Bromidtherapie bei frühkindlicher Grand mal-epilepsie. Glukosetransporter (GLUT1)-Defekt. Neuropädiatrie und Pädiatrische Schlafmedizin.

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1 Habilitation Glukosetransporter (GLUT1)-Defekt Originalien / Übersichten Neuropädiatrie und Pädiatrische Schlafmedizin Grundlagen der Schlafontogenese Chiari-Malformation und Schlafapnoe Bromidtherapie bei frühkindlicher Grand mal-epilepsie Mitteilungen Forschung Personalia Industrie Kongresse

2 Aus der Klasse der neuen Antikonvulsiva TRILEPTAL Der moderne Triathlet bei fokalen Epilepsien Nr: Name: Novartis Pharma Größe: 210x297 Farbe: 4c Auf der Basis einer starken Gesamtleistung: Hohe Wirksamkeit + Gute Verträglichkeit + Einfache Handhabung Trileptal Wirkstoff: Oxcarbazepin. Zusammensetzung: Trileptal 150 mg/300 mg/600 mg Filmtabletten. Arzneilich wirksamer Bestand teil: 1 Filmtablette enthält 150 mg/300 mg/600 mg Oxcarbazepin. Sonstige Bestandteile: Hochdisperses Siliziumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Hypro mellose, Crospovidon, Magnesium(stearat, palmitat, oleat), Macrogol 8000, Eisenoxidhydrat (E 172), Talkum, Titandioxid (E 171). Trileptal 60 mg/ml Suspension zum Einnehmen. Arzneilich wirksamer Bestandteil: 1 ml Suspension enthält 60 mg Oxcarbazepin. Sonstige Bestandteile: Propyl(4-hydroxy benzoat) (E 216), Saccharin-Natrium, Sorbinsäure (E 200), Macrogolstearat 400, Methyl(4-hydroxybenzoat) (E 218), Mirabellen-Zitronen-Aroma, Ascorbinsäure (E300), mikrokristalline Cellulose (91,7 86,2%)- Carmellose-Natrium (8,3 13,8%), Propylenglycol, Sorbitol-Lösung 70% (nicht kristallisierend), gereinigtes Wasser. Ein Bestandteil des Aromas ist Ethanol. Anwendungs gebiete: Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle. Trileptal wird als Monotherapie oder Kombinationstherapie bei Erwachsenen und bei Kindern im Alter von 6 Jahren oder älter eingesetzt. Gegen anzeigen: Überempfindlichkeit gegen Oxcarbazepin oder einen der anderen Inhaltsstoffe. Stillzeit, Strenge Indikationsstellung in der Schwangerschaft. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Doppeltsehen, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerz, Schläfrigkeit. Häufig: Sehstörungen, Akne, Alopezie, Exanthem, Hypo-natriämie, Verstopfung, Diarrhö, Bauchschmerz, Schwächegefühl, Unruhe, Gedächtnisstörungen, Apathie, Ataxie, Konzentrationsschwäche, Verwirrtheit, depressive Ver stimmungen, gefühls mäßige Labilität, Nystagmus, Tremor. Gelegentlich: Urtikaria, Leukopenie, Anstieg der Transaminasen und/oder der alkalischen Phosphatase. Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Lupus erythematodes, Verwirrtheit, Bewusstseinstrübung, Enze phalopathie, Hepatitis, Thrombo zytopenie, Angioödem, mehrere Organe betreffende Überempfindlichkeitsreaktion (charakterisiert durch Fieber, Lymphknotenschwellung, Leberfunktionswerte außerhalb der Norm, Eosinophilie, Gelenkschmerzen), Arrhythmien (z.b. AV-Block). Warnhinweis: Enthält Parabene, Propylenglycol, Ethanol, Sorbinsäure und Sorbitol. Weitere Angaben siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Darreichungs formen und Packungsgrößen: Trileptal 150 mg/300 mg/600 mg Film tabletten: Packungen mit 50 (N1), 100 (N2) und 200 (N3) Filmtabletten; Klinikpackungen. Trileptal 60 mg/ml Suspension zum Einnehmen: Packung mit 250 ml (N1). Stand: März 2004 (MS 07/3.1). Novartis Pharma GmbH, Nürnberg. Tel.: (09 11) 273-0, Fax.: (09 11) , Mitvertrieb: Novartis Pharma Vertriebs GmbH, Nürnberg, Mitvertrieb: Novartis Pharma Marketing GmbH, Nürnberg 78 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis

3 Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete Heft 3/2004 PD Dr. J. Klepper wurde im November 2003 an der Medizinischen Fakultät der Universität Duisburg-Essen für das Fach Kinderheilkunde habilitiert. Danke, Sir Peter Hilfe für Kinder ist kein Tropfen auf den heißen Stein. Sie ist ein Tropfen im Ozean, der nicht verloren geht. SIR PETER USTINOV ( ) Titelbild: Der Glukosetransport durch die Blut-Hirn-Schranke vermittelt durch den GLUT1-Transporter und das Membranmodell des GLUT1-Transportes. J. Klepper, 2004 Inhalt Contents Editorial Editorial Neuropädiatrie und pädiatrische Schlafmedizin B. Schlüter Habilitation Habilitation Der Glukosetransporter (GLUT1)-Defekt: Definition einer neuen Erkrankung GLUT-1 deficiency syndrome definition of a novel entity J. Klepper Originalien/Übersichten Original/Review articles Schlafstörungen bei neuropädiatrischen Patienten: I. Physiologische und psychologische Grundlagen der Schlafontogenese Neuropediatric patients with sleep disturbances: I. The physiological and psychological basis of sleep ontogeny B. Schlüter Bromidtherapie der frühkindlichen Grand mal-epilepsie Ergebnisse einer Untersuchung bei 93 Kindern Treatment of generalized tonic-clonic seizures in the severe Myoclonic epilepsy of infancy syndrome with potassium bromide results of a study in 93 children U. Stephani, H. E. Boenigk, P. Borusiak, P. Burkart, J. P. Ernst, R. Knapp, E. Korn-Merker, G. Kurlemann, S. Ramm Kasuistik Case report Chiari-Malformation und Schlafapnoe eine unterschätzte Gefahr? Chiari malformation and sleep apnea an underestimated complication? H. Kenzian, R. Kerbl Mitteilungen Communications Forschung Research Personalia Personal data Industrie Industry Kongresse Congress announcements Hinweise für die Autoren/Vorschau Instructions for autors/preview Impressum Herausgeber: F. Aksu, Datteln Redaktion: F. Aksu, Datteln (verantwortlich), M. Blankenburg, (Redaktionsassistenz) Wissenschaftlicher Beirat: H. Bode, Ulm E. Boltshauser, Zürich C. G. Bönnemann, Philadelphia U. Brandl, Jena H.-J. Christen, Hannover Jutta Gärtner, Göttingen F. Heinen, München G. F. Hoffmann, Heidelberg C. Hübner, Berlin D. Karch, Maulbronn A. Kohlschütter, Hamburg R. Korinthenberg, Freiburg E. Mayatepek, Düsseldorf P. Meinecke, Hamburg B. Neubauer, Gießen C. Panteliadis, Thessaloniki Barbara Plecko, Graz B. Schmitt, Zürich N. Sörensen, Würzburg M. Spranger, Bremen Maja Steinlin, Bern Sylvia Stöckler-Ipsiroglu, Wien V. Straub, Newcastle upon Tyne Ute Thyen, Lübeck Ingrid Tuxhorn, Bielefeld D. Uhlenbrock, Dortmund S. Unkelbach, Volkach/ Main T. Voit, Essen B. Wilken, Kassel B. Zernikow, Datteln Petra Zwirner, Datteln Layout: Atelier Schmidt-Römhild Anschrift der Redaktion: Redaktion Neuropädiatrie, Vestische Kinderklinik Datteln, Postfach 1351, D Datteln, Telefon 02363/ , Fax 02363/ , neuropaediatrie@schmidtroemhild.de Anschrift von Verlag und Anzeigenverwaltung: Max Schmidt-Römhild-Verlag, Hausadresse: Mengstraße 16, Lübeck, Großkundenadresse: Lübeck, Telefon: 0451/ Fax 0451/ , anzeigen@schmidt-roemhild.com Erscheinungsweise: 4x jährlich Januar, April, Juli, Oktober Bezugsmöglichkeiten: Einzelheft 9, zzgl. Versandkosten; Jahresabonnement 34, zzgl. Versandkosten ( 3, Inland, 6,50 Ausland) Anzeigenpreisliste: Nr. 1 vom 1. Dezember 2001 Namentlich gekennzeichnete Beiträge brauchen sich nicht unbedingt mit der Meinung des Herausgebers und der Redaktion zu decken. Für unverlangt eingesandte Beiträge und Fotos lehnt der Verlag die Verantwortung ab Die Zeitschrift und alle in ihr enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der engen Grenzen des Urheberrechtsgesetzes ist ohne Zustimmung des Verlages unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmung und die Einspeicherung und Bearbeitung in elektronischen Systemen. ISSN Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3 79

4 Editorial Neuropädiatrie und pädiatrische Schlafmedizin Ein- und Durchschlafstörungen bei Säuglingen und Kleinkindern stellen ein alltägliches Problem in der kinderärztlichen Praxis dar. Die Beratung der Eltern sollte die physiologischen und psychologischen Entwicklungsvorgänge in diesen Altersgruppen berücksichtigen. Der technologische Fortschritt der letzten 10 Jahre hat die diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten bei Schlafproblemen wesentlich erweitert. Vor dem Einsatz der Polysomnographie, dem diagnostischen Goldstandard, sollte das Problem aber mittels Anamnese und klinischer Untersuchung eingegrenzt werden, um eine gezielte Fragestellung an die speziellen Untersuchungsverfahren stellen zu können. Die folgende systematische Übersicht orientiert sich an der Internationalen Klassifikation der Schlafstörungen (ICSD, International Classification of Sleep Disorders) (5). Es wird versucht, den Stellenwert der jeweiligen schlafmedizinischen Diagnose im Kindesalter einzuschätzen und spezielle neuropädiatrische Aspekte zu ergänzen. Nationale und internationale Fachgesellschaften bilden ein Netzwerk zur Förderung der Forschung, Umsetzung der Erkenntnisse in Praxis und Klinik sowie Verbreitung von Informationen an die Öffentlichkeit. Mit der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM) zum nicht erholsamen Schlaf wurde ein Paradigmenwechsel vollzogen (5). Nicht die Schlafmenge, sondern die gestörte Tagesfunktion stellt das wegweisende klinische Kriterium für die Diagnostik und die Therapie dar. Ein weiterer Aspekt sollte nicht außer Acht gelassen werden. Auch spezielle medizinische Themen unterliegen der Rezeption, nicht nur durch Spezialisten, sondern auch durch eine breite Öffentlichkeit (1, 6, 8, 12). Der Kinder- und Jugendpsychiater Martinius (9) schrieb im Jahre 1989 in einem Editorial: Das Thema (Schlafstörungen bei Kindern) muss vielleicht nicht zum Modethema werden. So viel gibt es nicht her. Es mag dem Schlaf von Kindern und ihren Familien aber gut tun, wenn das Thema,Schlafstörungen vorübergehend aus dem Dornröschenschlaf aufgeweckt wird. Im Jahre 2004 scheint sich die Situation doch etwas anders darzustellen als noch vor 15 Jahren. In hoch entwickelten Industrieländern sind Schlaf und Schlafstörungen in den letzten Jahren zu einem Thema von öffentlichem Interesse geworden (6, 12). Der Strom der Informationen bewegt sich in einem grossen Kreisprozess, von der primären wissenschaftlichen Datenerhebung bis hin zu umgangssprachlich formulierten Gesundheitsratgebern (3, 4, 10, 11). Wissenschaftsbasierte Empfehlungen von Fachgesellschaften (DGSM) werden im Getriebe der Medien zu leicht konsumierbarer Tertiärliteratur verarbeitet. Eltern, die solche Gesundheitsratgeber gelesen haben, fragen wiederum den (Neuro-)Pädiater um seine (Experten-) Meinung. Dieser benötigt daher fundierte, auf seine Bedürfnisse zugeschnittene Übersichtsarbeiten, um seine Beraterfunktion glaubwürdig durchführen zu können. Moderne Medizin ist durch zunehmende Spezialisierung gekennzeichnet. Für Kinderärzte sollte es stets ein besonderes Anliegen sein, auch bei höchstem Spezialistentum die allgemeinpädiatrische Haltung in der Begegnung mit dem kleinen Patienten, seiner Familie und seinem sozialen Umfeld zu bewahren. Die Neuropädiatrie ist als etabliertes Spezialfach integraler Bestandteil der Kinderheilkunde. Vergleichsweise jung ist die Formierung einer Arbeitsgruppe Pädiatrie in der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (2, 13). Schlafmedizin sollte nicht als Spezialfach in Konkurrenz zu anderen gesehen werden. Sie erwuchs aus fachübergreifender Zusammenarbeit und will diese Interdisziplinarität weiter kultivieren. Die Berührungspunkte zwischen Neuropädiatrie und pädiatrischer Schlafmedizin sind zahlreich, denn der Schlaf wird durch das Gehirn induziert, er wird vom Gehirn gesteuert, und das Gehirn ist das Organ, das am meisten vom Schlaf profitiert (7). Literatur 1. Anonymus: Schlaf Der Gesundbrunnen des Lebens. Welt der Frau, Ausgabe vom 15. September 2001, Arbeitsgruppe Pädiatrie der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM) in der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin (1997) Schlafbezogene Atmungsstörungen im Kindesalter. Der Kinderarzt 28: Barmer Ersatzkasse (2001) Wenn Schäfchen zählen nicht mehr hilft. Barmer, Das aktuelle Gesundheitsmagazin, Ausgabe 4, Eberle S (2001) Schlafen wie ein Murmeltier. Orthopress Das Patienten- und Kundenmagazin für medizinisch und gesundheitlich Interessierte. Jahrgang 1, Ausgabe 4, Fischer J, Mayer G, Peter JH, Riemann D, Sitter H (2001) Nicht-erholsamer Schlaf. Leitlinie S2 der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM). Somnologie 5 (Suppl. 3): Halter H (199) Notstand im Bett. Der Spiegel, Nr. 48 vom 29.November 1999, Hobson JA (1990) Schlaf-Gehirnaktivität im Ruhezustand. Heidelberg: Spektrum-der-Wissenschaft-Verlagsgesellschaft, Kampmann B (2002) Sorgen gehen mit ins Bett. Schlaflose Kinder leiden unter Ärger und Stress, Medikamente sind keine Hilfe. Ruhr-Nachrichten vom 28. März Martinius J (1989) Editorial: Schlafstörungen. Pädiat Prax 38: Nazarewska B (2001) Gute Nacht, Baby! Leben & erziehen, Heft 10, Schlafsprechstunde (2001) Mein Baby will nicht schlafen! Leben & erziehen, Heft 11, Weber C (2000) Gute Nacht auf Rezept. Focus. Das moderne Nachrichtenmagazin, Nr. 49 vom 04. Dezember 2000, Wiater A (2000) Wenn der Sandmann versagt... Schlafstörungen bei Kindern. Kinder- und Jugendarzt 31: Bernhard Schlüter, Datteln Gastschriftleiter 80 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3

