MS Therapie: Qual der Wahl?!

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1 MS Therapie: Qual der Wahl?! Prof. Dr. med. Mathias Mäurer Caritas Krankenhaus Bad Mergentheim

2 Relapse therapy I mmunomodifying therapy Mild/ moderat disease course (Highly-) active course Therapieoptionen bei Erstdiagnose: milde bis moderate Manifestation CI S 1 RRMS 1 SPMS 1 1st coice 2nd coice 3rd coice with superimposed relaspes without superimposed relapses - Alemtuzumab - Fingolimod - Natalizumab - Mitoxantrone (Cyclophosphamide) - Experimental strategies - Glatiramer acetate - I nterferon-b 1a im - I nterferon-b 1a sc - I nterferon-b 1b sc - Dimethyl fumarate - Glatiramer acetate - I nterferon-b 1a im - I nterferon-b 1a sc - I nterferon-b 1b sc - PEG- I FN-b 1a sc - I nterferon-b 1a sc - I nterferon-b 1b sc - Mitoxantrone (- Cyclophosphamide) 4 - Mitoxantrone (- Cyclophosphamide) 4 - Teriflunomide (- Azathioprine) 2 (- IVIg) 3 2nd choice - Plasma exchange 1st choice - I VMP Deutsche Gesellschaft für Neurologie, 2014

3 Tabletten gegen MS eine wichtige Alternative für die Basistherapie Teriflunomide (Aubagio ) Dimethylfumarat/BG12 (Tecfidera )

4 Dimethylfumarat (Tecfidera ) In Deutschland zur Therapie der Psoriasis zugelassen seit 1994 Mehr als Patientenjahre Erfahrung Moharregh-Khiabani D et al. Curr Neuropharmacol. 2009;7:60-64.

5 DEFINE und CONFIRM: Jährliche Schubrate über 2 Jahre DEFINE (Sekundärer Endpunkt) CONFIRM (Primärer Endpunkt) Reduktion vs. Placebo p < 0,0001 Reduktion vs. Placebo p < 0, % 48% Reduktion Reduktion Reduktion vs. Placebo vs. Placebo vs. Placebo p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0, % 44% 51% Gold R et al. N Engl J Med 2012; 367: Fox R et al. N Engl J Med. 2012; 367:

6 .und die Nebenwirkungen? BG-12 zeigte ein günstiges Sicherheitsprofil Keine schwerwiegenden Ereignisse Keine Häufung von Infektionen und schweren Infektionen In BG-12-Armen häufiger als unter Placebo Flush und andere kutane Symptome gastrointestinale Symptome erhöhte Leberwerte (ALT, AST) Lymphopenie Mikroalbuminurie/Proteinurie BIIB-GER-30640

7 ALC Profiles with Continuing DMF Treatment Mean ALCs decreased by ~30% during the first year of treatment, then plateaued, remaining above LLN (0.91 x 109/L) throughout the observation period Mean ALCs in patients with ALCs <500/mm3 persisting 6 months showed a faster decline vs other patients`. Among patients treated for 6 months (n=2098), 2.5% experienced ALCs <0.5 x 10 9 /L persisting 6 months. For these patients, generally ALCs remained< 0.5 x 10 9 /L with continued therapy Fox RJ et al Presented at ECTRIMS;07-10 October 2015, Barcelona P606

8 Practical considerations: Laboratory tests A complete blood count should be performed before starting treatment with dimethyl fumarate and every 3 months during treatment. Additionally, before initiating therapy a baseline MRI should be available (within 3 months) as a reference. Assessments of renal and hepatic function are recommended prior to treatment initiation, after 3 and 6 months of treatment, every 6 to 12 months thereafter and as clinically indicated. Dimethyl Fumarate BL Therapy (months) = MRI = Renal function = complete blood count and/or hepatic function Tecfidera SPC

9 Teriflunomid (Aubagio ) Gute Erfahrungen bei der rheumatoiden Arthritis hemmt die Pyrimidinsynthese in Leukozyten

10 Jährliche Schubraten Jährliche Schubraten TEMSO und TOWER: Jährliche Schubraten TEMSO-Studie 1 TOWER-Studie 2 0,5 0,5 0,4 RRR: 31,5 % p=0,0005 0,4 RRR: 36,3 % p=0,0001 0,3 0,3 0,2 0,2 0,1 0,0 0,53 9 n=363 0,369 n=358 0,1 0,0 0,50 1 n=388 0,319 n=370 Placebo Teriflunomid 14 mg Placebo Teriflunomid 14 mg RRR: relative Risikoreduktion.1. O'Connor et al. N Engl J Med 2011;365(14): Kappos L et al., Mult Scler 2012;18(Suppl 4),50, 10

11 Jährliche Schubrate TENERE: Adjustierte jährliche Schubrate 0,5 p=0,59 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0,216 IFNβ-1a 0,259 Teriflunomid 14 mg Die jährliche Schubrate in der Teriflunomid 14 mg-gruppe war mit der jährliche Schubrate in der IFNβ- 1a-Gruppe vergleichbar; zwischen den beiden gab es keine signifikanten Unterschiede. Vermersch P et al. ACTRIMS 2012, Mult Scler 2012;18:(S3)S5-S23,p9 ;

