Antivirale Therapie und Prophylaxe der Influenza im Kindesalter. Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Klinikum Worms H.

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1 Antivirale Therapie und Prophylaxe der Influenza im Kindesalter

2 Influenza: Kinder Erkrankungshäufigkeit bei Epidemie 30% Schulkinder 40% Vorschulkinder Indexpatient Neuzil KM, et al. NEJM. 2000;342:225.

3 Influenza like Illness - Influenza Kinder: Diagnose Leitsymptome ähnlich wie bei Erwachsenen unspezifische Symptome überlappende Krankheitsgipfel Influenza A + B RSV Metapneumovirus...

4 Influenza Altersabhängige Verläufe Säuglinge Bronchiolitis, Sepsis, afebrile Verläufe, nosokomiale Infektionskette, Apnoe, Fieberkrämpfe Kleinkinder Otitis, Laryngotracheitis, Bronchitis, Bauchschmerzen, Gastroenteritis, Fieberkrämpfe

5 Influenza like Illness - Influenza Kinder: Diagnose Leitsymptome ähnlich wie bei Erwachsenen unspezifische Symptome überlappende Krankheitsgipfel Influenza A + B RSV Metapneumovirus...

6 Influenza like illness Diagnoseproblematik, Kinder n=762 Winter 95/96 96/97 97/98 Influenza pos. (%) <5 J J. RSV pos. (%) <5 J J. Zambon MC, et al. Lancet 2001; 358:

7 Influenza like illness Kinder Worms Winter 00/01 n=161/2705 Influenza Schnelltest positiv negativ Klinik-Influenza positiv negativ

8 Influenzaepidemie 2003 Kinderklinik Worms /16. Feb22./23. Feb 01./02. März 08./09. März Ambulante ICD J11 ICD J10

9 Influenza: Diagnose bei ILI Ambulante Patienten < 5 Jahre 1742 Patienten davon 274 (16%) Influenza Anamnese bei 42% < 2 Tage Klinische Diagnose bei 17% 8% < 6 Monate 28% wurden hospitalisiert Poehling et al., NEJM 2006;355:31-40

10 Influenza: Diagnose bei ILI Stationäre Patienten < 5 Jahre 2797 Patienten davon160 (6%) Influenza Anamnese bei 35% < 2 Tage Klinische Diagnose bei 28% 50% < 6 Monate 80% < 24 Monate Diagnostik Rö. Thorax 96, LP 54, BK 105, UK 74 Poehling et al., NEJM 2006;355:31-40

11 Influenza:Kinder Schnelltestdiagnostik Sensitivität % Spezifität % reduziert unnötige Diagnostik reduziert Antibiotikaverordnung ermöglicht Kohortierung Kosten-effektiv bei Diagnosewahrscheinlichkeit < 60% Benito-Fernandez et al. Ped Infect Dis. 2006;25: Rodriguez et al. Ped Infect Dis. 2002;21: Rothberg et al. Arch Pediatr Adolesc Med.2005;159:

12 Influenza: Kinder Komplikationen Progressive Pneumonie Otitis media Sinusitis Bakterielle Sekundärinfektion Fieberkrämpfe 10/17 in 2/02 Kinderklinik Worms Influenza n=31, 25/31 Alter < 6J 10/25 Primärsymptom Fieberkrampf

13 Exzess-Mortalität / , Japan Influenza-Impfprogramm, Kinder Start Ende Pneumonie & Influenza Gesamt Reichert TA, et al. NEJM :

14 Influenza A & B: Incidence and Weekly Death Rate in England and Wales Public Health Laboratory Service influenza A and B reports Weekly deaths/100, Influenza B Influenza A Deaths/100, Year ( ) 0

15 Influenzamortalität: Kinder Influenzaepedimie 2003/2004 USA 153 Todesfälle < 18 J. Median 3 J. 40% < 1 J 63% < 5 J 47% zuvor gesund 18/111 mit Impfanamnese waren geimpft Autopsy 101/153 49% Pneumonie 34% Sepsis, Schock Krankheitsdauer, Median 5 Tage 50/153 verstarben innerhalb von 3 Krankheitstagen Bhat N et al. NEJM :

16 Influenza Ziele der Antiviralen Therapie Krankheitssymptome lindern Krankheitsdauer verkürzen Hospitalisierungsrate reduzieren Antibiotikaverbrauch senken Komplikationen verhindern Mortalitätsrate senken

17 Wirkstoffe gegen Influenzaviren Virustatika der 1. Generation: M 2 -Blocker (Amantadin/Rimantadin) Wirkung nur bei Influenza A Schnelle Resistenzentwicklung Nebenwirkungen: selten Virustatika der 2. Generation: Neuraminidase-Hemmer Oseltamivir (Tamiflu ) Zanamivir (Relenza ) Wirkung bei Influenza A + B zunehmende Resistenzentwicklung relativ gut verträglich

18 Amantadin bei Kindern (I) Kinder > 5 Jahre nur wirksam bei Influenza A Behandlung innerhalb von < 48h nach Erkrankungsbeginn Dosierung: 5-8mg/KG/d, max 200mg/d keine flüssige Darreichungsform gute Liquorgängigkeit