5 Schon umgestellt? TOPAMAX- Monotherapie für Ihre Epilepsie-Patienten Nr: Name: Jansen-Cilag (Topamax) Größe: 210x297 Farbe: 4c TOPAMAX 25 mg/50 mg/100 mg/200 mg Filmtabletten, 25 mg/50 mg Kapseln. Wirkstoff: Topiramat. Zusammensetz.: 1 Filmtbl. TOPAMAX 25 mg / 50 mg /100 mg/ 200 mg enth.: 25 mg/ 50 mg / 100 mg /200 mg Topiramat. 1 Kapsel TOPAMAX 25 mg/ 50 mg enth.: 25 mg/50 mg Topiramat. Sonst. Bestandt.: Filmtbl.: Lactose-Monohydrat, Maisquellstärke, mikrokristalline Cellulose, Poly-(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz, Magnesiumstearat, Carnaubawachs, Farbstoffzubereitungen (enth.: Poly(O-2-hydroxypropyl, O-methyl)-cellulose, Macrogol 400 u. Polysorbat 80 sowie farbabh. E171 u. E172 (25 mg Filmtbl. nur E171)). Kapseln: Gelatine, Saccharose, Maisstärke, Povidon, Celluloseacetat, hochdisperses Siliciumdioxid, Natriumdodecylsulfat, E171, Farbstoffzubereitung (enth.: E172, ger. Wasser, Schellack, SDA 3A Alkohol, N-Butylalkohol, Poly(O-2-hydroxypropyl, O-methyl)-cellulose, Propylenglycol, Ammoniumhydroxid, Dimeticon-Siliciumdioxid). Anw.geb.: Monotherapie b. Erw. u. Kdrn. ab 2 Jahren m. neu diagn. Epilepsie od. zur Umstellung auf Monotherapie. Zusatztherapie b. Erw. u. Kdrn. ab 2 Jahren m. fokalen epilept. Anfällen mit od. ohne sek. Generalisier., primär general. ton.-klon. Anfällen u. epilept. Anfällen b. Lennox-Gastaut-Syndr.. Gegenanz.: Überempfindl. gg. Wirkstoff od. sonst. Bestandt.; Kdr. unter 2 Jahren; akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom; Stillzeit. Vorsicht bei: Eingeschr. Nierenfunkt. (Kreatinin-Clearance < 60ml/min); Nephrolithiasis und diesbezügl. Prädisposition; eingeschr. Leberfunkt.; bei Gewichtsverlust währ. d. Therapie ggf. kalor. Ergänzung; Schwangersch.. Metabol. Azidose: Bei Kindern sowie je nach klin. Beding. wird b. einer Ther. m. Topiramat eine angemess. Abklärung einschl. d. Serum-Bicarbonatspiegel empfohlen. Wenn sich eine metabol. Azidose entwickelt od. fortbesteht, eine Verring. d. Dosis od. d. Beendigung d. Bhdlg. m. Topiramat in Betr. ziehen (Dosis ausschleichen). Nebenwirk.: Sehr häufig: Müdigk., Schwindel, Ataxie, Sprach-/Sprechstörg., Parästhesie, Nystagm., Benommenh., Nervosität, psychomot. Verlangsamung, Gedächtnisstörg., Verwirrtheit, Appetitlosigk., Ängstlichk., Konzentrat.-/Aufmerksamk.störg., Depress., Übelk., Gewichtsverl., Kopfschm., Doppelbilder u. and. Sehstörg.. Häufig: Psychose, psychot. Sympt. u. aggr. Verhalt., Geschmacksveränd., Erregung/Agitation, kogn. Probl., Stimmungsschwank., emot. Labilität, Koordinat.störg., Gangstörg., Apathie, abd. Beschw., Asthenie, Stimmungsprobl., Leukopenie, Nephrolithiasis, Tremor. In klin. Studien gelegentl. Suizidgedanken od. -versuche. Selten: Oligohidrosis, metabol. Azidose. Sehr selten: Hypospadie beim Neugebor. nach Anwendg. währ. Schwangersch.; kausaler Zus.hang bisher nicht gesichert; thromboembol. Ereign.; akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom (kann begleitet sein v. supraziliärem Ödem mit Vorverlagerung v. Linse u. Iris); Berichte üb. erhöh. Leberfunktionswerte, Hepatitis u. Leberversagen b. Pat., die m. einer Vielzahl v. Arzneim. behandelt wurden. Einzelfälle: bullöse Haut- u. Schleimhautreakt. (einschl. Erythema multiforme, Pemphigus, Stevens-Johnson-Syndr. u. tox. epiderm. Nekrolyse), wobei Mehrzahl d. Fälle b. Pat. auftr., d. weit. Arzneim. einnahmen, d. auch m. bullösen Haut- u. Schleimhautreakt. in Zus.hang stehen. Kdr. ab 2 Jahren: Über die o.g. NW wurden zusätzl. folg. NW beob.: Hyperkinesien, Halluz., Verhaltensauffälligk., verstärkt. Speichelfluss. Stand d. Inform.: 02/04. Verschreibungspflichtig. JANSSEN-CILAG GmbH, Neuss. Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 81

6 Habilitation Der Glukosetransporter(GLUT1)-Defekt: Definition einer neuen Erkrankung J. KLEPPER Abteilung für Kinderheilkunde mit Schwerpunkt Neuropädiatrie, Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Essen PD Dr. med. Jörg Klepper wurde im November 2003 an der Medizinischen Fakultät der Universität Duisburg-Essen für das Fach Kinderheilkunde habilitiert. Als Stipendiat der Studienstiftung des deutschen Volkes während des Medizinstudiums in Frankfurt/Main und Würzburg begann er 1993 an der Universitäts-Kinderklinik Würzburg als Arzt im Praktikum absolvierte er seine Promotion zum Thema Untersuchungen zur Beurteilung neuer extrakorporaler Blutreinigungsverfahren biochemische und klinische Wertung der selektiven Bilirubinadsorption. Nach vierjähriger Ausbildung begann seine Forschungstätigkeit mit einem Ausbildungsstipendium der DFG an der Columbia University New York im Labor von Prof. D.C. De Vivo. Im Februar 1999 nahm er seine pädiatrische Weiterbildung an der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Essen auf. Im Juni 2000 folgte die Anerkennung als Facharzt für Kinderheilkunde. Für seine Forschungstätigkeit am GLUT1-Defekt erhielt Dr. Klepper den erstmals verliehenen Wissenschaftspreis 2001 der Gesellschaft für Neuropädiatrie. Dr. Klepper ist z. Zt. Oberarzt der Allgemeinpädiatrie mit Schwerpunkt Neuropädiatrie sowie Ärztlicher Leiter des Sozialpädiatrischen Zentrums an der Universitäts-Kinderklinik Essen. Zusammenfassung Der Energiebedarf des menschlichen Gehirns wird durch Glukose gedeckt. Ein Defekt des einzigen Glukosetransporters der Blut-Hirn-Schranke, GLUT1, ist Ursache einer neuen Erkrankung, dem GLUT1- Defekt. Der zerebrale Energiemangel resultiert in einer früh einsetzenden epileptischen Enzephalopathie mit Entwicklungsverzögerung und komplexer Bewegungsstörung. Leitbefund ist eine unklar erniedrigte Glukosekonzentration im Liquor (Hypoglykorrhachie). Der GLUT1-Defekt selbst lässt sich durch Glukoseaufnahmestudien und den Nachweis heterozygoter Mutationen als autosomal-domi- nanter Erbgang bestätigen. Die Zahl der Patienten ist seit 1991 auf annähernd 100 weltweit angestiegen und hat wesentlich zur Definition dieser neuen Erkrankung beigetragen. Die letzten Jahre haben daher einen enormen Wissenszuwachs, aber auch eine zunehmend komplexe Pathophysiologie und Heterogenität des GLUT1- Defektes gezeigt, so dass die Definition dieser Erkrankung weiterhin eine große Herausforderung darstellt. Da eine effektive Therapie in Form einer ketogenen Diät zur Verfügung steht, sollte der GLUT1-Defekt bei allen Kindern mit unklarer Epilepsie durch eine entsprechende Lumbalpunktion ausgeschlossen werden. Schlüsselwörter GLUT1-Defekt, GLUT1, Epilepsie, ketogene Diät, Blut-Hirn-Schranke, Glukosetransport, ZNS GLUT1 deficiency syndrome - definition of a novel entity Summary GLUT-1 deficiency syndrome (GLUT1- DS) results from defective, GLUT1-mediated Glukose transport across the bloodbrain barrier and into brain cells. Clinical features are early-onset seizures, variable global developmental delay, and a complex motor disorder. The biochemical hallmark of the disease is unexplained low CSF Glukose (hypoglycorrhachia) in the presence of normoglycemia and the absence of CNS infection. The diagnosis is confirmed by quantitative and functional studies of GLUT1 in erythrocytes. Several heterozygous mutations in the GLUT1 gene (1p ) indicate autosomal dominant transmission. Effective treatment is available by means of a ketogenic diet as ketones serve as an alternative fuel for the brain. Since 1991 close to 100 patients have been identified worldwide. This novel clinical entity represents a novel epileptic encephalopathy that should be excluded in any child with unexplained epilepsy. The increasing complexity of this only currently known transport defect at the site of the blood-brain barrier offers new challenges in understanding pathophysiologic mechanisms and providing new treatment strategies. Keywords Epilepsy, GLUT1, GLUT1 DS, ketogenic diet, Glukose transport, blood-brain barrier, CNS Einleitung Das menschliche Gehirn ist unter normaler Ernährung nahezu ausschließlich auf Glukose als Energiequelle angewiesen. Bei einem Ausfall von Glukose sind intrazerebrale Glykogenspeicher in weniger als fünf Minuten aufgebraucht, Fett und Eiweiß können im Gehirn ebenfalls nicht in nennenswertem Maße zur Energiegewinnung verstoffwechselt werden. Lediglich im Fasten können Ketone aus dem Fettabbau Glukose als Energieträger im Gehirn weitgehend ersetzen (1). Da das Gehirn durch die Blut-Hirn-Schranke effektiv vor Schwankungen des Körpermilieus geschützt ist, erfolgt diese wichtige Glukoseaufnahme mittels erleichterter Diffusion ausschließlich über ein spezifisches Transportsystem, den Glukosetransporter GLUT1 (Abb. 1). Ein Defekt dieses Transporters führt daher zu einer Energiekrise im Gehirn, dem GLUT1-Defekt. Abb. 1: Der Glukosetransport durch die Blut- Hirn-Schranke, vermittelt durch den GLUT1- Transporter. Dieser erleichtert a) die Glukosediffusion aus dem Blut durch die luminale Zellmembran in die Endothelzelle der Blutkapillare, b) den Glukoseaustritt durch die abluminale Zellmembran und c) die weitere Glukosediffusion in Nerven- und Gliazellen. 82 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3