12 Mittlerer TSQM -Score nach 48 Wochen TENERE: Behandlungszufriedenheit Behandlungszufriedenheit laut TSQM nach 48 Wochen 120 sc IFNb-1a Teriflunomid 14 mg p<0,001 p<0, p=0,02 p=0,28 93,2 89, ,8 59,3 63,1 71,4 61, Allgemeine Zufriedenheit Wirksamkeit Nebenwirkungen Einfachheit TSQM: Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication Vermersch P et al. ACTRIMS 2012, Mult Scler 2012;18:(S3)S5-S23,p9 ; 12

13 Kontrollen vor und während der AUBAGIO Therapie AUBAGIO Fachinformation, Stand August 2013

14 Werden die Injektionstherapie verschwinden?

15 Peginterferon (Plegridy ) Pegylierung Kovalente Bindung eines inerten Polymers (Polyethylenglykol) an IFN beta-1a > Verlängerung der halbwertszeit > Höhere IFN-Exposition (Cmax, AUC168h) Reduzierte Applikationshäufigkeit > Alle 2 oder 4 Wochen s.c.!!! Hu X et al. J Clin Pharmacol 2011

16 ADVANCE: Phase-III-Studie Studiendesign Jahr 1 Jahr 2 Randomisierung Patienten ca. 500 pro Arm, 1:1:1 Placebo PEG-IFN beta-1a 125 μg s.c. (Q4W) PEG-IFN beta-1a 125 μg s.c. (Q4W) PEG-IFN beta-1a 125 μg s.c. (Q2W) Nachbeobachtung zur Evaluierung der Sicherheit* PEG-IFN beta-1a 125 μg s.c. (Q2W) Dosistitration 63 μg 94 μg 125 μg über 4 Wochen 1 Jahr: Überlegenheit (Wirksamkeit) versus Placebo Dosistitration für Placebopatienten 2 Jahre: Sicherheit/ Verträglichkeit MRT < 30 Tage und > 5 Tage vor der ersten Anwendung Woche 24 Woche 48 Woche 96 *12-wöchige Phase zur Sicherheitsnachbeobachtung für die Patienten, die nicht in die Erweiterungsstudie (ATTAIN) aufgenommen werden. Q2W = Gabe alle 2 Wochen, Q4W = Gabe alle 4 Wochen. Calabresi PA et al. Lancet Neurol 2014;13:

17 Adjustierte ARR (95 % KI) Primärer Endpunkt: Jährliche Schubrate (ARR) nach 1 Jahr 0,5 0,5 0,4 0,4 27,5 % Reduktion vs. Placebo p = 0, ,6 % Reduktion vs. Placebo p = 0,0007 0,3 0,3 0,397 0,2 0,2 0,1 0,1 0,288 0, Placebo (n = 500) Peginterferon beta-1a Q 4W (n = 500) Peginterferon beta-1a Q 2W (n = 512) Auf Basis negativer nominaler Regression; angepasst nach Baseline-EDSS (< 4 vs. 4), Schubrate bei Baseline, Alter (< 40 vs. 40) KI = Konfidenzintervall; EDSS = Expanded Disability Status Scale (Erweiterte Skala zum Behinderungsgrad); Q 2W = alle 2 Wochen; Q 4W = alle 4 Wochen Calabresi PA et al. Lancet Neurol 2014;13:

18 Mittlere Anzahl von Gd+- Läsionen (± SE) Anzahl Gd+-Läsionen nach 1 Jahr 1,6 1,6 1,4 1,4 1,2 1, ,8 0,8 0,6 0,6 0,4 0,4 0,2 0, ,4 Placebo (n = 476) 36 % Reduktion vs. Placebo p = 0,0738 0,9 Peginterferon beta-1a Q 4W (n = 462) 86 % Reduktion vs. Placebo p < 0,0001 0,2 Peginterferon beta-1a Q 2W (n = 457) Nur auf Basis der mittleren Anzahl von Läsionen und des p-wertes basierend auf multipler logistischer Regression, angepasst um die Anzahl von Gd+-Läsionen bei Baseline. Gd+ = Gadolinium-anreichernd; Q 4W = alle vier Wochen; Q 2W = alle zwei Wochen; SE = Standardfehler Calabresi PA et al. Lancet Neurol 2014;13:

