapie ist oder einer zugrundeliegenden günstigeren Tumorbiologie, welche auch Ausdruck der limitierten metastatischen Erkrankung ist, kann anhand dieser Daten nicht beantwortet werden. Zusätzlich stellt eine radikale Metastasenentfernung nur für eine sehr kleine und selektionierte Subgruppe der Stadium IV NSCLC-Patienten eine Therapieoption dar. Im Fall unserer Kohorte waren vor allem das Fehlen einer Anämie und das Vorliegen eines Adenokarzinoms günstige Faktoren bezogen auf das mediane Überleben. Im metachronen Setting bestätigte sich das Vorliegen eines langen progressionsfreien Überlebens als günstiger Faktor. Um den tatsächlichen Stellenwert der Radikaloperation in diesem Setting zu klären, bedarf es jedoch einer Evaluierung durch prospektive Studien. Literatur 1 Ambrogi V, Tonini G, Mineo T (2001) Prolonged Survival After Extracranial Metastasectomy From Synchronous Resectable Lung Cancer. Annals of Surgical Oncology;8(8): Villarreal-Garza C, de la Mata D, Zavala DG, et al. (2013) Aggressive Treatment of Primary Tumor in Patients With Non Small-Cell Lung Cancer and Exclusively Brain Metastases. Clinical Lung Cancer;14(1): Bonnette P, Puyo P, Gabriel C, et al. (2001) SUrgical management of non-small cell lung cancer with synchronous brain metastases*. CHEST Journal; 119(5): Tanvetyanon T, Robinson LA, Schell MJ, et al. (2008 ) Outcomes of Adrenalectomy for Isolated Synchronous Versus Metachronous Adrenal Metastases in Non Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Pooled Analysis. Journal of Clinical Oncology;26(7): Downey RJ, Ng KK, Kris MG, et al. (2002) A phase II trial of chemotherapy and surgery for non-small cell lung cancer patients with a synchronous solitary metastasis. Lung cancer (Amsterdam, Netherlands);38(2): FACHKURZINFORMATION BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTEL: Lovenox 20 mg/40 mg/60 mg/80 mg/100 mg/120 mg/150 mg-spritzampullen, Pen/10 x 40 mg Pen, Lovenox 100 mg/1 ml Ampullen, Lovenox 100 mg/10 ml Stechampullen, Lovenox 100 mg/ml Durchstichflasche. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Lovenox 20 mg/40 mg/60 mg/80 mg/100 mg/120 mg/150 mg Spritzampullen: 1 Fertigspritze zu 0,2/0,4/0,6/0,8/1,0/0,8/1,0 ml enthält Enoxaparin- Natrium (niedermolekulares Heparin-Natrium; mittleres Molgewicht ca. 4500) 20,00 mg/40,00 mg/60,00 mg/80,00 mg/100,00 mg/120,00 mg/150,00 mg, entsprechend ca /4.000/6.000/8.000 /10.000/12.000/ IE Anti-Faktor Xa* (ca / / / / / / aptt) Lovenox 10 x 40 mg Pen: 1 Pen zu 3,0 ml enthält Enoxaparin-Natrium (niedermolekulares Heparin-Natrium: mittleres Molgewicht ca. 4500) 400,00 mg, entsprechend ca IE Anti-Faktor Xa* (ca aptt), entsprechend 10 Einzeldosen zu 40 mg Enoxaparin-Natrium. Sonstiger Bestandteil: Benzylalkohol 45 mg/3 ml. Lovenox 100 mg/1 ml Ampullen: 1 Ampulle zu 1,0 ml enthält Enoxaparin-Natrium (niedermolekulares Heparin-Natrium; mittleres Molgewicht ca. 4500) 100,00 mg, entsprechend ca IE Anti-Faktor Xa* (ca aptt) Lovenox 100 mg/10 ml Stechampullen/Lovenox 100 mg/ml Durchstichflasche: 1 Durchstichflasche zu 10,0 ml/3 ml enthält Enoxaparin- Natrium (niedermolekulares Heparin-Natrium; mittleres Molgewicht ca. 4500) 100,00 mg/300,00 mg, entsprechend ca / IE Anti-Faktor Xa* (ca / aptt) * Die aptt ist ein Maß für die gerinnungshemmende Wirkung, während die Anti-Xa-Aktivität die antithrombotische Wirkung widerspiegelt. Die Aktivität liegt zwischen 90 und 125 I.E. Anti-Faktor-Xa-Aktivität je Milligramm, berechnet auf die getrocknete Substanz. Das Verhältnis der Anti-Faktor-Xa-Aktivität zur Anti-Faktor-IIa-Aktivität liegt zwischen 3,3 und 5,3. Liste der sonstigen Bestandteile: Lovenox 20 mg/40 mg/60 mg/80 mg/100 mg/120 mg/150 mg Spritzampullen, Lovenox 100 mg/1 