Multiple Sklerose. Priv.-Doz. Dr. med. Zaza Katsarava Oberarzt Neurologische Universitätsklinik Essen

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1 Multiple Sklerose Priv.-Doz. Dr. med. Zaza Katsarava Oberarzt Neurologische Universitätsklinik Essen

2 Multiple Sklerose Epidemiologie Prävalenz: 0,3-0,7 / 1000 Einwohner Alter: Lebensjahr; unter 10. und über 55. Lebensjahr selten Geschlecht: Frauen : Männer = 3 : 2 Verwandte 1.Grades haben das 20fache Erkrankungsrisiko Patienten in Deutschland

3 Multiple Sklerose Epidemiologie Nord Äquator Gefälle USA USA Schwarz Russland Ausnahmen Persien Palästina Poser CM. The dissimination of Multiple Sclerosis: A Viking Saga A Historical Assay. Ann Neurol 1994;

4 Multiple Sklerose Entzündliche Erkrankung Zeichen der Entzündung innerhalb des zentralen Nervensystems Räumliche Dissemination 2 oder mehr Herde Zeitliche Dissemination 2 oder mehr Schübe

5 Die ersten diagnostischen Kriterien CHARCOT 1868 Nystagmus Intentions - Tremor Skandierende Sprache

6 THE SCHUMACHER ET AL CRITERIA 1965 Schumacher G, et al. Ann NY Acad Sci 1965; 122: 552 CRITERIA FOR THE DIAGNOSIS OF MULTIPLE SCLEROSIS 1983 Poser C, et al. Ann Neurol 1983; 14: DIAGNOSTIC CRITERIA FOR MULTIPLE SCLEROSIS 2001 McDonald W, et al. Ann Neurol 2001; 50: Revision: Polman et al. Ann Neurol 2005; 54:

7 THE SCHUMACHER ET AL CRITERIA 1965 Schumacher G, et al. Ann NY Acad Sci 1965; 122: Nachweis der Schädigung des zentralen Nervensystems. Klinischer Nachweis von 2 oder mehr Läsionen des zentralen Nervensystems Anamnestisch 2 oder mehr Schübe (24 Stunden bis 1 Monat) langsame Progression über mindestens 6 Monate. Alter 10 to Definitive MS Wahrscheinliche MS Mögliche MS

8 KLINIK 2 Schübe; 2 Läsionen 2 Schübe; 1 Läsion 1 Schub; 2 Läsionen 1 Schub; 1 Läsion (Klinisch isoliertes Syndrom) Primär progressive MS (schleichende Progression) ZUSATZINFORMATION keine Räumliche Dissemination: MRT oder 2 MS-typische Läsionen + Liquor oder weiterer klinischer Schubes mit anderer Lokalisierung Zeitliche Dissemination: MRT oder zweiter klinischer Schub Räumliche Dissemination: MRT oder 2 MRT-Herde + Liquor und Zeitliche Dissemination: MRT oder zweiter klinischer Schub Ein Jahr Krankheitsprogression und Zwei von drei der folgenden Kriterien: 9 T2-Läsionen oder vier oder mehr T2-Läsionen mit positiven VEP 2 oder mehr spinale T2-Läsionen Liquor

9 Die revidierten Kriterien 2005 zeitliche Dissemination - 2 Wege mittels MRT eine zeitliche Dissemination zu zeigen: DEFINITION einer POSITIVEN MRT: 1 Gd+ Läsion in einem Scan, der in 3 Monaten nach Auftreten des klinischen Ereignisses angefertigt wurde ODER Jede neue T2 Läsion in einer Aufnahme, die in 30 Tagen vom klinischen Ereignis angefertigt wurde (im Vergleich zur Voraufnahme)

10 MS: Drei Schritte zur Krankheitsentstehung [2] Reaktivierung [3] Produktion pro-entzündlicher Mediatoren [1] Migration ins ZNS

11 MS: wie entsteht es?

12 Produktion pro-entzündlicher Mediatoren entzündungsfördernde Zytokine IFN Reaktivierung TH1 IL-2 TNF- Antigenpräsentierende Zelle Immunzelle IL-4 TH2 IL-5 Interferon-beta IL-10 führt zu einem Shift von TH1-Zellen entzündungshemmende Zytokine zu TH2-Zellen und hemmt so die Produktion entzündungsfördernder Zytokine im ZNS