7 Habilitation 1991 beschrieben De Vivo und Mitarbeiter erstmals zwei Kinder mit zerebralem Anfallsleiden, globaler Entwicklungsverzögerung und erworbener Mikrozephalie (2). Ein unerklärt erniedrigter Liquorzucker (Hypoglykorrhachie) bei Normoglykämie ergab den Verdacht auf eine GLUT1-vermittelte Glukosetransportstörung. Diese wurde durch Glukoseaufnahmestudien in Erythrozyten, Immunoblot, CytochalasinB-Bindungsstudien und zuletzt durch den Nachweis pathogener Mutationen im GLUT1-Gen bestätigt (17). Seitdem sind weltweit nahezu 100 Patienten mit GLUT1-Defekt identifiziert worden. Die neu gewonnenen Erkenntnisse zeichnen ein zunehmend komplexes Bild dieses bisher einzigen bekannten Transportdefektes der Blut-Hirn-Schranke. Im Folgenden werden die aktuellen klinischen, diagnostischen und therapeutischen Aspekte dieser Erkrankung dargestellt. GLUT1 Abb. 2: Membranmodell des GLUT1-Transporters nach (12). Dargestellt sind die 12 transmembranösen Helices, dier intrazellulären Amino- und Carboxytermini, sowie die extrazelluläre Glykosilierungsstelle und große zytoplasmatische Schleife. Konservierte Motive der GLUT-Transporterfamilie sowie Bindungsstellen sind gesondert gekennzeichnet, ebenso die bisher nachgewiesenen Mutationen im GLUT1-Gen. GLUT1 gehört zur GLUT-Familie der passiven Glukosetransporter. Es ist ein membranständiges Glykoprotein mit 492 Aminosäuren, einem intrazellulären Amino- und Carboxyterminus sowie einer extrazellulären N-Glykosilierungsstelle bei Asn45 (Abb. 2) (12). GLUT1 wird ubiqitär exprimiert, vermittelt jedoch als einzige Isoform den Glukosetransport durch die Blut-Hirn-Schranke und zusammen mit weiteren GLUT-Isoformen - die Glukoseaufnahme in Neurone und Gliazellen. Das codierende Gen, bestehend aus 10 Exonen und regulatorischen Sequenzen, ist auf dem kurzen Arm von Chromosom 1 lokalisiert (1p ). Anhand konservierter Aminosäuresequenzen innerhalb der GLUT-Familie, mittels spezifischer Transportinhibitoren und aus Analogieschlüssen mit anderen integralen Membranproteinen gelang es, bestimmte funktionelle Domänen zuzuordnen. Durch gerichtete Mutagenese wurden einzelne Aminosäuren verändert und in heterologen Zellsystemen auf ihre Bedeutung für die Struktur und die katalytische Aktivität des Transporters analysiert. So wird die Substratspezifität durch den Carboxy-Terminus und das Targeting zur Zellmembran durch den Amino-Terminus determiniert. Änderungen von Aminosäure-Seitenketten führen häufig zu Beeinträchtigungen der Transportaktivität. Funktionell bedeutsame Glukose-, Phosphorylierungsund ATP-Bindungsstellen wurden charakterisiert und eine hydrophile, intramolekulare Glukosepore durch die räumliche Anordnung der Membransegmente 2, 5, 7 und 11 definiert (Abb. 2). Durch wechselnde Konformation ist immer nur entweder die extrazelluläre oder die zytoplasmatische Bindungsstelle für das Glukosemolekül zugänglich. Dennoch sind große Abschnitte des Proteins bezüglich Struktur und Funktion noch nicht hinreichend geklärt. Tertiär- und Quartärstruktur sowie die funktionelle Anordnung der GLUT1- Moleküle auf der Zellmembran als Di- und Tetramere sind noch weitgehend unbekannt (13). Der GLUT1-Defekt (GLUT1-DS, McKusick ) (Synonyme: GLUT1 Deficiency Syndrome, GTPS, De Vivo Disease) Klinik Der GLUT1-Defekt ist eine behandelbare epileptische Enzephalopathie, die sich im Regelfall bereits im Säuglingsalter manifestiert. Der zerebrale Energiemangel führt zu früh einsetzenden zerebralen Krampfanfällen, einer globalen psychomotorischen Entwicklungsverzögerung und einer sehr komplexen Bewegungsstörung - schwer betroffene Patienten entwickeln eine sekundäre Mikrozephalie. Insgesamt ist das klinische Erscheinungsbild jedoch äußerst heterogen. Anfälle: In der Mehrzahl aller Patienten manifestiert sich die Erkrankung durch zerebrale Krampfanfälle innerhalb der ersten acht Lebensmonate. Im Säuglingsalter dominieren uncharakteristische Anfallsmuster mit oft kurzer Bewusstseinseinschränkung, Myoklonien oder atonischen Stürzen, oft begleitet von unkontrollierten Augenbewegungen oder Zyanose. Im Kindes- und Jugendalter überwiegen myoklonische und Grand-Mal Anfälle. Charakteristisch, aber nicht in allen Fällen anzutreffen, ist eine Verstärkung der Symptome in Nüchternphasen sowie Besserung nach Energiezufuhr. Die Entwicklungsverzögerung ist individuell sehr variabel, die Spanne reicht von nur leichter bis schwerer mentaler Beeinträchtigung. Dabei sind jedoch stets Entwicklungsfortschritte zu verzeichnen. Im Vergleich zu den kognitiven Defiziten ist die soziale/interaktive Kompetenz auffallend wenig beeinträchtigt alle diese Kinder zeigen im Umgang eine freundliche, offene und positive Art. Dysmorphien wurden bei GLUT1-Defekt nicht beobachtet. Die komplexe Bewegungsstörung äußert sich bereits im Säuglingsalter mit muskulärer Hypotonie. Hinzu kommen individuell in variabler Ausprägung ataktische und dystone Bewegungsmuster. Die Mehrzahl der Patienten zeigt positive Pyramidenbahnzeichen und klinische Zeichen der Spastik. Die motorischen Meilensteine werden verzögert erreicht, alle Kinder erlernen jedoch freies Stehen und Laufen. Das Gangbild ist breitbasig-ataktisch, oft mit spastischer Komponente. Die Rumpfhypotonie führt zu Knieverriegelung, Lordose und Sturzneigung. Diagnostik Lumbalpunktion: der entscheidende diagnostische Hinweis des GLUT1-Defektes ist ein isoliert erniedrigter Glukosewert im Liquor (Hypoglykorrhachie). Subarachnoidalblutungen, Meningitiden jeglicher Art und vor allem Hypoglykämien müssen ausgeschlossen sein. Da der Blutzucker erheblichen postprandialen und stressbe- Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3 83

8 Habilitation dingten Schwankungen unterliegt, sollte die Hypoglykorrhachie als Quotient von Liquor- zu Blutglukose ausgedrückt und eine Lumbalpunktion wie folgt durchgeführt werden: 4-6 Stunden nüchtern (Vermeidung von postprandialer Hyperglykämie) Blutglukosebestimmung (Vermeidung von stressbedingter Hyperglykämie) Lumbalpunktion (Zellzahl, Protein, Glukose, Laktat im Liquor) Laktat im Liquor sollte immer mitbestimmt werden und ist als Zeichen einer unbeeinträchtigen Glukoseverwertung niedrig-normal, nie erhöht. Eine postiktale oder blutige Punktion ist aus oben gesagten Gründen diagnostisch nicht verwertbar. Die bisher veröffentlichten Patienten mit GLUT1-Defekt zeigten eine Liquorglukose von 31 ± 6 mg/dl (Schwankungsbreite mg/dl) bei einem Liquor-/Blutglukosequotienten von 0,33 ± 0.07 (Schwankungsbreite 0,19-0,46) (9). Die Differentialdiagnose der Hypoglykorrhachie umfasst alle Formen der Hypoglykämie, Meningitiden jeglicher Art, Subarachnoidalblutung, ventrikuloperitoneale Shunts und seltene Ursachen wie die Lupus-Myelopathie oder meningeale Parasitosen. EEG: das interiktuale EEG zeigt meist einen Normalbefund. Dieses sollte jedoch immer in der Nüchternphase abgeleitet werden zeigt sich hier eine auffällige Hirnstromkurve, so lässt sich in einigen Patienten in einer postprandialen Ableitung eine deutliche Besserung dokumentieren, was den V.a. GLUT1-Defekt erhärtet. Aktuell konnte in einer Untersuchung an 20 Patienten gezeigt werden, dass in 40 % der Fälle das Langzeit-EEG mit Video-Monitoring ein charakteristisches EEG-Muster von 2,5-4/sec Spike-wave Paroxysmen mit langsamer Nachschwankung zeigt. Weitere 30 % wiesen eine generalisierte Verlangsamung auf, weitere 30 % keine auffällige Hirnstromkurve (11). Zerebrale Bildgebung und Laborparameter ergeben bei GLUT1-Defekt keine wegweisenden Befunde. Erste Untersuchungen mittels eines dynamischen FDG- PET konnten den Glukosetransporterdefekt im Patienten selbst bestätigen. Eine aktuelle Studie fand in FDG-PET-Untersuchungen an 14 Patienten (Alter 1,6-31 Jahre) einen charakteristischen Hypometabolismus im Thalamus und der Mesiotemporalregion bei global verminderter Glukoseutilisation (16). Die Interpretation dieser Daten ist jedoch durch die fehlenden alterspezifischen Kontrollen und die Auswertung behandelter und nicht-behandelter Patienten deutlich eingeschränkt. Weitere Labordiagnostik Glukoseaufnahmestudien in Erythrozyten: GLUT1 wird auf der Zellmembran der Erythrozyten in hoher Dichte exprimiert und besitzt die gleichen biochemischen und funktionellen Eigenschaften wie GLUT1 in der Blut-Hirn-Schranke. Da der Glukosetransport durch beide Blut- Gewebe-Schranken ausschließlich GLUT1- vermittelt ist, dienen Erythrozyten als Modell für den Glukosetransport in das ZNS. Patienten mit funktionellem GLUT1-Defekt zeigen aufgrund der Haploinsuffizienz des Transporters eine auf die Hälfte der mitgeführten Kontrollen reduzierte Transportkapazität für Glukose (7). Quantitative GLUT1-Defekte auf der Zellmembran können im GLUT1-spezifischen Immunoblot als verminderte Immunoreaktivität nachgewiesen werden. Genetik: Der GLUT1-Defekt ist eine autosomal-dominante Erkrankung. Aktuell sind verschiedene meist De novo-mutationen an den verschiedensten Positionen des GLUT1-Genes sowie drei Fälle von Hemizygotie identifiziert (9, 18). Einige Mutationen betreffen konservierte Sequenzen oder funktionelle Domänen, so dass dadurch ihre Pathogenität gut erklärbar ist. Alle bisher nachgewiesenen Mutationen sind heterozygot; ein homozygoter GLUT1-Defekt ist vermutlich aufgrund der Bedeutung von Glukose für den zerebralen Energiestoffwechsel nicht mit dem Leben vereinbar. Abb. 3 fasst das diagnostische Vorgehen bei V.a. GLUT1-Defekt zusammen. Therapie Die derzeit einzig gesicherte Therapie des GLUT1-Defektes ist die ketogene Diät. Diese extrem fettreiche, kohlenhydratarme Diät erhält den durch initiales Hungern eingeleiteten metabolischen Zustand des Fastens, in dem der Körper auf Fettverbrennung zur Energiegewinnung umschaltet. Unter ketogener Diät werden jedoch Nahrungsfette anstelle von Körperfett zur Energiegewinnung verbrannt. Die entstehende Ketose stellt dem Gehirn eine alternative Energiequelle in Form von Ketonen zur Verfügung (Abb. 4) (14). Dadurch lassen sich bei nahezu allen Patienten Anfallsfreiheit unter ketogener Diät als Monotherapie erreichen. Sollte eine antikonvulsive Komedikation erforderlich sein, sollten Carbamazepin oder Phenytoin eingesetzt werden, da diese Substanzen im Gegensatz zu Benzodiazepinen oder Chloralhydrat keinen inhibitorischen Ef- Abb. 3: Flussdiagramm zur Diagnostik des GLUT1-Defektes. Eine unauffällige Nüchtern-Lumbalpunktion (kh = Hypoglykorrhachie); schließt die Erkrankung aus. Die Diagnose ist dagegen gesichert, wenn die Glukoseaufnahme in Erythrozyten und/oder die Expression im GLUT1-spezifischen Western-Blot vermindert ist ( ) oder Mutationen im GLUT1-Gen ( ) nachgewiesen wurden. (n = normal). 84 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3