ml Ampullen, Lovenox 100 mg/10 ml Stechampullen: Wasser für Injektionszwecke. Lovenox 100 mg/10 ml Stechampullen: zusätzlich Natriumchlorid. Lovenox 10 x 40 mg Pen/Lovenox 100 mg/ml Durchstichflasche: Benzylalkohol, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Lovenox 10 X 40 mg Pen ; Lovenox 40 mg/60 mg/80 mg/100 mg/120 mg/150 mg Spritzampullen, Lovenox 100 mg/ml Durchstichflasche; Lovenox 100mg/1 ml Ampullen: Zur Behandlung tiefer Venenthrombosen und zur Therapie der Pulmonalembolie. Zur Behandlung der instabilen Angina pectoris und des nicht-transmuralen Myokardinfarkts. Zur Behandlung des akuten Myokardinfarkts mit ST-Streckenhebung (STEMI). Zusätzlich für Lovenox 100 mg /1 ml Ampullen: Zur Antikoagulation bei Hämodialyse und Hämofiltration. Zusätzlich für Lovenox 40 mg Spritzampullen/Lovenox 10 x 40 mg Pen: Zur Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen bei Hochrisikopatienten. Zur Reisethromboseprophylaxe bei Personen mit hohem Risiko zur Entwicklung einer tiefen Venenthrombose, die nicht mit anderen Antikoagulantien behandelt werden. Lovenox 20 mg Spritzampullen: Zur Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen bei Patienten mit mittlerem Thromboembolierisiko. Lovenox 100 mg/10 ml Stechampullen: Zur Antikoagulation bei der Hämodialyse und Hämofiltration. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Heparin oder Heparin-Derivate, einschließlich anderer niedermolekularer Heparine, oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile; Thrombozytopenie mit positivem Invitro-Aggregationstest in der Gegenwart dieses niedermolekularen Heparins; Hämorrhagische Diathese, z.b. Purpura, Hämophilie, Patienten mit erhöhter Kapillarpermeabilität; aktive starke Blutungen und Zustände mit einem hohen Risiko für unkontrollierte Blutungen; Hämorrhagischer Insult, Enzephalomalazie, akute intrakranielle Blutungen; Operationen am Zentralnervensystem sowie am Auge, proliferative Retinopathia diabetica; Ulcus pepticum, Blutungen im Gastrointestinaltrakt; Blutungen in der Lunge, aktive Tuberkulose; schwere Leberinsuffizienz, Pankreatitis; Blutungen der Niere und der ableitenden Harnwege; unkontrollierte schwere Hypertonie; Endocarditis lenta; Abortus imminens. Zusätzlich für Lovenox 10 x 40 mg Pen/Lovenox 100 mg/ml Durchstichflasche: Anwendung bei Säuglingen und Kindern bis 3 Jahren: Lovenox 10 X 40 mg Pen/Lovenox 100 mg/ml Durchstichflasche beinhaltet Benzylalkohol als Konservierungsstoff und darf daher nicht bei Säuglingen und Kindern bis 3 Jahren angewendet werden. Benzylalkohol kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische und allergische Reaktionen hervorrufen (die Verabreichung von Medikamenten, die Benzylalkohol beinhalten, wurde mit tödlichen Fällen von Gasping Syndrome assoziiert). Zulassungsinhaber: sanofi-aventis, Wien. Rezeptpflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Heparingruppe (ATC-Code B01AB05). Stand der Information: 04/2013, 08/2013. Weitere Angaben zu den besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie ggf. Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Springer-Verlag 3/

19 FACHKURZINFORMATION BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTEL: Arzerra 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Arzerra mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Arzerra 100 mg: Ein ml des Konzentrats enthält 20 mg Ofatumumab. Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Ofatumumab in 5 ml. Ofatumumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, hergestellt in einer rekombinanten murinen Zelllinie (NS0). Arzerra mg: Ein ml des Konzentrats enthält 20 mg Ofatumumab. Jede Durchstechflasche enthält 1000 mg Ofatumumab in 50 ml. Ofatumumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, hergestellt in einer rekombinanten murinen Zelllinie (NS0). Sonstige Bestandteile: Arginin, Essigsäure, Natriumsalz (E262), Natriumchlorid, Polysorbat 80 (E433), Edetinsäure, Dinatriumsalz (E386), Salzsäure (E507) (zur ph-einstellung), Wasser für Injektionszwecke. Dieses Arzneimittel enthält 34,8 mg Natrium pro 300 mg Dosis und 232 mg Natrium pro mg Dosis. Pharmakotherapeutische Gruppe: Monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01XC10. Anwendungsgebiete: Arzerra ist angezeigt für die Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die refraktär auf Fludarabin und Alemtuzumab sind. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Ofatumumab oder einen der in Abschnitt 6.1 der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile. Inhaber der Zulassung: Glaxo Group Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Vereinigtes Königreich. Zulassungsnummern: Arzerra 100 mg: EU/1/10/625/001, Arzerra mg: EU/1/10/625/003. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Fachinformation Abschnitt 4.8. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur. verfügbar. Auswahl klinisch relevanter Sicherheitsinformationen zu Arzerra Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Warnhinweise: Infusionsreaktionen, Tumorlysesyndrom, progressive multifokale Leukenzephalopathie, Immunisierung, Hepatitis B, Herz-Kreislaufsystem, Darmobstruktion, Laboruntersuchungen, Natriumgehalt. Nebenwirkungen (ausgewählte Nebenwirkungen): Infektionen, Infusionsreaktionen und Neutropenie. Für eine vollständige Auflistung der Kontraindikationen, Warnhinweise und Nebenwirkungen siehe Fachinformation. FACHKURZINFORMATION BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTEL: Fragmin 5000 IE/7500 IE/10000 IE/12500 IE/15000 IE/18000 IE Fertigspritzen QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: 1 Fertigspritze zu 0,2 ml enthält: Dalteparin-Natrium 5000 IE Anti-Faktor Xa* (ca IE aptt); 1 Fertigspritze zu 0,3 ml enthält: Dalteparin-Natrium IE Anti-Faktor Xa* (ca IE aptt); 1 Fertigspritze zu 0,4 ml enthält: Dalteparin-Natrium IE Anti-Faktor Xa* (ca IE aptt); 1 Fertigspritze zu 0,5 ml enthält: Dalteparin-Natrium IE Anti-Faktor Xa* (ca IE aptt); 1 Fertigspritze zu 0,6 ml enthält: Dalteparin-Natrium IE Anti-Faktor Xa* (ca IE aptt); 1 Fertigspritze zu 0,72 ml enthält: Dalteparin-Natrium IE Anti-Faktor Xa* (ca IE aptt), (mittleres Molekulargewicht ). *) Die aptt ist ein Maß für die gerinnungshemmende Wirkung, während die Anti-Xa-Aktivität die antithrombotische Wirkung widerspiegelt. Dalteparin entspricht der Ph.Eur. und internen Spezifikationen. Die Aktivität wird in internationalen Einheiten (IE) des 1. Internationalen Standards für niedermolekulare Heparine angegeben. Liste der sonstigen Bestandteile: Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Thromboembolieprophylaxe, wie z. B. in der peri- und postoperativen Phase. Behandlung tiefer Venenthrombosen sowie langfristige Prophylaxe des Wiederauftretens venöser Thromboembolien bei Krebspatienten. Thromboseprophylaxe bei Patienten, die in ihrer Mobilität wegen einer akuten internistischen Erkrankung eingeschränkt sind. Reisethromboseprophylaxe bei Patienten mit hohem Risiko (siehe Abschnitt 4.4). Behandlung instabiler Koronargefäßerkrankungen, z. B. instabile Angina pectoris, Non-Q-wave Myokardinfarkt. Gegenanzeigen: Fragmin darf nicht angewendet werden bei: Überempfindlichkeit oder Allergie gegen den Wirkstoff Dalteparin-Natrium oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile der Arzneispezialität, andere niedermolekulare Heparine und/oder Heparin, einschließlich anamnestisch gesicherter oder vermuteter immunologisch bedingter