13 Multiple Sklerose Pathologie

14 Formen der MS und Pathomechanismen Inflammation MS: axonal transection Repair Neurodegeneration clinical threshold RR SP with relapses SP without relapses PP a Parkinson disease: neuronal loss % 75 clinical threshold Trapp, a

15 Histologische Einteilung der MS Lucchinetti et al, Ann Neurol 2000; Bitsch et al, Ann Neurol 2001

16 Multiple Sklerose Visus Motorische Symptome Fatigue Motorisch Kognitiv Depression Schmerz

17 links rechts

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20 High field MRI in MS: 7 Tesla imaging T2*_GRE

21 High field MRI in MS: 7 Tesla imaging T2*_GRE

22 Therapiekonzepte 2007 Eskalation II Mitoxantron Cyclophosphamid Eskalation I Natalizumab Basistherapie I Akuttherapie 1. IFN - ß 1a/b 2. Glatirameracetat 3. Azathioprin 4. i.v.ig MP 1000mg i.v. 5d

23 Therapiekonzepte 2007 Eskalation II Mitoxantron Cyclophosphamid Eskalation I Natalizumab Basistherapie I Akuttherapie 1. IFN - ß 1a/b 2. Glatirameracetat 3. Azathioprin 4. i.v.ig MP 1000mg i.v. 5d

24 Plasmapherese zur Therapie des Steroid-resistenten Schubs Keegan et al, Neurology 2002: 59 patients, 44% response rate

25 Therapie des Steroid-resistenten Schubs Plasmapherese Originalien Plasmaaustausch bei steroidresistenten Multiple-Sklerose-Schüben Klinische Erfahrungen an 16 Patienten S. Schilling, RA Linker, FB König, M. Koziolek, M. Bähr, G A Müller, W. Paulus, J. Gärtner, W. Brück, A. Chan, und R. Gold Nervenarzt, 2005

26 Beginn der Therapie Gesicherte MS Nach 1. Schub: Keine Besserung der Symptomatik nach Cortison oder Hohe Läsionslast ( 6 Herde) im MRT oder Aktive Herde (KM+ oder Zunahme der T2 Herde) innerhalb von 6 Monaten

27 Interferone Erfahrungen über ca. 16 Jahre Zulassung als Basistherapie Zulassung für alle 3 Präparate Zulassung für die Frühtherapie Sichere Anwendung für kindliche MS Ghezzi et al, Mult. Scl, 2005: 76 Pat. ab 12 Jahre Tenembaum et al, Neurology 2002: 84 Pat mit ADEM Banwell et al, Neurology 2006: 43 Pat. ab 10 Jahre Erhöhtes Risiko für Frühaborte und vermindertes Gewicht

28 Neutralisierende AK Häufigkeit der NAK Avonex < als Rebif oder Betaferon Bertolotto. Curr Opin Neurol 2004; 17: Sorensen et al, Eur J Neurol 2005; 12: Das Risiko für NAK ist insbesondere hoch innerhalb der ersten 2 Jahre Sorensen et al, Neurology 2005; 65: Das Schubrisiko ist erhöht bei Patienten mit hohem NAK-Titer Auswertung der Zulassungsstudien Empfehlungen Keine primäre Therapieentscheidung zugunsten eines Präparates Bei Verdacht auf Therapieversagen Bestimmung der NAK Bei 2x Nachweis von NAK Umstellung der Therapie Bei klinisch eindeutigen Therapieversagern nicht auf NAK warten

29 Glatirameracetat Zulassung als Basistherapie Studie zur Therapie bei CIS (PreCISe) läuft Studie zur Dosiseskalation FORTE 20mg vs. 40mg Bislang kein Hinweis auf eine erhöhte Teratogenität Möglichkeit einer Deeskalation nach Mitoxanthron Ramtahal et al, J Neurology 2006

30 AFFIRM Ergebnisse: Jährliche Schubrate Jährliche Schubrate (95% CI) p< % p< % Plazebo n=315 Natalizumab n= p< % 0.0 Jahr 0-2 Jahr 0-1 Jahr 1-2

31 Progressive Multifokale Leukencephalopathie (PML) Februar 2005: 3 Fälle mit PML unter Natalizumab Therapie 25.Februar 2005 Einstellung des Vertriebs Stopp aller Studien