9 Habilitation fekt auf den GLUT1-Transporter zeigen (6). Valproat hemmt die Fettsäureoxidation und damit die Ketoneogenese und ist daher nach Möglichkeit ebenfalls zu vermeiden. Abb. 4: Prinzip der ketogenen Diät bei GLUT1- Defekt: Glukose erreicht aufgrund des defekten GLUT1-Transporters ( ) nur eingeschränkt das Gehirn und führt zur Hypoglykorrhachie. Durch Fasten und die ketogene Diät entstehen jedoch Ketone, die über den MCT1-Transporter ( ) als Acetyl-CoA eine alternative Energiequelle bereitstellen. Ketone kompensieren so den intrazerebralen Energiemangel bei GLUT1-Defekt (14). Die ketogene Diät wird stationär durch Fasten eingeleitet und im Regelfall aufgrund ihres prompten Erfolges sehr gut angenommen, die praktische Durchführung bereitet nach gründlicher Schulung und engmaschiger ambulanter Weiterbetreuung in der Regel wenig Probleme. Mittlerweile sind Leitlinien zur Durchführung und Therapiekontrolle der ketogenen Diät im Kindesalter verfügbar ( Der positive Effekt der ketogenen Diät auf die Entwicklungsverzögerung und die komplexe Bewegungsstörung ist weniger deutlich und individuell hochvariabel. Die Gründe dafür sind, so wie die Ursache der erheblichen Varianz des Phänotyps, weiterhin unklar. Bekannte Nebenwirkungen der ketogenen Diät wie Obstipation und Nierensteine lassen sich unter regelmäßigen ambulanten Verlaufskontrollen früh erfassen und gut behandeln. Langzeiteffekte der ketogenen Diät, insbesondere erhöhte Blutfette und das Arterioskleroserisiko werden diskutiert, sind jedoch derzeit noch nicht beurteilbar (10). Aufgrund des hohen Energiebedarfes des wachsenden Gehirns gilt jedoch derzeit die Empfehlung, auch unter Berücksichtigung möglicher Nebenwirkungen, die ketogene Diät bis in die Adoleszenz fortzuführen. Aktuelle Entwicklungen Gerade die letzten Jahre haben einen beachtlichen Wissenszuwachs über diese Erkrankung erbracht (4). Entscheidende Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3 85

10 Habilitation Unterstützung hat die Arbeit am GLUT1- Defekt durch die Gründung des Fördervereins GLUT1-Defekt erhalten, der über die Homepage zu erreichen ist. Nachdem die klassische Verlaufsform des GLUT1-Defektes definiert ist, finden sich nun rechts und links des Weges Varianten der Erkrankung. So sind mittlerweile Patienten ohne zerebrale Krampfanfälle bekannt (15). Ebenso eine gutartige Variante des GLUT1-Defektes mit zerebralen Anfällen und unklarer Hypoglykorrhachie im Säuglingsalter (5). Diese Kinder zeigen vermutlich aufgrund eines transienten GLUT1-Defektes, eine unauffällige Entwicklung sowie eine Normalisierung des Liquorzuckers im Verlauf. Eine einheitliche Klassifikation der Erkrankung unter Berücksichtigung dieser atypischen Verlaufsformen ist dringend erforderlich. Weitere offene Fragestellungen seien hier nur kurz erwähnt: GLUT1 ist ein multifunktionaler Transporter, d.h. GLUT1 transportiert neben D- Glukose auch D-Galaktose, D-Mannose, Dehydroascorbinsäure, Wasser und Glykopeptide (3). Wir konnten zeigen, dass in Patienten mit GLUT1-Defekt der Transport von Dehydroascorbinsäure in vitro erniedrigt ist (8). Damit liegt vermutlich ein multifunktionaler Transportdefekt vor ob dadurch mögliche weitere Substratdefizite entstehen können, ist jedoch derzeit unklar. Weitere Organe mit hoher GLUT1 Dichte wie Retina, peripherer Nerv, Placenta, Ovarien und Testes sind möglicherweise auch vom GLUT1-Defekt betroffen. Bisher wurde eine entsprechende Organbeteiligung nicht dokumentiert, möglicherweise existieren hier Kompensationsmechanismen über weitere Glukosetransporter. Korrelationen zwischen Phänotyp und Genotyp, Hypoglykorrhachie, oder Glukoseaufnahme in Erythrozyten sind bei noch kleiner Fallzahl bisher nicht sicher zuzuordnen. Nicht-genetische GLUT1-Defekte durch irreversible Schädigung des GLUT1- Transporters im Rahmen von Infektionen, Medikamenten oder Toxinen sind ebenfalls denkbar, aber bisher noch nicht nachgewiesen worden. Neue Therapieansätze zielen u. a. auf die orale Zufuhr von Ketonen in Form von Ketonsalzen. Damit könnte der Fettanteil der ketogenen Diät verringert werden, um eine bessere Akzeptanz zu erreichen. Aufgrund des hohen Natriumanteiles und der erforderlichen großen Menge an benötigten Ketonen ist diese Therapie aber allenfalls als Ergänzung zu sehen. Weiter wird überlegt, mittels der Alpha-Lipon- säure, einem Antioxidanz, einen verbesserten Glukosetransport durch Aktivierung/Rekrutierung weiterer GLUT1-Moleküle zu erzielen. Kontrollierte Studien sind hier jedoch bisher nicht verfügbar, eine Anwendung kann daher zum jetzigen Zeitpunkt nicht empfohlen werden. Es bleibt zu hoffen, dass sich diese Fragen mit weiter zunehmender Patientenzahl beantworten lassen. Schlussfolgerung Der GLUT1-Defekt ist eine Energiekrise des wachsenden Gehirns im Kindesalter, die durch eine Glukosetransportstörung an der Blut-Hirn-Schranke hervorgerufen wird. Der deutliche Wissenszuwachs über Klinik und Pathomechanismen zeigt die Grundzüge dieser Erkrankung, aber auch ein heterogenes, komplexes Krankheitsbild, dessen exakte Klassifikation noch aussteht. Der GLUT1-Defekt stellt jedoch eine gut behandelbare epileptische Enzephalopathie dar, so dass bei jeder unklaren Epilepsie im Kindesalter eine Lumbalpunktion zum Ausschluss dieser behandelbaren Erkrankung erfolgen sollte. Literatur 1. Clarke DD, Sokoloff L (1994) Circulation and energy metabolism of the brain. Basic neurochemistry: molecular, cellular and medical aspects. Raven Press, New York 2. De Vivo DC, Trifiletti RR, Jacobson RI et al. (1991) Defective Glukose transport across the bloodbrain barrier as a cause of persistent hypoglycorrhachia, seizures, and developmental delay. N Engl J Med 325: Fischbarg J, Vera JC (1995) Multifunctional transporter models: lessons from the transport of water, sugars, and ring compounds by GLUTs. Am J Physiol 268: C Klepper J (2004) Impaired Glukose transport into the brain: the expanding spectrum of Glukose transporter type 1 deficiency syndrome. Curr Opin Neurol 17: Klepper J, De Vivo DC, Webb DW et al. (2003) Reversible infantile hypoglycorrhachia: possible transient disturbance in Glukose transport? Pediatr Neurol 29: Klepper J, Florcken A, Fischbarg J et al. (2003) Effects of anticonvulsants on GLUT1-mediated Glukose transport in GLUT1 deficiency syndrome in vitro. Eur J Pediatr 162: Klepper J, Garcia-Alvarez M, O Driscoll KR et al. (1999) Erythrocyte 3-O-methyl-D-Glukose uptake assay for diagnosis of Glukose-transporter-protein syndrome. J Clin Lab Anal 13: Klepper J, Vera JC, De Vivo DC (1998) Deficient transport of dehydroascorbic acid in the Glukose transporter protein syndrome. Ann Neurol 44: Klepper J, Voit T (2002) Facilitated Glukose transporter protein type 1 (GLUT1) deficiency syndrome: impaired Glukose transport into brain a review. Eur J Pediatr 161: Kwiterovich PO, Jr., Vining EP, Pyzik P, et al. (2003) Effect of a high-fat ketogenic diet on plasma levels of lipids, lipoproteins and apolipoproteins in children. JAMA 290: Leary LD, Wang D, Nordli DR et al. (2003) Seizure characterization and electroencephalographic features in glut-1 deficiency syndrome. Epilepsia 44: Mueckler M, Caruso C, Baldwin SA, et al. (1985) Sequence and structure of a human Glukose transporter. Science 229: Mueckler M, Hresko RC, Sato M (1997) Structure, function and biosynthesis of GLUT1. Biochem Soc Trans 25: Nordli DR, Jr., De Vivo DC (1997) The ketogenic diet revisited: back to the future. Epilepsia 38: Overweg-Plandsoen WC, Groener JE, Wang D et al. (2003) GLUT-1 deficiency without epilepsy - an exceptional case Pascual JM, Van Heertum RL, Wang D, et al. (2002) Imaging the metabolic footprint of Glut1 deficiency on the brain. Ann Neurol 52: Seidner G, Alvarez MG, Yeh JI et al. (1998) GLUT-1 deficiency syndrome caused by haploinsufficiency of the blood-brain barrier hexose carrier. Nat Genet 18: Wang D, Kranz-Eble P, De Vivo DC (2000) Mutational analysis of GLUT1 (SLC2A1) in Glut-1 deficiency syndrome. Hum Mutat 16: Zitierweise dieses Beitrags: Neuropaediatrie 3: (2004) Abkürzungen GLUT1 Glukosetransporter Typ 1 GLUT1-DS Glukosetransporter(GLUT1)-Defekt FDG-PET 18 F-Desoxy-Glukose Positronenemissionstomographie ZNS Zentrales Nervensystem Danksagungen Ich danke meinen klinischen Lehrern für Ausbildung und Unterstützung und dem GLUT1-Förderverein für alle seine wertvolle Hilfe, Motivation und Zusammenarbeit. Weiter danke ich Bärbel Leiendecker für die kompetente, vorbildliche diätische Betreuung unserer Patienten und für das hervorragende, freundschaftliche Teamwork. Insbesondere danke ich aber meiner Frau Stephanie für all den Rückhalt und Motivation in den letzten Jahren sowie meinen Kindern Simon und Tabea für Ihre Geduld und Ihr Verständnis. PD Dr. med. Jörg Klepper Univ.-Kinderklinik Essen Hufelandstraße 55 D Essen joerg.klepper@uni-essen.de 86 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3

