Frauen in klinischen Prüfungen Arbeitsgemeinschaft für angewandte Humanpharmakologie (AGAH) e.v

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1 Arbeitsgemeinschaft für angewandte Humanpharmakologie (AGAH) e.v

2 Historie Regelungen FDA Internationale und deutsche Regelungen Umsetzung der Regeln Frauen im gebärfähigen Alter als Studienteilnehmerinnen Voraussetzungen Kontrazeption und -versagen Zusammenfassung

3 Historie Thalidomid (Contergan) (Zulassung als Schlafmittel und Antiemetikum) Schwere Missbildungen der Neugeborenen (Phokomelien) DES (Diethylstilbestrol) (Zulassung von 1938 bis 1971 zur Verhinderung von Fehlgeburten bei Schwangeren) Vaginal- und Cervikal-Karzinome der weiblichen Nachkommen

4 FDA Regelungen 1977: FDA policy,keine Frauen im gebärfähigen Alter in klinische Prüfungen Kehrtwende 1993 FDA Guideline for the Study and Evaluation of Gender Differences in the Clinical Evaluation of Drugs Routinemäßiger Einschluss von Frauen in ALLE Entwicklungsphasen Keine Zulassung von Präparaten ohne Berücksichtigung der Geschlechterverteilung Machbarkeit im Studienzentrum

5 Internationale Regelungen Seit 1990 ICH-Prozess um die Teilnahme von wird gerungen Note for Guidance on Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals ( ): Frauen im gebärfähigen Alter nur mit sicherer Kontrazeption USA: Teilnahme ohne Reprotox möglich EU: Reprotox sollte vorliegen Japan: Reprotox erforderlich

6 Deutsche Regelungen 12. AMG-Novelle und GCP-V (seit ) gewählte Geschlechterverteilung muss Unterschiede erkennen lassen

7 Anzahl: Die Bundesregierung informiert Von : BfArM: Anträge klinische Prüfung 926 ohne Frauen 447 ohne Männer PEI: Anträge klinische Prüfung 68 ohne Frauen 57 ohne Männer Unterschiede meist indikationsbedingt Geringste Anzahl Frauen in Phase I Prüfungen

8 Ergebnis: z.t. statistisch signifikante Unterschiede in der PK keine unterschiedlichen Dosierungsempfehlungen durch die Hersteller Individuelle Unterschiede größer als Geschlechterunterschiede Personalisierte Medizin /gender medicine: Ziel: Dosierungsoptimierung

9 Präparate AUCH oder NUR für Frauen Altersgruppe: Frauen im gebärfähigen Alter Postmenopausale Frauen Frauen im gebärfähigen Alter in frühen Phasen der klinischen Prüfung Reproduktions-toxikologische Ergebnisse Kontrazeption Hormonelle Kontrazeptiva als Begleitmedikation Kontrazeptionsversagen Konzeption und Folgen

10 Reprotox-Ergebnisse Reproduktionstoxikologisches Untersuchungsprogramm: Fertilität Teratogenität Embryotoxizität (Organogenese) Fetotoxizität Peri-Postnatale Phase Letztes Schwangerschaftsdrittel und Geburt Laktation Wachstum der Jungtiere (Verpaarung der F1 Generation) Welche Informationen werden tatsächlich zu welchem Zeitpunkt benötigt?

11 Kontrazeption Sicherheit EMA/CPMP/ICH/286/2009 Note 3: als sicher bei kontinuierlichem und korrektem Gebrauch gelten: Kontrazeptiva mit einem Pearl Index*: <1% Akzeptanz von Kontrazeptionsmaßnahmen? Kulturelles Umfeld Dauer Religion Sexuelle Orientierung über das Studienende hinaus? *Pearl Index: Versagerquote der Kontrazeptionsmethode in 100 Frauenjahren ist 1 % (1 von 100 Frauen, die ein Jahr die Methode anwenden, wird schwanger )

12 Sichere Kontrazeptiva Methode Pearl Index ProFamilia, lt.dggg, 2004 zuletzt geändert Häufigkeit DGGG, 2006 / BzgA 2007 COCs 0,1-0,9 38,4 % / 55 % Hormonspirale 0,16 6,0 % / 5,5 % Hormoninjektion 0,3-0,88 1,0 % / 2% Implantat 0 0,08 0,9 % / 1% Vaginalring 0,4-0,65 0,8 % / 2% Pflaster 0,72 0,9 k.a. / 1% Sterilisation Frau 0,2-0,3 8,0 % / 3% Sterilisation Mann 0,1 2,0 % / 2% Kupferspirale 0,3 0,8 6% / 5,5 % Kondom ,0 % / 36% Keine Verhütung: 85 24,0 %?

13 Begleitmedikation: hormonelles Kontrazeptivum bewirkt: Wasseretention Lebervolumen Einfluss auf Gerinnung und Fettstoffwechsel Interaktionen mit Ethinylestradiol (EE2) z.b. EE2 Spiegel durch Enzyminduktoren (Antiepileptika, Barbiturate, Rifampicin, Carbamazepin) evtl. Verlust von Wirksamkeit u. Zuverlässigkeit der Kontrazeption Interaktionen mit Gestagenen: unterschiedlich

14 Kontrazeptionsversagen Interzeption (Verhinderung der Einnistung eines Embryos) Notfallverhütung Levonorgestrel: 72 h Ulipristalacetat: 120 h Einlage eines IUD innerhalb von 5 Tagen Aufklärung der Teilnehmerinnen (vorher) und Verhaltensmaßregeln Verfügbarkeit der Behandlung Notfalldienste Akzeptanz Kosten

15 Konzeption Frühschwangerschaft Alles-oder-Nichts-Gesetz Wenn schädigender Einfluss in der Frühschwangerschaft (in den ersten Tagen nach Konzeption): normale Schwangerschaft oder nicht schwanger Häufigkeit von frühem Verlust einer Schwangerschaft (ohne dass diese klinisch bemerkt worden wäre): -> ca. 14 % (Wang X et al., Fertil Steril, 2003)

16 Konzeption und Folgen VORHER klären, was im Fall einer Schwangerschaft geraten wird Risiko-Einschätzung und Abwägung aufklären (bestätigen lassen - haftungsrechtliche Gründe) ggf. Schwangerschaftsabbruch empfehlen Kostenübernahme? Problem: Spontanrate von Abnormitäten und Missbildungen: 3-5%

17 Zusammenfassung Einschluss von Frauen in die klinische Prüfung ist nötig vorgeschrieben Realität Gesteigerte Anforderungen bei Einschluss von Frauen im gebärfähigen Alter an Aufklärung Kontrazeptionsmaßnahmen Überprüfung mittels Schwangerschaftstesten Überlegungen zum Umgang mit Kontrazeptionsversagen

18 Für Frauen falsch dosiert: Wie Medikamente wirken, wird überwiegend an Männern getestet zum Schaden von Patientinnen Gendermedizin: Rosa Pillen, blaue Pillen Nebenwirkungen von Medikamenten: Frauen vertragen viele Medikamente nicht so gut wie Männer. Wie Sie sich vor gefährlichen Nebenwirkungen schützen können