Heparininduzierter Thrombozytopenie (Typ II) oder gegen Produkte aus Schweinefleisch; Schwangereren, die mit gerinnungshemmenden Arzneimitteln behandelt werden, ist die epidurale Anästhesie unter der Geburt absolut kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6); Verletzungen oder Operationen am Zentralnervensystem, Augenund/oder Ohrenoperationen; intrakraniellen, intraokularen Blutungen oder anderen aktuellen aktiven Blutungsprozessen; Blutungen in der Lunge, aktive Tuberkulose; schwerwiegenden Gerinnungsstörungen und Erkrankungen, die mit einer erhöhten Blutungsbereitschaft einhergehen, zum Beispiel: hämorrhagische Diathese, Mangel an Gerinnungsfaktoren, schwere Leber-, Nieren- oder Bauchspeicheldrüsenerkrankungen, schwere Thrombozytopenie, Hypermenorrhoe; Erkrankungen, bei denen der Verdacht einer Läsion des Gefäßsystems besteht, zum Beispiel: Magenund/ oder Darmgeschwüre, unkontrollierte schwere Hypertonie (RRdiast. > 105 mm Hg), hämorrhagischer apoplektischer Insult, Hirnarterienaneurysma, Retinopathien, Glaskörperblutungen, akute septische Endokarditis oder subakute Endokarditis (Endocarditis lenta), Abortus imminens. Hohe Dosen von Dalteparin, wie sie bei akuter tiefer Venenthrombose, Lungenembolie und instabiler Koronararterienerkrankung gebräuchlich sind, dürfen wegen der erhöhten Blutungsgefahr nicht an Patienten verabreicht werden, die für eine Spinal- oder Epiduralanästhesie vorgesehen sind oder bei denen sonst eine Rückenmarkspunktion durchgeführt wird (siehe Abschnitt 4.4). Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Heparingruppe. ATC-Code: B01AB04. Inhaber der Zulassung: Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H., Wien. Stand der Information: Februar Verschreibungspflicht/ Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Angaben zu besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. FACHKURZINFORMATION BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTEL: MabThera mg Lösung zur subkutanen Injektion QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Jeder Milliliter enthält 120 mg Rituximab. Jede Durchstechflasche enthält mg /11,7 ml Rituximab. Rituximab ist ein gentechnisch hergestellter monoklonaler chimärer Antikörper (Maus/Mensch), ein glykosyliertes Immunglobulin. Seine konstanten Bereiche bestehen aus humanem IgG1, die variablen Bereiche aus murinen leichten und schweren Kettensequenzen. Der Antikörper wird in einer Zellkultur aus Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) hergestellt und durch Affinitäts- und Ionenaustauscher Chromatographie gereinigt, einschließlich spezifischer Schritte zur Virusinaktivierung und -entfernung. Anwendungsgebiete: Die subkutane Darreichungsform von MabThera wird bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des Non- Hodgkin-Lymphoms (NHL) angewendet. MabThera ist in Kombination mit einer Chemotherapie für die Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III IV angezeigt. Eine MabThera Erhaltungstherapie ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben. MabThera ist für die Behandlung von Patienten mit CD20 positivem, diffusem großzelligen B Zell-Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit einer CHOP(Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon)-Chemotherapie angezeigt. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Mausproteine, Hyaluronidase oder einen der sonstigen Bestandteile. Aktive, schwere Infektionen (siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung ). Patienten mit stark geschwächter Immunabwehr. Liste der sonstigen Bestandteile: Rekombinante humane Hyaluronidase (rhuph20), L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid- Monohydrat, α,α-trehalose-dihydrat, L-Methionin, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke. Inhaber der Zulassung: Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Vereinigtes Königreich. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, Monoklonale Antikörper, ATC Code: L01X C02. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen sowie Informationen zu Schwangerschaft und Stillzeit und zu Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. FACHKURZINFORMATION BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTEL: Avastin 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Jeder Milliliter Konzentrat enthält 25 mg Bevacizumab*. Jede Durchstechflasche zu 4 ml enthält 100 mg Bevacizumab, entsprechend 1,4 mg/ml bei Verdünnung gemäß Empfehlung. Jede Durchstechflasche zu 16 ml enthält 400 mg Bevacizumab, entsprechend 16,5 mg/ml bei Verdünnung gemäß Empfehlung. *Bevacizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der mittels DNA-Technologie aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) gewonnen wird. Anwendungsgebiete: Bevacizumab wird in Kombination mit einer Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Basis zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom angewendet. Bevacizumab wird in Kombination mit Paclitaxel zur First-Line-Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom angewendet. Zu weiteren Informationen wie auch zum humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-Status siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften. Bevacizumab wird in Kombination mit Capecitabin zur First-Line-Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom angewendet, bei denen eine Behandlung mit anderen Chemotherapie-Optionen, einschließlich Taxanen oder Anthracyclinen, als nicht geeignet angesehen wird. Patienten, die innerhalb der letzten 12 Monate Taxanund Anthracyclin-haltige Therapieregime im Rahmen der adjuvanten Behandlung erhalten haben, sollten nicht mit Avastin in Kombination mit Capecitabin therapiert werden. Zu weiteren Informationen wie auch zum HER2-Status siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften. Bevacizumab wird zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie zur First-Line-Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom, außer bei vorwiegender Plattenepithel-Histologie, angewendet. Bevacizumab wird in Kombination mit Interferon alfa-2a zur First-Line-Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Nierenzellkarzinom angewendet. Bevacizumab wird in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel zur Primärbehandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom in den International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO)-Stadien IIIB, IIIC und IV angewendet. Bevacizumab wird in Kombination mit Carboplatin und Gemcitabin zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem ersten Platin-sensitiven Rezidiv eines epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms angewendet, die zuvor noch nicht mit Bevacizumab oder mit anderen VEGF-Inhibitoren bzw. auf den VEGF-Rezeptor zielenden Substanzen behandelt wurden. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Überempfindlichkeit gegen CHO-Zellprodukte oder andere rekombinante humane oder humanisierte Antikörper. Schwangerschaft (siehe veröffentlichte Fachinformation unter Abschnitt 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit ). Liste der sonstigen Bestandteile: α,α-trehalose 2 H 2 O, Natriumphosphat, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke. Inhaber der Zulassung: Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Vereinigtes Königreich. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01XC07. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen sowie Informationen zu Schwangerschaft und Stillzeit und zu Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. FACHKURZINFORMATION BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTEL: Stivarga 40 mg Filmtabletten Inhaltliche Grundlange: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. Version: Text nach CMS Comments Draft (before Approval). Stand: August Approval: Erläuterungen: Die Pflichtangaben gemäß dem derzeit gültigen Heilmittelwerbegesetz (HMWG) umfassen den Textinhalt der Basisinformation bis einschließlich Angabe des pharm. Unternehmers. Diese Pflichtangaben müssen in jeder Werbung für Stivarga enthalten und von übrigen Werbeaussagen deutlich abgesetzt, abgegrenzt und gut lesbar sein. Achtung: für Pflichttext Schriftgröße 1,8 mm. Bayer Pharma AG. Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Stivarga 40 mg Filmtabletten. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Filmtablette enthält 40 mg. Regorafenib. Liste der sonstigen Bestandteile: Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose- Natrium, Magnesiumstearat, Povidon (K25), Hochdisperses Siliciumdioxid, Filmüberzug: Eisen(III)-oxid (E 172), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172), (3-sn-Phosphatidyl)cholin (gewonnen aus Soja), Macrogol (3350), Poly(vinylalkohol), Talkum, Titandioxid (E 171); Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitor; ATC-Code: L01XE21; Anwendungsgebiete: Stivarga ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (KRK), die zuvor mit verfügbaren Therapien behandelt wurden oder die für diese nicht geeignet sind. Diese Therapien umfassen Fluoropyrimidin-basierte Chemotherapie, eine Anti-VEGF-Therapie und eine Anti-EGFR-Therapie (siehe Abschnitt 5.1). Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise: Es wird empfohlen, die Leberwerte vor Beginn der Behandlung mit Stivarga zu bestimmen und diese während der ersten 2 Behandlungsmonate engmaschig zu überwachen (mindestens alle 2 Wochen). Danach sollte eine regelmäßige Kontrolle mindestens einmal im Monat und wenn es klinisch angezeigt ist, erfolgen. Bei Patienten mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom kann eine leichte, indirekte (unkonjugierte) Hyperbilirubinämie auftreten. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird eine engmaschige Überwachung der allgemeinen Sicherheit empfohlen. Die Anwendung von Stivarga bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) wird nicht empfohlen. Ärzten wird empfohlen, vor der Verschreibung von Regorafenib bei Patienten mit KRAS-mutierten Tumoren sorgfältig Nutzen und Risiken abzuwägen. Blutbild und Gerinnungsparameter sollten bei Patienten mit Merkmalen, die eine Blutung begünstigen sowie bei solchen, die mit Antikoagulanzien oder anderen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko erhöhen, behandelt werden, kontrolliert werden. Im Falle einer schweren Blutung, sollte ein endgültiges Absetzen von Stivarga in Erwägung gezogen werden. Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen in der Anamnese sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Myokardischämie überwacht werden. Treten bei Patienten Symptome einer kardialen Ischämie und/oder eines Infarktes auf, wird bis zu deren Abklingen ein Aussetzen von Stivarga empfohlen. Die Entscheidung, die Therapie mit Stivarga wieder aufzunehmen, sollte auf der sorgfältigen Abwägung des potenziellen Nutzens und der Risiken bei jedem einzelnen Patienten beruhen. Stivarga sollte endgültig abgesetzt werden, wenn die Beschwerden nicht abklingen. Tritt Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)bei Patienten auf, werden das Absetzen von Stivarga zusammen mit einer Behandlung der Hypertonie