11 Originalien/Übersichten Schlafstörungen bei neuropädiatrischen Patienten * I. Physiologische und psychologische Grundlagen der Schlafontogenese B. SCHLÜTER Vestische Kinder- und Jugendklinik Datteln, Universität Witten/Herdecke Zusammenfassung Kenntnisse des normalen und gestörten Schlafs werden von vielen pädiatrischen Spezialisten erwartet. Bei Kindern mit unklaren schlafbezogenen Beschwerden sind Neuropädiater häufig an der differentialdiagnostischen Abklärung beteiligt. Eine genuine neuropädiatrische Aufgabe besteht darin, Schlafstörungen bei Kindern und Jugendlichen mit speziellen neuropädiatrischen Krankheitsbildern zu diagnostizieren und zu therapieren. Im Folgenden soll ein Überblick über die physiologischen und psychologischen Grundlagen der Schlafontogenese gegeben werden. Schlüsselwörter Schlafstörungen bei Kindern, Schlafontogenese, Schlafphysiologie, Schlafpsychologie Neuropediatric patients with sleep disturbances: I. The physiological and psychological basis of sleep ontogeny Key words Sleep disturbances in children, sleep ontogeny, sleep physiology, sleep psychology In der Pädiatrie machen Fragen, die sich auf den Schlaf beziehen, mehr als 20 % der Konsultationen aus (58, 59). Aktuelle Häufigkeitsangaben sind in der Tabelle 1 zusammengestellt. Schlafprobleme kommen bei Kindern und Jugendlichen häufig vor, jedoch widmen sich bisher relativ wenige wissenschaftliche Arbeiten und Fortbildungsbeiträge diesem Thema. Eine amerikanische Studie ergab, dass bei 2 bis 14 Jährigen, die mit schlafbezogenen Symptomen in einer pädiatrischen Klinik vorgestellt wurden, die Schlafstörung bei 15 % der Patienten im Krankenblatt dokumentiert wurde, bei 10 % korrekt diagnostiziert wurde und bei 3 % zu einer Therapie führte (4, 13). Es besteht offensichtlich ein erheblicher Weiterbildungsbedarf. In pädiatrischen Lehrbüchern finden sich systematische Darstellungen der Schlafstörungen des Kindesalters (28). Für die Praxis sind Ausarbeitungen wichtig, die auf die speziellen Bedürfnisse des Neuropädiaters zugeschnitten sind, der einerseits an der Diagnostik von Kindern mit unklaren schlafbezogenen Symptomen beteiligt ist, andererseits Kinder mit bekannten neurologischen Erkrankungen betreut, die unter Schlafproblemen leiden (7, 16, 21, 35, 39, 45, 49, 50, 56, 58). Allgemeine physiologische Grundlagen der Schlafregulation Schlafen und Wachen sind Ausdruck biologischer Rhythmen, die den 24-Stunden-Tag in Phasen der Ruhe und der Aktivität gliedern. Ein basaler Ruhe-Aktivitäts-Zyklus mit abwechselnden Phasen vermehrter und verminderter Aktivität (basic rest/activity cycle (BRAC) nach Kleitman) wurde zuerst für den Wachzustand beschrieben (36). Es handelt sich um einen ultradianen Rhythmus mit einer Periodenlänge von Minuten beim Erwachsenen (9, 49). Dieser Rhythmus setzt sich während des Schlafens fort und gliedert den Schlaf in mehrere Summary Many pediatric specialists are expected to have knowledge on normal and disturbed sleep in children and adolescents. Pediatric neurologists frequently are called upon to assist in the evaluation of children with undiagnosed symptoms and signs during sleep. To care for children and adolescents with specific neurologic diseases who also experience sleep disturbances is a genuine neuropediatric concern. This article reviews the physiologic and psychologic basis of sleep ontogeny. * Prof. Dr. Marianne E. Schlaefke, Bochum, zum 66. Geburtstag gewidmet. Schlafproblem Vorschulkinder Schulkinder (n=399) (n=639) Schlafbezogene Atemstörungen 8,3 12,8 Vermehrte Tagesmüdigkeit 10,6 18,8 Schlafwandeln 9,0 18,4 Pavor nocturnus 39,1 19,2 Bruxismus 31,6 27,2 Ein- und Durchschlafstörungen 20,6 17,1 Weigerung, zu Bett zu gehen 29,3 22,7 Tab. 1: Relative Häufigkeit (%) von Schlafproblemen bei Patienten einer pädiatrischen Klinik (4) Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3 87

12 Originalien/Übersichten aufeinanderfolgende Non-REM/REM-Zyklen (9). Die zirkadiane Periodik wird durch sogenannte innere Uhren erzeugt, die durch periodisch auftretende Außenreize, sogenannte Zeitgeber, auf bestimmte Periodenwerte eingestellt werden (Synchronisation). Der Nucleus suprachiasmaticus des Hypothalamus wird als morphologisches Korrelat der inneren zircadianen Uhr angesehen (32). Die Periodendauer des endogenen circadianen Rhythmus beträgt im Mittel 25 Stunden. Eine Zeitinformation durch die Sinneswahrnehmung von Umweltreizen, z. B. Wechsel von Helligkeit am Tage und Dunkelheit in der Nacht, ist für ein Entrainment auf eine Periodendauer von 24 Stunden erforderlich (37, 64). Beim Menschen ist der Schlaf nicht monophasisch, d. h. streng circadian, sondern biphasisch, d. h. semicircadian organisiert (37). Neben der nächtlichen Hauptschlafperiode ist beim Erwachsenen noch eine weitere am frühen Nachmittag, etwa halbwegs zwischen zwei Hauptperioden gelegene Episode mit vermehrtem Schlafdruck festzustellen (37). Dies ist die Tageszeit, in welcher im Verlaufe des Älterwerdens von Kindern die letzten Naps auftreten. Es ist die Zeit, in der das charakteristische postprandiale Tief bei Gesunden auftritt, und die größte Häufung von (krankhaften) Schlafanfall-Attacken bei Narkolepsie-Patienten zu beobachten ist. Psychologische Grundlagen der normalen frühkindlichen Entwicklung Für die Bewertung von Ein- und Durchschlafstörungen bei Säuglingen und Kleinkindern sind Grundkenntnisse über die Stadien der normalen Entwicklung der frühen Mutter-(Eltern-)-Kind-Beziehung unerlässlich (57). Pathophysiologische Mechanismen der Insomnie bei Erwachsenen (intrinsische Schlafstörungen) (29) können nicht auf kindliche Ein- und Durchschlafstörungen (extrinsische Schlafstörungen) übertragen werden. Die Dynamik der Beziehungen innerhalb einer Familie ist zu berücksichtigen (16, 17). Für Anwendungen in allen Bereichen der psychosozialen Gesundheit hat sich die Bindungstheorie (nach Bowlby) als sehr praktisch erwiesen (11, 27). Die Interaktionen zwischen dem Säugling und seiner bemutternden Person lassen sich zunächst als externe Organisation des Säuglings beschreiben (27). Neugeborene und Säuglinge verfügen bereits über Fähigkeiten mit sozialem Charakter und zeigen aktives Verhalten. Zwischen der primären Bezugsperson (der Mutter) und dem Säugling entwickelt sich eine wechselseitige Kette von Handlungen, die ihren deutlichsten Niederschlag in dem Problem der Trennung von Mutter und Kind in bestimmten sensiblen Phasen der Entwicklung findet (Trennungsängste) (57, 61). Von psychoanalytischer Seite wird diese Phase als die orale Phase bezeichnet, angemessener wäre die Bezeichnung Phase der Bindung. Die erste Bindung wird etwa um den siebten Lebensmonat entwickelt (57). Die physiologische Funktion des Schlaf- Wach-Rhythmus wird durch die Art und Güte der Versorgung in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Kindes geregelt (27). Mütterliche Feinfühligkeit muss in Zusammenhang mit der Eigenart des Kindes gesehen werden. Die Eigenart bzw. das Temperament des Kindes macht es der bemutternden Person leichter oder schwieriger, die Signale des Kindes zu verstehen, die geeigneten beruhigenden Verhaltensweisen zu finden (Selbstregulierung), und die Angemessenheit ihrer Reaktionen zu bewerten (27). Das zweite Lebensjahr ist durch eine Intensivierung der Bindung gekennzeichnet. Die Nähe der Mutter wird gesucht, weil sie Sicherheit bedeutet (56, 57). Gleichzeitig machen sich in diesem Alter Autonomiebestrebungen des Kindes bemerkbar (5). Das Kind exploriert, inwieweit sich seine Umgebung beeinflussen lässt. Eine Ambivalenz von Abhängigkeitsbedürfnissen und Autonomiestreben kennzeichnet die normale Situation in diesem Alter. Ist der Vater nicht anwesend, kann die ausbleibende Triangulierung zu verschiedenen psychosomatischen Symptomen führen, u. a. Ein- und Durchschlafstörungen (8). Schlafstörungen können jeweils im Zusammenhang mit Erkrankungen, emotionalen Belastungen und Erwartungsspannung auftreten (28). In einer australischen Studie war die Wahrscheinlichkeit von Ein- und Durchschlafstörungen bei 6-12 Monate alten Kindern größer, wenn deren Mütter subklinische Zeichen der Depression aufwiesen (12, 31). Im Sinne eines Circulus vitiosus wird die emotionale Überforderungssituation der Mutter durch die kindlichen Schlafstörungen weiter verstärkt (14). Die physiologische Regulation des Schlafes ist also in enger Abhängigkeit zur psychologischen Gesamtverfassung zu sehen. Konzepte der Schlafstadienklassifikation A manual of standardized terminology, techniques and scoring system for sleep stages of human subjects wurde im Jahre 1968 von A. Rechtschaffen und A. Kales herausgegeben (44). Damit wurde Ergenyl chrono 300/500; Ergenyl vial Wirkstoff: Natriumvalproat. Zusammensetzung: Ergenyl chrono 300: 1 Retardtabl. enth.: 200 mg Natriumvalproat u. 87 mg Valproinsäure (entspr. insg. 300 mg Natriumvalproat). Ergenyl chrono 500: 1 Retardtabl. enth.: 333 mg Natriumvalproat u. 145 mg Valproinsäure (entspr. insg. 500 mg Natriumvalproat). Sonstige Bestandteile: Hypromellose, Ethylcellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Saccharin-Natrium, Siliciumdioxid-Hydrat, Poly(ethylacrylatmethyl-methacrylat)-Dispersion 30%, Macrogol 6000, Talkum, Titandioxid (E 171). Ergenyl vial: Arzneilich wirksamer Bestandteil: 1 Durchstechflasche mit 400 mg Pulver enthält: 400 mg Natriumvalproat (entspr.: 346,8 mg Valproinsäure). 1 Ampulle mit 4 ml Lösungsmittel enthält: 4 ml Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Zur Behandlung von generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen und tonisch-klonischen Anfällen, fokalen und sekundär generalisierten Anfällen. Zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatik sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen. Hinweis: Bei Kleinkindern ist Natriumvalproat nur in Ausnahmefällen Mittel erster Wahl; es sollte nur unter besonderer Vorsicht, nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst als Monotherapie angewendet werden. Ergenyl vial kann bei Patienten mit einer Epilepsie eingesetzt werden, die bisher mit oralen Gaben von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln zufrieden stellend behandelt werden und bei denen die weitere orale Verabreichung vorübergehend nicht möglich ist. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen valproinsäurehaltige Arzneimittel oder sonstige Bestandteile der Arzneimittel, Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifeste schwerwiegende Leber- und Pankreasfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang während einer Valproinsäuretherapie bei Geschwistern, hepatischer Porphyrie, Blutgerinnungsstörungen, Ergenyl vial zusätzlich: insulinabhängiger Diabetes mellitus. Nebenwirkungen: Störungen der Blutgerinnung und des Blut bildenden und lymphatischen Systems: Häufig: Thrombozytopenien. Gelegentlich: Leukopenien, die sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen von Valproinsäure vollständig zurückbilden. Selten: periphere Ödeme und Blutungen. In Einzelfällen kann eine Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion zu Lymphopenien, Neutropenien, Panzytopenien oder Anämie führen. Valproinsäure kann zu einer erniedrigten Konzentration von Fibrinogen bzw. Faktor VIII führen sowie die sekundäre Phase der Plättchenaggregation hemmen und dadurch eine verlängerte Blutungszeit bedingen. Störungen der immunologischen Reaktion: Einzelfälle von Lupus erythematodes und Vaskulitiden. Allergische Reaktionen wurden berichtet (s. auch Dermatologische Störungen), metabolische Störungen: Häufig kann eine isolierte und mäßig ausgeprägte Hyperammonämie ohne Veränderung der Leberfunktionsparameter auftreten, die keinen Therapieabbruch erfordert. Zusätzlich sind jedoch Fälle berichtet, bei denen neurologische Symptome auftreten. In diesen Fällen sollten weitere Untersuchungen erfolgen. Dosisabhängig gelegentlich Gewichtszunahme oder -abnahme, erhöhter Appetit oder auch Appetitlosigkeit. Einzelfälle eines nach Absetzen von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln reversiblen Fanconi-Syndroms (metabolische Azidose, Phosphaturie, Aminoazidurie, Glukosurie) wurden in der Literatur berichtet, der Mechanismus ist jedoch bis jetzt unklar. Psychiatrische Nr: Name: Sanofi Größe: 66x297 Farbe: 4c Störungen: Selten: Reizbarkeit, Hyperaktivität, Verwirrtheit, besonders zu Beginn der Behandlung. Halluzinationen wurden beobachtet. Störungen des zentralen Nervensystems: Dosisabhängig gelegentlich: Schläfrigkeit, Tremor oder Parästhesien. Selten: Kopfschmerzen, Spastizität und Ataxie, besonders zu Beginn der Behandlung. Ebenfalls selten Fälle von Stupor bis hin zum transienten Koma, die zum Teil mit einer erhöhten Anfallsfrequenz verbunden waren und deren Symptomatik sich bei Reduktion der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels zurückbildete. Die Mehrzahl dieser Fälle trat bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital) oder nach einer raschen Dosiserhöhung auf. Selten wurde kurz nach Anwendung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln eine Enzephalopathie beobachtet, deren Pathogenese nicht geklärt ist und die nach Absetzen des Arzneimittels reversibel ist. Dabei wurden in einigen Fällen erhöhte Ammoniakspiegel sowie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels beschrieben. In Einzelfällen wurde, vor allem bei höherer Dosierung oder in Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, auch über chronische Enzephalopathien mit neurologischer Symptomatik sowie Störungen höherer kortikaler Funktionen berichtet, deren Pathogenese ebenfalls nicht ausreichend geklärt wurde. Einzelfälle von Demenz, vergesellschaftet mit zerebraler Atrophie, die nach Absetzen der Medikation reversibel waren. Über das Auftreten eines reversiblen Parkinson-Syndroms unter Valproinsäure wurde berichtet. Bei einer Langzeittherapie mit Ergenyl zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), Bewegungsstörungen (choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG. Otologische/vestibuläre Störungen. Über Tinnitus sowie über reversiblen oder irreversiblen Hörverlust wurde berichtet, wobei ein kausaler Zusammenhang mit valproinsäurehaltigen Arzneimitteln jedoch nicht gesichert ist. Störungen im Gastrointestinaltrakt: Häufig: Diarrhö und selten Hypersalivation, besonders zu Beginn der Behandlung, sowie Übelkeit und Magenschmerzen, die sich gewöhnlich trotz Beibehaltens der Therapie nach wenigen Tagen zurückbildeten. Sehr selten ist über eine Schädigung der Bauchspeicheldrüse, teilweise mit tödlichem Verlauf, berichtet worden. Hepatobiliäre Störungen: Selten kommen dosisunabhängig auftretende, schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Leberfunktionsstörungen vor. Bei Kindern, besonders in der Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, ist das Risiko der Leberschädigung deutlich erhöht. Dermatologische Störungen: Dosisabhängig gelegentlich vorübergehender Haarausfall. Einzelfälle von Erythema multiforme und allergische Reaktionen wurden berichtet. Daneben wurden einzelne Ausnahmefälle von schweren Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse bzw. Lyell-Syndrom) berichtet. Endokrine Störungen: Selten: Amenorrhö und/oder Dysmenorrhö. In Einzelfällen: erhöhte Testosteronspiegel und polyzystische Ovarien. Allgemein: Gelegentlich: Geschmacksstörungen. Bei Kindern wurde von Enuresis berichtet. Bei intravenöser Anwendung kann Übelkeit oder Schwindel auftreten, diese Symptome verschwinden jedoch spontan innerhalb weniger Minuten. Injektionsort Selten: Entzündungen am Injektionsort: Bei versehentlicher intraarterieller oder perivenöser Applikation ist mit Gewebeschäden zu rechnen. Handelsformen: Ergenyl chrono 300: 50 Retardtabletten (N1), 100 Retardtabletten. (N2), 200 Retardtabletten. (N3), KP. Ergenyl chrono 500: 50 Retardtabletten (N1), 100 Retardtabletten (N2), 200 Retardtabletten (N3), KP. Ergenyl vial: 5 Durchstechflaschen mit je 400 mg Pulver und 5 Ampullen mit je 4 ml Lösungsmittel (N1). 88 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3 Verschreibungspflichtig. Stand: 3/03 Sanofi-Synthelabo GmbH, Berlin