19 Amantadin bei Kindern (II) Reduktion der Erkrankungsdauer gegenüber Plazebo 1 Tag abnehmende therapeutische Effektivität hohe Resistenzrate H3N2 Einsatz nur in Kenntnis der zirkulierenden Influenzaviren möglich Verträglichkeit besser als bei Erwachsenen Schwindel, Erbrechen, Schlafstörung, motorische und psychische Unruhe Kawei N et al. J Infect Chemother. 2007;13:314-9

20 Neuraminidase-Hemmer bei Kindern Oseltamivir Zanamivir Alter > 1J >5J Dosierung/d Therapiedauer 2 x 2mg/kg p.o. 5 d 2 x 10mg p. inhal. 5d

21 Oseltamivir: Kinder 1-12 Jahre Multizentrische, plazebokontrollierte Doppelblindstudie Einschlußkriterien Influenzaaktivität Erkrankungsdauer < 48h Ausschlußkriterien stationäre Behandlung RSV-Infektion Whitley RJ, et al. Pediatr Infect Dis J. 2001;20:

22 Oseltamivir: Studienpopulation 695 Patienten Oseltamivir Plazebo (n = 344) (n = 351) Kein Influenza Influenza Kein Virus (n = 217) (n = 235) Virus 65% (452/695)Influenza positiv Whitley RJ, et al. Pediatr Infect Dis J. 2001;20:

23 Oseltamivir: Kinder 1-12 Jahre Oseltamivir n=217 Plazebo n=235 Influenza A Influenza B CARIFS (Median) Otitis media prim. Otitis media sek. Antibiotika sek. Antibiotika insges Whitley RJ, et al. Pediatr Infect Dis J. 2001;20:

24 Oseltamivir: Kinder 1-12 Jahre Verträglichkeit Oseltamivir Plazebo Erbrechen 14,3% 8,5% Durchfall 8,8% 10,5% Abbruchrate 1,8% 1,1% Whitley RJ, et al. Pediatr Infect Dis J. 2001;20:

25 Erbrechen Durchfall Oseltamivir Nebenwirkungen keine ZNS-bezogenen & neuropsychiatrischen Begleitwirkungen Patienten (<17J) mit matched controls Beobachtung 14 und 30 Tage Blumentals WA and Song X Medscape General Medicine 2007;9: Whitley RJ, et al. Pediatr Infect Dis J. 2001;20:

26 Oseltamivir versus Plazebo Kinder 1-12 Jahre Schweregradreduktion um 29% Erkrankungsdauerreduktion um 1,5 Tage (26%) Rekonvaleszenzzeitverkürzung um 36% Reduktion der Komplikationsrate Otitis media (21% vs 12%, [ 44%]) Antibiotikatherapie (41% vs 31%, [ 24%]) Gute Verträglichkeit Niedrige Abbruchrate Whitley RJ, et al. Pediatr Infect Dis J. 2001;20:

27 Oseltamivir versus Plazebo Kinder 1-12 Jahre und 1-5 Jahre n = 452, ILI-Symptome, Dauer < 48h 217 Oseltamivir vesus 235 Plazebo Erkrankungsdauerreduktion 1-12 J. 40% (67,1h versus 111,7h) 1-5 J. 48% (63.5h versus 121,3h) Erkrankungsdauerreduktion bei Otitis media 1-12 J. 30% (99,6h (n = 29) versus 141,5h (n = 53)) Reisinger et al. Clin Drug Invest. 2004;24:

28 Oseltamivir bei Kindern Komplikationsrate Retrospektive Cohortenstudie Vergleich Kinder (1-12J), die innerhalb von 24 h nach Diagnose Oseltamivir (n = 7914) erhielten versus gepaarte Kontrollen ohne Oseltamitivir (n = 7924) Therapie mit Oseltamivir führte zu Reduktion von Pneumonien um ca. 50% (49 vs. 105 Episoden; signifikant) Reduktion von Otitis media um 30% (signifikant) Reduktion Antibiotikaverordnung (signifikant) Reduktion von Krankenhauseinweisungen um ca. 50% (nicht signifikant) Barr CE et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:

29 Oseltamivir Influenza A versus Influenza B Influenza A Influenza B Alter n Fieber nach n Fieber nach p Therapiestart Therapiestart 0-6 J ,6±30,5 h ,0±31,1 h < J ,8±19,8 h ,9±27,4 h <.001 Viruselimination: Influenza A >> Influenza B Kawai N et al. Clin Infect Dis. 2006; 43:

30 Influenza bei Säuglingen ( I ): Oseltamivir Zeitraum n=157 Alter: 6,2 ± 3,2 Monate Diagnose: Influenza A/B rapid test Klinik: Rhinitis (85%), Pharyngitis (84%), Husten (66%), Ernährunsstörung (40%), Otitis (24%), Erbrechen (16%), Enteritis (8%), SLI (8%), Fieberkrampf 4%) Krankheitsdauer vor Diagnose: 140/154 < 24h,14/154 < 48h 90/157 (57%) haben Geschwister, 34/90 der Geschwister hatten zuvor innerhalb einer Woche klinisch eine Influenza

