Grundlagen der Transplantationsimmunologie

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1 Grundlagen der Transplantationsimmunologie Prof. Dr. med. Caner Süsal Department of Transplantation Immunology Institute of Immunology

2 Für die Abstoßungsreaktionen Verantwortliche Antigensysteme ABO-Blutgruppen-Antigensystem HLA-Antigensystem

3 Collaborative Transplant Study

4 Kidney Transplants , Europe Deceased Donor, HLA-A,-B,-DR Mismatches P < 0.001

5 Für die Abstoßungsreaktionen Verantwortliche Antigensysteme ABO-Blutgruppen-Antigensystem HLA-Antigensystem Non-HLA (MICA, Angiotensin II Typ 1 R, Endotheliale Ag)

6 Anzahl der derzeit bekannten HLA-Allele Stand: Dezember 2013 Klasse I Klasse II Das HLA-System ist das Antigensystem mit dem höchsten Polymorphismusgrad im humanen Genom!

7 Polymorphismus = Große Barriere bei Organ- und Stammzell-Tx Allel-Unterschiede werden von T- und B-Ly effektiv erkannt

8 Grund des hohen Polymorphismus? Selektion von HLA Allelen, um bestimmte Pathogene in der Population unter Kontrolle zu haben Hauptaufgabe: Präsentation v. pathogenen Peptiden an das Immunsystem

9 - Antigenpräsentation durch HLA - Verankerungsreste Klasse I: 8-10 AS-lange Peptide Klasse II: AS-lange Peptide

10 Ablauf der Abstoßungsreaktion 1) Erkennung der Fremdantigene im Transplantat 2) Immunantwort 3) Zerstörung des Transplantats

11 Zerstörung des Gewebes Angebore Immunantwort Makrophagen (Th1) Neutrophile Eosinophile (Th2) NK-Zellen Plasmazellen (Antikörper) Komplementaktivierung ADCC (NK-Zellen, Makrophagen) CD4+ zytotoxische T-Lymphozyten FasL-Fas CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten Granzyme/Perforin Zytotoxische Zellen Zytotoxische T-Zellen

12 Vasculature Tissue damage through Non-T Cells Adhesion molecules for range of immune cells Within Graft chemokines cytokines Host CD4+ T cell IFN-γ LT-α CD40-CD40L Increased vasculature permeability Cell entry Plasma cell Donor/ Membrane Host APC attack complex B cell Macrophages NK cells Degranulation Degranulation Macrophage Eosinophil NK cell Complement TNF-α cascade Fc receptors Antibody-Dependent Cytotoxicity Apoptosis Donor Graft Cell Cell-mediated Donor Graft Cell Donor Graft Cell Lysis

13 Tissue damage through T Cells Cytoskeletal rearrangment brings granules to the synapse Immunological Granules release their content into synapse synapse Apoptosis Activation and Inflammation Cathepsins A: processing of granzyme proenzymes B: CTL self-protection Cytokines, Chemokines Granulysin perforin inhibition Calreticulin Perforin Disrupt Mito. Memb. Serglycin granzyme inhibition CD8+ T cell receptor FasL Integrins/adhesion binds Fas molecules Granzyme Foreign entry into cell MHC class I activates death domain Mito. Caspase-dependent/ independent apoptosis Cyto C release FasL also cytotoxic effector of CD4+ T cells

14 HLA-Gene Chromosom 6 (35 Genorte) Klasse I: A, B, C Klasse II: DRB1/3/4/5, DQA1, DQB1, DPA1, DPB1

15 ET Kidney Allocation System Point score system Max. points HLA-A, B, DR Matching : 400 Mismatch Probability : 100 Waiting time (per day) : 0.09 Distance Factor : 300 National Balance : no max

16 HLA-A HLA-B HLA-DRB HLA-A, -B, and -DR Allele (2-stellig)

17 Beispiel einer Familien-HLA-Typisierung Müller, Hans (Vater) Müller, Brigitta (Mutter) A 1 2 A - 32 B 7 8 B DR 3 4 DR 1 7 Patient Bruder 1 Schwester 1 Bruder 2 Schwester 2 A B DR