13 Ergenyl chrono: Valproat für neuen Mut. Originalien/Übersichten Sabrina ist ne prima Ballerina. Nr: Name: Sanofi-Synthelabo Größe: 210x297 Farbe: 4c Und hat Epilepsie. Mit der richtigen Behandlung können epilepsiekranke Kinder normal am Leben teilnehmen. Die Entscheidung für Ergenyl chrono hilft dabei. Ergenyl chrono Mittel der ersten Wahl Hochwirksam in der Monotherapie Erhält die kognitive Leistung Stark in der Auswahl (chrono-retardtablette, Lösung, intravenös) Therapieerfahrung mit Valproat seit mehr als 30 Jahren Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3 89

14 Originalien/Übersichten ein standardisiertes Auswertverfahren des menschlichen Schlafs mittels der Epoche für Epoche visuell durchgeführten Analyse von EEG-Mustern, Augenbewegungen und Muskeltonus eingeführt, das bei Erwachsenen bis heute zur Schlafstadienklassifikation in Gebrauch ist. Da die im Säuglingsalter vorkommenden EEG-Muster eine Stadienbestimmung nach Rechtschaffen u. Kales nicht zuliessen, ergab sich die Notwendigkeit, für diese Altersgruppe ein eigenes Klassifikationssystem zu etablieren. T. Anders, R. Emde und A. Parmalee gaben im Jahre 1971 das Manual of standardized terminology, techniques and criteria for scoring of states of sleep and wakefulness in newborn infants heraus (1). Damit wurde ein Auswertsystem eingeführt, das sowohl physiologische Parameter wie Atmung, Augenbewegungen, EEG-Muster und Muskeltonus als auch Verhaltensparameter wie Körperbewegungen und Lautäußerungen umfasste. Drei Schlafstadien, quiet sleep, active-rem sleep und indeterminate sleep wurden unterschieden. Unter der Bezeichnung indeterminate sleep wurden unreife Schlafmuster des jungen Säuglings zusammengefasst. Das Manual definiert die Schlafstadien und den Wachzustand reifer Neugeborener. Lange Zeit blieb es dem Untersucher überlassen, welches Klassifikationssystem bei pädiatrischen Patienten zur Anwendung kam. In dem Atlas of states of sleep and wakefulness in infants and children von S. Scholle und T. Schäfer wird die Frage, welches Klassifikationssystem für welche Altersgruppe angemessen erscheint, systematisch untersucht (54). Demnach können die Einteilungskriterien nach Anders, Emde und Parmalee durchaus auf junge Säuglinge (jünger als 7 Monate) übertragen werden. Gleichwohl muss in jedem Klassifikationssystem des kindlichen Schlafs berücksichtigt werden, dass die physiologischen Parameter nach der Neugeborenenperiode einer schnellen Änderung unterworfen sind. Sobald Schlafspindeln und K-Komplexe im EEG des Kindes ausgeprägt werden, kann eine Schlafstadieneinteilung nach den Richtlinien von Rechtschaffen und Kales durchgeführt werden. In der Regel ist dies nach dem sechsten Lebensmonat der Fall (54). kommt es zu wichtigen Fortschritten der funktionellen Hirnreifung, die sich während der ersten Lebensmonate fortsetzen. Dieser Entwicklungsfortschritt kann an folgenden Befunden abgelesen werden (49): 1. Powerspektrum des EEG Das EEG-Powerspektrum zeigt im hochfrequenten Bereich eine Zunahme der Energie, die während des gesamten Entwicklungsganges von der Neonatalperiode, über das Säuglingsalter bis in spätere Phasen der Kindheit nachweisbar ist (47). 2. Arousalschwelle Beim jungen Säugling sind die Arousalschwellen während des Schlafs erhöht 3. Zirkadiane Rhythmik Beim Neugeborenen und jungen Säugling werden die Schlafperioden häufig unterbrochen. Sie verteilen sich über den gesamten 24-Stunden Tag-Nacht-Zyklus. Mit zunehmender Ausreifung des Kindes nimmt die Fragmentierung des Schlafs ab (d. h. Abnahme der Arousalfrequenz). Die nächtlichen Schlafzeiten konsolidieren sich in der Regel im Laufe der ersten 2 bis 4 Lebensmonate. Im Alter von 12 Monaten bestehen noch 2 kurze Schlafperioden am Tage (Abb. 1). 4. Ultradiane Rhythmik a. Periodendauer Neugeborene haben eine kürzere Periodendauer (30-70 Minuten) des ultradianen Schlafzyklus (Abb. 2A). Beim älteren Säugling findet sich eine längere Periodendauer (75-90 Minuten), die sich den adulten Verhältnissen annähert (Abb. 2B). b. Schlafstadienorganisation Parallel zur Entwicklung vom Neonaten zum jungen Säugling kommt es zu einer Reorganisation des Schlafs, die eine veränderte Schlafarchitektur und ein verändertes elektroenzephalographisches Kontinuitätsverhalten umfasst. Die strukturelle und funktionelle Hirnreifung Neu- und Frühgeborener zeigt nach anatomischen Studien und neurophysiologischen Untersuchungen eine enge Korrelation mit dem postkonzeptionellen Alter. Diese Tatsache könnte zu der Annahme führen, dass die Entwicklung von Hirnfunktionen intra- und extrauterin parallel verläuft und demnach keine Unterschiede zwischen Neu- und Frühgeborenen gleichen postkonzeptionellen Alters bezüglich zentralnervöser Funktionen bestünden (41, 42). Auch die Entwicklung des Wach- und Schlaf-Rhythmus beginnt in der Neu- und Frühgeborenenperiode (24, 25). Die Ergebnisse von Nolte et al. verdeutlichen, dass die Entwicklung bestimmter neuraler Funktionen nicht allein vom postkonzeptionellen Alter abhängig ist, sondern dass auch die extrauterine Lebensdauer ein die Entwicklung mitbestimmender Faktor ist (41, 42). Schlafontogenese Schlaf ist ein aktiver biologischer Prozess, in den zahlreiche neuronale Netzwerke einbezogen sind (32, 37, 48, 63). Unter Berücksichtigung reifungsbezogener Aspekte des Schlafs wird deutlich, wie sich der Output dieser neuronalen Netze verändert. Am Ende der Fetalzeit Abb. 1: Verteilung der Schlafperioden über 24 Std. in verschiedenen Lebensabschnitten (45) 90 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3