31 Influenza bei Säuglingen ( II ): Oseltamivir Zeitraum n=157 Temperatur: 38,8 ± 0.9 o C Labor: CRP: 10,3 ± 15,5 mg/l, 2/157 > 50 mg/l Leuko ± /ml Therapie: Oseltamivir 2 x 2 mg/kgkg Therapiedauer: 5 Tage

32 Influenza bei Säuglingen ( III ): Oseltamivir Entfieberung (Temp.< 37 o C ): 128/157(82%) < 36h, 16/157 > 48h Gesamtkrankheitsdauer bis Temp.< 37 o C : 98/157 (62%) <48h Erbrechen/Spucken: 62/157 (39%) Enteritis: 34/157 (22%) Antibiotika vor Diagnose: 10/157, bei 7/10 bei Diagnose abgesetzt Sekundäre Antibiotikatherapie: 10/157 Begleitdiagnose: Pneumonie (8), Meningitis(1), Otitis (4), Strep-A-Tonsillitis (1)

33 Zusammenfassung Influenza & Oseltamivir bei Säuglinge Diagnose klinisch schwer zu stellen Diagnosesicherung während endemischer Phasen mit Influenza Schnelltest notwendig (0 5 J) Kleinkind oft Indexpatient in der Familie Therapie sehr effektiv Sekundärinfektionen selten Erbrechen häufiger als bei älteren Patienten ansonsten gute Verträglichkeit Problem: keine Zulassung für diese Altersgruppe

34 Zanamivir: Kinder 5-12 Jahre Multizentrische, plazebokontrollierte Doppelblindstudie Einschlußkriterien Influenzaaktivität Erkrankungsdauer < 36h Ausschlußkriterien stationäre Behandlung bakterielle Infektion, klinisch Hedrick JA, et al. Pediatr Infect Dis J. 2000;19:

35 Zanamivir: Studienpopulation 471 Patienten Zanamivir Plazebo (n = 224) (n = 247) Kein Influenza Influenza Kein Virus (n = 164) (n = 182) Virus 73% (346/471) Influenza positiv Hedrick JA, et al. Pediatr Infect Dis J. 2000;19:

36 Zanamivir Kinder 5-12 Jahre Influenza A Influenza B Komplikationen Antibiotika Krankheitsdauer Zanamivir n= % 12% 4 d Plazebo n= % n.s. 15% n.s. 5,25 d p<0,001 Hedrick, et al. Pediatr Infect Dis J. 2000;19:

37 Verträglichkeit Zanamivir Kinder 5-12 Jahre Erbrechen Durchfall Asthma Abbruchrate Zanamivir n=164 1% 1% 1% -- Plazebo n=182 2% 2% 2% -- Hedrick, et al. Pediatr Infect Dis J. 2000;19:

38 Influenza Chemoprophylaxe Postexpositionelle Prophylaxe mit Oseltamivir Indexpatient behandelt: 68% Reduktion der Infektionsrate (> 1J) Indexpatient nicht behandelt: 89% Reduktion der Infektionsrate (>12J) Postexpositionelle Prophylaxe mit Zanamivir Indexpatient behandelt: 72% Reduktion der Infektionsrate (> 5J) Postexpositionelle Prophylaxe mit Amantadin nur in Kenntnis der zirkulierenden Influenzaviren möglich, z.b. H1N1 Hayden FG et al. J Infect Dis. 2004; 189: Welliver R et al. JAMA 2001; 285: Hayden FG et al. NEJM 2000; 343:

39 Influenza Impfung & Frühtherapie Alternative zur Prophylaxe Impfung der Kontaktpersonen Frühtherapie bei Auftreten von ILI-Symptomen begründete Therapie erstattungsfähig NW vermittelbar (Erbrechen) Genesung innerhalb von 24 h Schutz des Säuglings durch Impfung von Familienangehörigen (AU,USA) und Schwangeren im 2. oder. 3. Trimenon (AU,USA)

40 Ursachen Neuraminidase-Hemmer: Resistenzentwicklung chemische Struktur der NAH geringe Arzneimittelkonzentration hohe Viruslast inkomplette Viruselimination durch Therapie spontane Resistenzmutation zunehmende Resistenzrate gegen Oseltamivir H1N1 13%, bei Kindern höher H3N2 18% Reece PA. J Med Virol. 2007;79:

41 Neuraminidase-Hemmer: Zusammenfassung Therapie: effektiv Sekundärinfektionen: seltener Oseltamivir >> Zanamivir Verträglichkeit: gut Zanamivir >> Oseltamivir Anwendung: Oseltamivir > 1J - Zanamivir > 5J Viruselimination: Zanamivir >> Oseltamivir Resistenzentwicklung: Oseltamivir >> Zanamivir Problem: keine Zulassung von Oseltamivir fürs 1. LJ