und die unterstützende medizinische Behandlung anderer Symptome empfohlen. Das Absetzen von Stivarga wird bei Patienten empfohlen, bei denen eine Darmperforation oder -fistel auftritt. Es wird empfohlen den Blutdruck zu überwachen und eine Hypertonie zu behandeln. In Fällen einer schweren oder anhaltenden Hypertonie trotz angemessener medizinischer Behandlung sollte die Therapie vorübergehend ausgesetzt und/oder die Dosis verringert werden. Im Falle einer hypertensiven Krise sollte die Therapie abgesetzt werden. Bei Patienten, die sich größeren chirurgischen Eingriffen unterziehen müssen, wird ein vorübergehendes Aussetzen von Stivarga als vorbeugende Maßnahme empfohlen. Die Entscheidung, die Therapie mit Stivarga nach einem größeren chirurgischen Eingriff fortzusetzen, sollte auf der medizinischen Beurteilung einer adäquaten Wundheilung basieren. Die Behandlung von Hand-Fuß-Hautreaktionen (HFHR) kann die Anwendung keratolytischer Cremes und Feuchtigkeitscremes zur Linderung der Symptome umfassen. Eine Verringerung der Dosis und/oder ein vorübergehendes Aussetzen oder, in schweren oder anhaltenden Fällen, ein endgültiges Absetzen von Stivarga sollte in Erwägung gezogen werden. Es wird empfohlen, die biochemischen und metabolischen Parameter während der Behandlung zu überwachen und, falls erforderlich, eine Ersatztherapie einzuleiten. Eine Unterbrechung oder eine Verringerung der Dosis oder ein endgültiges Absetzen sollten im Falle einer anhaltenden oder wiederkehrenden signifikanten Abweichung in Betracht gezogen werden. Jede Tagesdosis von 160 mg enthält 2,427 mmol (oder 55,8 mg) Natrium und 1,68 mg (3-sn-Phosphatidyl)cholin (gewonnen aus Soja). Nebenwirkungen: Sehr häufig: Infektion, Thrombozytopenie, Anämie, Verminderter Appetit und verminderte Nahrungsaufnahme, Kopfschmerzen, Hämorrhagie*, Hypertonie, Dysphonie, Diarrhoe, Stomatitis, Hyperbilirubinämie, HFSR, Exanthem, Asthenie/Müdigkeit, Schmerzen, Fieber, Schleimhautentzündung, Gewichtsverlust; Häufig: Leukopenie, Hypothyreose, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hyperurikämie, Tremor, Geschmacksstörungen, Mundtrockenheit, Gastroösophagealer Reflux, Gastroenteritis, Erhöhung der Transaminasen, Trockene Haut, Alopezie, Nagelerkrankung, Exfoliative Dermatitis, Muskuloskelettale Steifigkeit, Proteinurie, Erhöhung der Amylase, Erhöhung der Lipase, Anormale International Normalised Ratio; Gelegentlich: Myokardinfarkt, Myokardischämie, Hypertensive Krise, Darmperforation*, Darmfisteln, Schwere Leberschäden*, Erythema multiforme; Selten: Keratoakanthom/Plattenepithelkarzinom der Haut, PRES, Stevens-Johnson- Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse; * Fälle mit tödlichem Ausgang wurden berichtet. Inhaber der Zulassung: Bayer Pharma AG, Berlin, Deutschland; Verschreibungs-/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Stand der Information: August 2013 Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung: Österreich, Bayer Austria Ges.m.b.H., Tel: +43-(0) /2014 Springer-Verlag

20 Christoph Höller, Wien Immuntherapie des Melanoms Stand & Perspektive Immuntherapeutische Ansätze werden in der Therapie des Melanoms seit mehreren Jahrzehnten aktiv in präklinischen und klinischen Studien erforscht. Dies liegt daran, dass das Melanom, begründet unter anderem durch Beobachtungen von spontanen Regressionen des Primärtumors oder Auftreten einer Vitiligo in Zusammenhang mit Tumorregression, als immunogener Tumor angesehen wird. In die klinische Routine in Europa hat bis vor Kurzem nur die adjuvante Therapie mit Tabelle 1 Klinische Entwicklung von Immun-Checkpoint Inhibitoren Medizinische Universität Wien CTLA-4 PD-1 LAG-3 Ipilimumab Tremelimumab Zur Person Nivolumab (BMS ) Pembrolizumbab (MK-3475) Pidilizumab (CT-011) MPDL3280A (RG7446) Univ.