15 Originalien/Übersichten A W - A G - A NH - I - R HN - R TA - Abb. 2A: Schematische Darstellung eines Schlafzyklus beim Neugeborenen (49) W = Wach, A G = gemischtfrequenter Aktivschlaf, A NH = niedrigamplitudig-hochfrequenter Aktivschlaf, I = Indeterminierter Schlaf, R HN = hochamplitudig-niedrigfrequenter Ruhigschlaf, R TA = Tracé alternant, diskontinuierlicher Ruhigschlaf B W - Im Folgenden werden Grundzüge der hirnelektrographischen Reifung von frühund reifgeborenen Neonaten zusammenfassend dargestellt (49, 62). 1. Beim Frühgeborenen kommen alternierend auftretende Segmente von elek- REM- S1 - S2 - S3 - S4-35% 5% 30% 15% 15% 9% 52% Minuten 20% Abb. 2B: Schematische Darstellung eines Schlafzyklus beim Erwachsenen. Die Zahlenangaben (30) entsprechen den durchschnittlichen Anteilen der Schlafstadien an der Gesamtschlafdauer. In Wirklichkeit besteht ein Nachtschlaf aus mehreren aufeinander folgenden Zyklen mit jeweils anderen prozentualen Anteilen von S1, S2, S3, S4 sowie REM. W = Wach, REM = Rapid-eyemovement-Schlaf, S1 und S2 = Leichtschlafstadien (NREM), S3 und S4 = Tiefschlafstadien (NREM) 7% 14% Minuten troenzephalographischer Aktivität und Inaktivität vor (Tracé discontinu). Die Intervalle zwischen den Aktivitätsphasen werden mit zunehmender Ausreifung kürzer, wobei die Intervalldauer bei Kindern von weniger als 30 postkonzeptionellen Wochen nicht länger als 30 Sekunden sein sollte, zwischen 30 und 36 postkonzeptionellen Wochen sollte sie 20 Sekunden nicht überschreiten. Tracé alternant, ein EEG-Muster mit alternierendem Auftreten hochamplitudiger Wellen im Wechsel mit niederamplitudigen Wellen, taucht im ruhigen (Non-REM) Schlafsegment nach 36 postkonzeptionellen Wochen auf und geht nach 46 bis 48 postkonzeptionellen Wochen in ein kontinuierliches High-Voltage-Slow-Wave-Muster über. 2. Die Identifikation folgender spezieller regionaler EEG-Muster hilft, den hirnelektrographischen Reifegrad zu bestimmen: regionale Delta-Brush-Muster, okzipitale versus temporale Theta-/ Alpha- Rhythmen, okzipitale Deltawellenmuster und mittelliniennahe Theta-/ Alpha-Aktivitäten. Delta-Brush-Muster bestehen aus 10- bis 20-Hz-Wellen, die sich einer Deltawelle überlagern. Delta-Brush-Muster und temporale Theta-Ausbrüche werden selten bei Kindern beobachtet, die älter als 36 postkonzeptionelle Wochen sind. Im Alter von 28 bis 29 postkonzeptionellen Wochen stehen sie im Vordergrund. Bei Kindern von weniger als 30 postkonzeptionellen Wochen ist alternativ eine Prädominanz von zentralen/okzipitalen Delta- Brush-Mustern festzustellen. 3. Zu unterschiedlichen Zeiten auftretende (mehr als 1,5 Sekunden Zeitdifferenz), morphologisch ähnlich aussehende EEG-Aktivitäten in homologen Hirnregionen werden als asynchron definiert. Im Allgemeinen kann Asynchronie eher als Zeichen der Unreife als ein Hinweis auf eine Enzephalopathie gewertet werden, insbesondere zwischen 30 und 36 postkonzeptionellen Wochen. Bei einem Kind von 30 bis 32 postkonzeptionellen Wochen können bis zu 50 % des diskontinuierlichen Anteils einer EEG-Registrierung asynchron sein. Die Asynchronie nimmt nach dem Alter von 36 Wochen rasch ab. Falls sie am errechneten Termin noch vorliegt, ist sie kein Normalbefund, sondern stellt einen Hinweis auf das Vorliegen einer Enzephalopathie dar. Neuere Untersuchungen (self-referential neural network) berechnen aus dem EEG einen elektroenzephalographic based brain dysmaturity index (10, 33, 34), der die automatische Detektion von Neonaten erlaubt, die von den erwarteten Mustern der normalen Ontogenese abweichen. Hirnelektrographische Reifung Schlafstadienorganisation bei Neugeborenen und jungen Säuglingen Die Zeiten, in denen der Säugling die Augen durchgehend geschlossen hält, werden aus klinischer Sicht oftmals mit Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3 91

16 Originalien/Übersichten dem Schlaf gleichgesetzt. Aus physiologischer Sicht ist aber anhand dieses einen Kriteriums keine zuverlässige Zustandsbeurteilung möglich. Neugeborene können sowohl wach oder müde sein oder schlafen, unabhängig davon ob die Augen geöffnet oder geschlossen sind. Reifgeborene Neonaten verbringen nicht weniger als 18 bis 22 Stunden pro Tag im Schlaf. Die sorgfältige Untersuchung des gesamten kindlichen Verhaltensrepertoirs ist erforderlich, bevor eine sinnhafte Abschätzung des aktuellen Verhaltenszustandes vorgenommen werden kann. Drei postkonzeptionelle Altersbereiche können abgegrenzt werden, in denen jeweils spezielle Merkmale einer Reorganisation des Schlafzyklus auftreten (19, 38, 41, 42, 49, 52-54, 62). 1. Im Alter von 28 bis 30 postkonzeptionellen Wochen tauchen erstmals rudimentäre REM- und Non-REM-Schlafstadien auf, d. h. Stadien, die üblicherweise als aktiver und ruhiger Schlaf bezeichnet werden. Eine kontinuierliche EEG-Aktivität ist mit schnellen Augenbewegungen, Körperbewegungen, Arousals und unregelmäßigen Atembewegungen assoziiert. Andererseits ist ein diskontinuierliches EEG-Muster (Tracé discontinu) mit dem Fehlen schneller Augenbewegungen, weniger Körperbewegungen und Arousals und einer größeren Gleichmäßigkeit der Atemfrequenz assoziiert. Vor Erreichen eines postkonzeptionellen Alters von 36 Wochen sind diese physiologischen Assoziationen bei repetitiven Stadienwechseln nicht streng miteinander gekoppelt. Gleichwohl findet sich vor dem postkonzeptionellen Alter von 36 Wochen zumindest zeitweise eine Kopplung einer begrenzten Anzahl von Schlafparametern. Bei Frühgeborenen von 30 bis 35 postkonzeptionellen Wochen kommt es zu einer zunehmenden Kopplung von vier Parametern mit bestimmten EEG-Mustern. Mit zunehmender EEG-Diskontinuität nehmen Aufwachreaktionen (Arousals), Gesichtsbewegungen (Mimik) und schnelle Augenbewegungen (REM) ab, die Energie im Theta-Frequenzbereich des EEG-Powerspektrums nimmt zu. Vermehrte kardiorespiratorische Unregelmäßigkeit und abnehmende Frequenz großer Körperbewegungen sind weniger deutlich an zunehmende EEG-Diskontinuität gekoppelt. 2. Das zweite Entwicklungsstadium, in dem es zu einer Schlafstadienreorganisation kommt, findet zwischen dem postkonzeptionellen Alter von 35 und 37 Wochen statt. In vorhersagbarer Weise wird der rudimentäre EEG-Schlafzyklus des Frühgeborenen nun als synchronisierte, bei repetitiven Stadienwechseln jedesmal in gleicher Weise auftretende Änderung multipler zerebraler und non-zerebraler Kenngrößen ausgedrückt. Im postkonzeptionellen Alter von 38 Wochen besteht sowohl beim Feten (pränatal) als auch beim Neonaten (postnatal) in konsistenter Weise eine Konkordanz von EEG-Mustern, schnellen Augenbewegungen, Körperbewegungen (Motorik) und kardiorespiratorischen Mustern mit einer konsistenten Periodendauer der Schlafzyklen von 30 bis 70 Minuten. Deshalb muss die zeitliche Koinzidenz spezieller physiologischer Verhaltensweisen bei der Klassifikation der Schlafstadien berücksichtigt werden. Bei Neonaten von 38 postkonzeptionellen Wochen werden Segmente des aktiven und des ruhigen Schlafs in mehr konsistenter Weise gefunden. Am Termin bzw. nahe am Termin geborene Kinder kommen in der Regel unmittelbar nach dem Einschlafen in die aktive oder REM-Schlafphase, die durch eine Mischung verschiedener EEG-Frequenzen gekennzeichnet ist (gemischt-frequenter aktiver Schlaf, Tab. 2, Abb. 2A). Auf dieses Segment folgt ein kurzer hochamplitudiger niedrigfrequenter Abschnitt des ruhigen Schlafs (Tab. 2, Abb. 2A), der schnell in den einzigartigen diskontinuierlichen Anteil des ruhigen Schlafs des Neonaten übergeht, der Tracé alternant genannt wird (Tab. 2, Abb. 2A). Das letzte Segment des Schlafzyklus ist ein nach dem Ruhigschlaf auftretendes Aktivschlafsegment, das durch niedrigamplitudige schnellere EEG-Frequenzen gekennzeichnet ist (Tab. 2, Abb. 2A). Insgesamt macht der Ruhigschlaf %, der Aktivschlaf % und der transitorische oder indeterminierte Schlaf % der Schlafzyklusdauer aus (Tab. 2, Abb. 2A). 3. Die dritte Entwicklungsphase der Schlafreifung fällt in das postkonzeptionelle Alter von Wochen. Der neonatale ultradiane Schlafzyklus entwickelt sich jetzt zu dem ausgereifteren Zyklus, der bei älteren Kindern und Erwachsenen bekannt ist. Vier Non-REM-Segmente werden von einem einzigen REM-Segment gefolgt, zusammen ergibt sich ein Schlafzyklus mit einer Periodendauer von Minuten (Tab. 2, Abb. 2B). Der Schlaf beginnt jetzt ausschließlich mit dem Non- REM-Schlaf. Vor dem Erreichen eines Lebensalters von 3-4 Monaten sind die Stadien Non-REM 1 und Non-REM 2 schwer zu identifizieren, da das Kind elektroenzephalographisch noch keine Schlafspindeln ausprägt, die bei der Abgrenzung dieser Leichtschlafstadien sehr hilfreich sind. Die zirkadiane Rhythmik ist beim Neugeborenen schwach ausgeprägt, während der Reifungs- Postkonzept. Schlafzyklus Zyklus- Periodendauer stadium Alter anteil des Schlafzyklus [Wochen] [%] [Minuten] Tracé discontinu Rudimentärer Aktivschlaf - Rudimentärer Ruhigschlaf Aktivschlaf Gemischt-frequenter Niedrigamplitudig- 15 hochfrequenter Ruhigschlaf Hochamplitudig- 3-5 niedrigfrequenter - Diskontinuierlicher (Tracé alternant) Transitorischer oder indeterminierter Schlaf Non-REM ca S1 9 - S S3 7 - S4 14 REM ca. 20 Tab. 2: Stadien der Reifung des Schlafzyklus (30, 49) 92 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3