19 Patienten mit Behinderungsprogression Patienten mit Behinderungsprogression, nach 24 Wochen bestätigt (1 Jahr) 0,1 0,08 0,06 0,04 Placebo Peg* (n=500) Peginterferon beta-1a 125 µg Q2W (n=512) p-wert** Q2W vs Placebo Peg= 0,0137 Hazard ratio (95% CI) Q2W vs Placebo Peg = 0.59 (0.38, 0.90) Prozentuale Reduktion Q2W vs Placebo Peg= 41% 54% Reduktion vs Placebo nach 1 Jahr: Q2W: 54% (p=0,0069) 0,02 Anzahl der Risikopatienten Placebo Peg Q2W 0 Baseline Studiendauer (Wochen) * Placebo Peg: Patienten erhielt bis Woche 48 Placebo, danach Randomisierung in Peginterferon beta-1a Q2W. **p-wert und Hazard Ratio auf Basis eines proportionalen Hazard-Modells nach Cox, adjustiert: nach Baseline-EDSS und Alter (< 40 vs. 40). ***Behinderungsprogression definiert als: Anstieg des EDSS um 1,0 Punkt gegenüber einem Ausgangswert von 1,0 bzw. Anstieg um 1,5 Punkte gegenüber einem Ausgangswert von 0; der Anstieg muss über 24 Wochen aufrechterhalten bleiben. Newsome SD et al. Consortium of Multiple Sclerosis Centers; 2014 Annual Meeting, Dallas.

20 Nach welchen Kriterien entscheide ich? Handhabung Kontraindikationen Nebenwirkungen Therapiekontrollen Kinderwunsch

21 Gibt es Regeln, welches dieser Therapeutika für welchen Patienten am besten geeignet ist? NEIN Individuelle Entscheidung Vorteile Nachteile Interferone/Copaxone Lange Erfahrung Keine schwerwiegenden Langzeitnebenwirkungen Teriflunomid Oral Nur 1x tägl. Dimethylfumarat Oral? Etwas besser wirksam als Basistherapie? Injiziert Sehr lange Halbwertszeit (Auswaschprozedur) Sehr kurze Halbwertszeit, 2x tägl.

22 BIIB-GER-0413 Behinderung (EDSS) Therapiebeginn so früh wie möglich... Später Therapiebeginn Window of opportunity Natürlicher Krankheitsverlauf Frühtherapie Späte Therapie Frühtherapie Krankheitsverlauf über die Zeit Beginn der Erkrankung

23 BIIB-GER-0413 Konventionelle Basistherapie Wirkung bei CIS IFNb-1a i.m. IFNβ-1b s.c. IFNβ-1a s.c. GA s.c. 1 x/woche jeden 2. Tag 3 x/woche jeden Tag CHAMPS BENEFIT REFLEX PRECISE 2 Jahre 2 Jahre 2 Jahre 3 Jahre 55% Risikoreduktion 50% Risikoreduktion 52% Risikoreduktion 45% Risikoreduktion Adj. HR = 0,45 P = 0,0003 Adj. HR = 0,50 P = 0, Adj. HR = 0,48 P < 0,001 Adj. HR = 0,55 P < 0,0005 unterschiedliche Studienergebnisse, deswegen nicht direkt miteinander vergleichbar

24 Konversionsrate (%) TOPIC: Primärer Endpunkt Teriflunomid 14 mg reduzierte signifikant das Risiko einer Konversion zu CDMS Placebo Teriflunomid 14 mg 40 42,6% Reduktion HR 0,574; 95% KI: 0,379-0,869), p=0,0087 Wochen Anzahl der Patienten Placebo Teri 14 mg CDMS: klinisch definitive Multiple Sklerose; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; Teri: Teriflunomid 24 Miller et al, Multiple Sclerosis Journal 2013; 19: (S1) 18 73, 0

25 Gemeinsame Analyse von DEFINE und CONFIRM: Behinderungsprogression (12 Wochen) bei Patienten mit MS- Neudiagnose Hazard Ratio vs. Placebo (95%-KI): DMF 2x/Tag: 0,29 (0,16 0,53); 71% Risikoreduktion; p < 0,0001* Anteil der Patienten mit Progression nach 2 Jahren 23,3% 71% 7,3% Studiendauer (Wochen) Placebo (n = 223) DMF 240 mg 2x/d (n = 221)

26 Behandlungsbeginn so früh wie möglich

27 Ziele der MS Therapie Freiheit von klinisch relevanter & messbarer Krankheitsaktivität Stabilisierung der MS Erhaltung der Lebensqualität Erhalt der Arbeitsfähigkeit kein Beeinträchtigung durch die Therapie Einfache Anwendung der Therapie Familienplanung möglich

28 Klinische Behinderung Frühe Optimierung der Therapie bei Progress Window of Opportunity für die frühe Optimierung Window of opportunity Frühtherapie Window of opportunity Optimierung Unmittelbares, frühes und nachhaltiges Handeln OPTIMIERUNG DER THERAPIE Natürlicher Verlauf Time Therapie bei Diagnose Modifiziert nach Tintore M Therapie bei Progress Verzögerte Therapie Frühe Therapie Beginn der MS MS: Multiple Sklerose Tintore M. Int MS J 2007, 14:5-17.

29 Therapieoptionen bei (hoch)aktivem Verlauf

30 Fazit Die MS Therapie muss individuell entsprechend der Krankheitsaktivität, Vortherapien und potentieller Nebenwirkungen erfolgen Es muss eine konstante Vigilanz bezüglich Nebenwirkungen und vorhandener Krankheitsaktivität bestehen Die Therapie sollte entsprechend angepasst werden, um das Therapieziel Freiheit von Krankheitsaktivität zu erreichen

31 Vielen Dank!