-Prof. Dr. Christoph Höller Medizinische Universität Wien Universitätsklinik für Dermatologie Abteilung für allgemeine Dermatologie Währinger Gürtel Wien Fax: + 43/1/ Interferon-alpha, trotz einer relativ geringen statistischen Reduktion des Rezidiv- Risikos, Einzug gehalten. In den USA wird zusätzlich die Hochdosistherapie mit Interleukin 2 im metastasierten Stadium, welche bei ca. 6 % der behandelbaren Patienten eine anhaltende komplette Remission erreichen kann in der Routine eingesetzt, jedoch limitieren die ausgeprägten Nebenwirkungen die Anwendbarkeit auf eine kleine Gruppe von Patienten. Metastasiertes Melanom und adjuvant NSCLC/SCLC, CRPC Hämatolgische und andere solide Tumoren NSCLC, CRC, HCC, PC, Mesotheliom RCC, PC, BC, Pankreaskarzinom Melanom, NSCLC, RCC Verschiedene solide Tumoren und Kombinationstherapien Metastasiertes Melanom, Blase, Brust, head and neck andere solide Tumoren Metastasiertes Melanom, NHL, AML, CRC, PC, Pankreas und Hepatozelluläres CA Metastasiertes Melanom, RCC, NSCLC, SCCHN und andere solide Tumoren BMS Medlmmune/ AZ; Pfizer BMS Merck CureTech Roche MEDI4736 Verschiedene solide Tumoren AstraZeneca AMP-224 Lymphome und solide Tumoren Amplimmune/ GSK and NCI BMS (MDX-1408) Solide Tumoren BMS IMP701 Präklinische Entwicklung Immutep SA AML = acute myelogenous leukemia; BC = breast cancer; CRC = colorectal cancer; GIST = castrointestinal stromal tumour; HCC = hepatocellular carcinoma; MBC = metastic breast cancer; NHL = non-hodgkin s lymphoma; PC = prostate cancer; SCCHN = small-cell carcinoma of head and neck; SCLC = small cell lung cancer Vor etwas mehr als 2 Jahren hat sich diese Situation durch die Zulassung des Antikörpers Ipilimumab, welcher die Bindungsstelle des co-inhibitorischen Rezeptors CTLA-4 (cytotoxisches T-Lympho zyten Antigen 4) blockiert, entscheiden geändert. Co-inhibitorische Rezeptoren sind negative Regulatoren der T-Zell Antwort und stehen einer Reihe von co-stimulatorischen Rezeptoren, wie zum Beispiel dem CD28-Rezeptor, welche für eine effektive T-Zell Antwort benötigt werden gegenüber. Die Integration dieser Signale garantiert einerseits eine effektive Immunantwort, dient aber gleichzeitig dazu eine überschießende Entzündungsreaktion zu verhindern. Durch gezielte Blockade von hemmenden Rezeptoren bzw. deren Liganden kann eine verstärkte T-Zell Antwort induziert werden. Diese Medikamente werden auch als Immun Checkpoint Inhibitoren bezeichnet (siehe Tab. 1). Ipilimumab Ipilimumab zeigte in einer Phase-III-Studie [1] in welcher die 4-malige Gabe in der Dosierung von 3 mg/kg im Vergleich zu einer gegen gp100 gerichteten Vakzine verglichen wurde einen Überlebensvorteil von 10 vs. 6 Monaten bei vorbehandelten Melanompatienten. Dies war die erste kontrollierte Studie, welche jemals einen Überlebensvorteil bei Melanompatienten gezeigt hatte. Der Benefit in der Ipilimumabgruppe war bei ca. 30 % der Patienten zu beobachten, wobei mehr als die Hälfte dieser Patienten nach RECIST-Kriterien nur eine Stabilisierung der Erkrankung zeigten. Entscheidend ist jedoch, dass ca. 20 % der Patienten in dieser Studie [2] ein Gesamtüberleben von 5 Jahren aufwiesen. In einer weiteren randomisierten Studie wurde Dacarbazin als Monotherapie gegen die Kombination aus Dacarbazin und Ipilimumab in einer Dosierung von 10 mg/kg verglichen. Auch hier zeigten sich ein klarer Überlebensvorteil und eine Gruppe von anhaltend ansprechenden Patienten im Ipilimumab-enthaltenden Therapiearm, jedoch führte die Kombination mit Dacarbazin zu einer erhöhten Rate von hepatalen Nebenwirkungen. Springer-Verlag 3/

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