17 Timox 60 mg/ml Suspension, -150 mg, -300 mg, -600 mg Wirkstoff: Oxcarbazepin. Verschreibungspflichtig. Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: 1ml Timox 60 mg/ml Suspension enthält 60 mg Oxcarbazepin. 1 Filmtablette Timox 150 mg / 300 mg / 600 mg enthält 150 mg / 300 mg / 600 mg Oxcarbazepin. Sonstige Bestandteile: Timox 60 mg/ml Suspension: Propyl(4-hydroxybenzoat) (E216), Saccharin-Natrium, Sorbinsäure (E200), Macrogolstearat 400, Methyl(4-hydroxybenzoat) (E218), Mirabellen-Zitronen-Aroma, Ascorbinsäure (E300), mikrokristalline Cellulose, Carmellose-Natrium, Propylenglykol, Sorbitol 70% nichtkristallisierend, gereinigtes Wasser. Ein Bestandteil des Aromas ist Ethanol. Timox 150 mg / 300 mg / 600 mg Filmtabletten: hochdisperses Siliziumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Crospovidon, Magnesium(sterat, palmitat, oleat), Macrogol 6000, Eisenoxidhydrat (E172), Talkum, Titandioxid (E171). Anwendungsgebiete: Timox wird zur Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen angewendet. Timox wird als Monotherapie oder Kombinationstherapie bei Erwachsenen und bei Kindern im Alter von 6 Jahren oder älter eingesetzt. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Oxcarbazepin oder einen der anderen Inhaltsstoffe. Hinweise: Patienten mit oder ohne Überempfindlichkeitsreaktionen auf Carbamazepin sollten darüber informiert werden, dass bei Behandlung mit Timox Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können. Grundsätzlich sollte Timox bei Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt werden. Serumnatriumspiegel unter 125 mmol / l wurden beobachtet, sie sind gewöhnlich asymptomatisch und machen keine Anpassung der Therapie erforderlich. Bei Patienten mit vorbestehenden Nierenerkrankungen oder gleichzeitiger Behandlung mit den Natriumspiegel-senkenden Arzneimitteln oder nichtsteroidalen Antirheumatika sowie im Falle einer Flüssigkeitsretention sollten die Serumnatriumspiegel vor der Behandlung bestimmt werden. Grundsätzlich sollte eine Serumnatriumspiegelbestimmung in Betracht gezogen werden, wenn während der Behandlung mit Timox klinische Zeichen einer Hyponatriämie auftreten. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz sollte eine regelmäßige Gewichtskontrolle durchgeführt werden. Patienten mit Beeinträchtigung der Reizleitung am Herzen sollten sorgfältig überwacht werden. Einzelfälle von Hepatitis wurden berichtet. Bei Verdacht auf Leberschädigung sollte das Absetzen von Timox in Betracht gezogen werden. Bei Behandlung mit Timox werden zusätzliche, nicht-hormonale Verhütungsmethoden empfohlen. Die sedativen Wirkungen von Timox und Alkohol bei gleichzeitiger Einnahme können sich addieren. Wenige Hinweise, dass Oxcarbazepin-Gabe während der Schwangerschaft zu Fehlbildungen (z.b. Lippen-Kiefer-Gaumenspalte) führen kann. Notwendigkeit einer Behandlung mit Timox während der Schwangerschaft muß sorgfältig gegen das mögliche Risiko fötaler Missbildungen abgewogen werden, besonders in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft. Hier sollte die niedrigste anfallskontrollierende Dosis verwendet werden. Monotherapie anstreben. Die ergänzende Gabe von Folsäure vor und während der Schwangerschaft wird empfohlen. In den letzten Wochen der Schwangerschaft und beim Neugeborenen sollte Vitamin K1 gegeben werden. Während der Behandlung mit Timox darf nicht gestillt werden. Die körperlichen und/oder geistigen Fähigkeiten zum Autofahren oder Bedienen von Maschinen können unter Timox beeinträchtigt sein. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Doppeltsehen, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerz, Schläfrigkeit. Häufig: Sehstörungen, Akne, Alopezie, Exanthem, Hyponatriämie, Verstopfung, Diarrhoe, Bauchschmerz, Schwächegefühl, Unruhe, Gedächtnisstörungen, Apathie, Ataxie, Konzentrationsschwäche, Verwirrtheit, depressive Verstimmungen, gefühlsmäßige Labilität, Nystagmus, Tremor. Gelegentlich: Urtikaria, Leukopenie, Anstieg der Transaminasen und/oder der alkalischen Phosphatase. In Einzelfällen: Stevens-Johnson-Syndrom, Lupus erythematodes, Verwirrtheit, Bewusstseinstrübung, Enzephalopathie, Hepatitis, Thrombozytopenie, Angioödem, Fieber, Lymphknotenschwellung, Leberfunktionswerte außerhalb der Norm, Eosinophilie, Gelenkschmerzen, Arrhythmien. Dosierung: Erwachsene: Nach individuellem Dosisaufbau (Dosissteigerung max. 600 mg/woche) Erhaltungsdosis 600 mg mg / Tag; Kinder: Anfangsdosis 8-10 mg / kg / Tag, (Dosissteigerung max. 10 mg / kg / Tag / Woche) Erhaltungsdosis ca mg / kg / Tag. Tagesdosen auf zwei Einzelgaben verteilen. Weitere Hinweise siehe Fachinformation. Darreichungsformen und Packungsgrößen: Timox 150 mg / 300 mg / 600 mg Filmtabletten: Originalpackungen mit 50 (N1), 100 (N2) und 200 (N3) Filmtabletten. Kl Nr: Name: Destin Arzenimittel Größe: 210x297 Farbe: 4c Bei fokalen Epilepsien mit /ohne sekundärer Generalisierung. Starke Wirksamkeit Schnelle Wirksamkeit Originalien/Übersichten Ein starkes Timox für ein starkes Leben! Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3 93

18 Originalien/Übersichten Nacht kommt der Wachzustand in gleicher Ausprägung vor wie der Schlaf am Tage. Beim reifgeborenen Kind beginnt sich die Schlaf-Wach-Organisation am Ende des ersten Lebensmonats sowohl am Wechsel von Licht und Dunkelheit als auch an regelmäßig wiederkehrenden sozialen Signalen auszurichten. Reifungsdefizit von EEG-Schlafmustern und Schlafstadiendysorganisation als Ausdruck einer Enzephalopathie Bei der klinischen Fragestellung, ob bei einem Kind ein transientes Schlafproblem oder eine relevante Schlafstörung vorliegt, müssen entwicklungs- und reifungsbezogene Aspekte des Schlafs Berücksichtigung finden. Der Neuropädiater muß das physiologische Schlafverhalten in den verschiedenen Altersgruppen kennen, wenn er eine klinische Abklärung verdächtiger neurologischer Phänomene bei Neugeborenen und Säuglingen vornimmt. Üblicherweise werden elektroenzephalographische Auffälligkeiten wie epilepsietypische Entladungen oder ein Burst-Suppression-Muster mit einer Enzephalopathie in Verbindung gebracht. Wesentlich häufiger als diese seltenen Befunde weisen unreife Schlaf-EEG-Muster auf eine neonatale Enzephalopathie hin (Abb. 3). Enzephalopathie wird hier als Hirnfunktion charakterisiert, die nicht dem postkonzeptionellen Alter des Kindes entspricht (49). Ausgehend von der normalen Schlafontogenese des gesunden Neugeborenen und jungen Säuglings, kann der Neuropädiater enzephalopathische Zustände besser erkennen. Neugeborene mit schwerwiegenden Veränderungen der EEG-Muster, wie dem Burst-Suppression-Muster, können initial keine Schlaforganisation ausprägen. Bei den meisten Kindern gehen Enzephalopathien dieses Schweregrades rasch in weniger dysorganisierte, wenn auch durchgreifende Ausdrucksarten neurophysiologischer Dysfunktion über, die tage- und wochenlang andauern. Bei anderen Patienten drückt sich die Enzephalopathie allein in der Schlafstadiendysorganisation aus, ohne dass größere EEG- Musterveränderungen vorliegen. Solche Auffälligkeiten können darin bestehen, daß elektrographische und/oder polysomnographische Ausprägungen vorhanden sind, die nicht zu dem gegebenen postkonzeptionellen Alter des Kindes passen, d. h. um mehr als 2 Wochen hinter dem festgestellten Alter des Kindes zurückbleiben: unreife elektrographische Muster (exzessives Auftreten von Delta-Brush- Mustern und Asynchronie) bei Erreichen des errechneten Entbindungstermins und/ oder polysomnographische Auffälligkeiten wie Diskordanz von zerebralen (elektroenzephalographischen und elektrookulographischen) und nicht-zerebralen (elektromyographischen und kardiorespiratorischen) Mustern (Abb. 3) sowie Fehlen eines klar erkennbaren Zeitgangs derjenigen Muster, die üblicherweise als aktiver und ruhiger Schlaf bezeichnet werden. Polysomnographische Registriertechnik im Kindesalter Die Abklärung von Schlafstörungen sollte dem von der DGSM empfohlenen allgemeinen Algorithmus (Abb. 4) erfolgen (23). Ausführliche Anamnese, klinische Untersuchung und Beratung zur Schlafhygiene stehen stets am Anfang der Stufendiagnostik. Die höchste Stufe der apparativen Diagnostik stellt die unter stationären Bedingungen im Schlaflabor durchgeführte Polysomnographie dar. Diese umfasst stets kardiorespiratorische und neurophysiologische Ableitungen (Tab. 3). Polysomnographische Ableitungen von hoher Qualität sind eine unerlässliche Voraussetzung für diagnostische und therapeutische Entscheidungen. Die Regeln für die polygraphische Ableitung müssen korrekt eingehalten werden, damit Patienten und Eltern sich an die ungewohnte Umgebung des Schlaflabors gewöhnen können und damit Registrierungen von hoher Qualität zustande kommen A 94 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3

19 Originalien/Übersichten B C Abb. 3: Ausschnitte aus einer polysomnographischen Registrierung eines Neugeborenen einer Methadon-substituierten Mutter mit Merkmalen der funktionellen Unreife. Das postkonzeptionelle Alter zum Zeitpunkt der Polysomnographie betrug 39 Wochen. A: Ausschnitt von 10 Sekunden Dauer, Delta-Brush-Muster, asynchrones Auftreten in F4C4 und F3C3 sowie C4P4 und C3P3. B und C: Diskordanz von elektroenzephalographischen (B) und kardiorespiratorischen (C) Mustern, in einer 30 Sekunden Epoche. Das EEG zeigt Tracé alternant (B), die kardiorespiratorischen Parameter (Atmung, Herzfrequenz) sind regelmäßig, so dass Kriterien des Ruhigschlafs erfüllt sind. Gleichzeitig werden schnelle Augenbewegungen (B) registriert, so dass ein Kriterium des Aktivschlafs erfüllt ist. Die Epoche muss somit als indeterminierter Schlaf klassifiziert werden. Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3 95

20 Originalien/Übersichten Parameter Beschreibung Abtastrate Auflösung Maximale Kommentar (Hz) (pro bit) Amplitude 2 EEG C3/A2 u. C4/A µv +/-250 µv zur Schlaf- (Tiefpassfilter 30 Hz, stadien- Zeitkonstante 0,3s) bestimmung 2 EOG 0,5 cm lateral des re. 100/32 1 µv +/-400 µv Filter u. Abtastrate Winkels, beide gegen können je nach dieselbe Referenzelektr. Fragestellung (Tiefpassfilter >/=30 Hz, variiert werden Zeitkonstante >/=0,3s) EMG Li. u. re. je 1 Elektrode 100 0,5 µv +/-200 µv Submental über dem vorderen Anteil des M. digastricus (Tiefpassfilter >/=70 Hz, Zeitkonstante </=0,1s) EKG 2 Brustwandelektroden µv +/-4 µv QRS-Kompl., (Tiefpassfilter 30 Hz, P- u. T- Wellen Zeitkonstante 0,3s) müssen dargestellt sein Atemfluss, Thermistor oder 32 oronasal Kapnographie Atembewegungen Thorakale u. abdominale 32 Sensoren Sauerstoffsättigung Pulsoximeter 4 1 % 100 % beat-to-beat Modus bevor Plethysmographiesignal Pulsoximeter 64 zur Artefakterkennung CO 2 Transkutane Elektrode 1 0,1 mm Hg 100 mm Hg oder Kapnographie 32 0,1 mm Hg 100 mm Hg Körperlage Sensor, Video oder 1 direkte Beobachtung Extremitätenbewegungen Aktigraphie, EMG, Video 16 Schnarchgeräusche Mikrophon 100 Tab. 3: Standardparameter für die Polysomnographie im Kindesalter (Arbeitsgruppe Pädiatrie der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin, DGSM) (40, 63) können. Licht, Geräuschpegel und Raumtemperatur sind wichtige Umgebungsbedingungen im Schlaflabor, die registriert und kontrolliert werden sollten. Das Standardableitprogramm sowie optionale Ableitungen sind in den Tabellen 3 u. 4 zusammengestellt (15, 40, 63). Häufige Notizen durch die Polygraphieassistenten während der gesamten Ableitung sind sehr zu empfehlen. Häufige Kommentare, die für die korrekte Interpretation wichtig sind, lauten Augen geschlossen, Augen geöffnet und Korrektur der Kopfhaltung. Das Gestationsalter bei der Geburt, das postkonzeptionelle Alter (postnatales Alter plus Gestationsalter bei der Geburt) des Neugeborenen und die Bewusstseinslage des Patienten sind notwendige klinische Angaben. Es sollte eine klar formulierte klinische Fragestellung vorliegen. Jedes Medikament, das der Patient bekommt, sollte protokolliert werden. (Neuro-) pädiatrischer Patient mit nicht - erholsamem Schlaf Klinischer Algorithmus: Nicht-erholsamer Schlaf ja Erhebliche Leistungsminderung durch nicht-erholsamen ja Adäquater ja Angepaßt ja Einnahme von ja Abstinenz Schlaf bei Ein- und/oder Umgang an zirkadianen schlafstörenden Umsetzung Durchschlafstörungen mit Schlaf? Rhythmus? Substanzen? Entwöhnung und/oder Tagesschläfrigkeit? Nein nein nein nein Information, Symptom einer ja Diagnose und Prävention und psychiatrischen Behandlung der Verhaltenstraining und/oder organischen Grunderkrankung Erkrankung Abb. 4: Klinischer Algorithmus: Nicht-erholsamer Schlaf (23) nein Schlafmedizinisches Zentrum: Kardiorespiratorische Polysomnographie 96 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3