18 Süsal, Opelz; Curr Opin Organ Transplant 2013

19 Andere Gründe für das HLA Matching: Weniger Nebenwirkungen Weniger Sensibilisierung

20 One Year Post-Transplant HLA-DR mismatches 0 MM 1 MM 2 MM P Rejection treatment 21.4 % 26.5 % 31.7 % <0.001 Thereof with ATG or OKT % 27.8 % 31.3 % <0.001

21 One Year Post-Transplant HLA-DR mismatches 0 MM 1 MM 2 MM P Patients with high dosage of* CsA 8.9 % 10.8 % 12.3 % <0.001 Tac 8.8 % 10.7 % 10.1 % MMF 9.0 % 10.9 % 10.2 % Steroids 7.5 % 9.5 % 12.5 % <0.001 * >90-Percentile

22 Non-Hodgkin Lymphoma Kidney Transplants , Deceased Donor Opelz, Döhler Transplantation 2010; 89:

23 Incidence of Osteoporosis DR mismatches Kidney Transplants, Deceased Donor Opelz, Döhler Transplantation 91:65-69, 2011

24 Incidence of Hip Fracture DR mismatches Kidney Transplants, Deceased Donor

25 Hospitalized for Infection During Year 1 Deceased Donor Kidney Transplants

26 Death Due to Infection Deceased Donor Kidney Transplants

27 Meier-Krische et al, Transplantation 2009 Many patients are negatively impacted from poor HLA matching of their first kidney transplant when needing a second transplant

28 HLA Klasse I oder II Antikörper (ELISA) vor der 1. Tx: 15% 2. Tx: 64% 3. Tx: 84% 4. Tx: 92%

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30 Vorsensibilisierung Bluttransfusionen Schwangerschaften Vorhergehende Transplantationen (Kreuzreaktionen mit Viren/Bakterien)

31 Alloantikörper Vor der Transplantation Hyperakute Abstoßung Akzelerierte humorale Abstoßung Verzögerte Tx-Funktion Nach der Transplantation (de novo) Chronische Abstoßung

32 Vermeidung von Frühschaden durch Prä-Tx DSA Prä-Tx X-Match Prä-Tx AK Screening Unacceptables

33 Vermeidung von Spätschäden durch persistierende und dndsa Post-Tx DSA Monitoring

34 Causes of Late Graft Failure - Halloran et al AMR (C4d+ or C4d-) (>60%) 2. Recurrent disease 3. CNI toxicity (<5%)

35 after mo 6 at 4.6 yr 15% 32% class I 94% class II >300 MFI

36 Risk factors for de novo DSA: 1. HLA DRß1 mismatches 2. Non-adherence to IS 3. Previous clinical rejections (before mo 6)

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38 Wettstein, Opelz, Süsal Langenbecks Arch Surg 2013

39 Wettstein, Opelz, Süsal Langenbecks Arch Surg 2013

40 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

41 Patient Risk Categories 1. Low-risk Non-sensitized, first Tx 2. Intermediate-risk History of DSA, but currently negative 3. High-risk DSA positive/xm negative 4. Very high-risk Desensitized DSA+/XM+

42 Antikörper-Screening Zell-Basiert CDC-PRA (T-/B-Zellplatten) Fest Phase ELISA-Screen, ELISA-PRA Luminex Mix, Luminex SA

43 Recommendations of the Post-Tx Group Four risk categories First year and thereafter

44 Loupy et al NEJM 2013

45 Loupy et al NEJM 2013

46 Abstoßungsreaktionen Abstoßungstyp Benötigte Zeit Ursache Hyperakut Minuten/Stunden Vorgebildete Anti-Spender-AK (DSA) und Komplement Ly-Kreuzprobe Früh Akut Vor dem 10. post-op Tag Aktivierung von T-Ly, B-Ly Spät Akut Nach dem 10. post-op Tag Wochen Aktivierung von T-Ly, B-Ly Chronisch Wochen - Jahre Unterimmunsuppression: Aktivierung von T- Ly, B-Ly mit dndsa-bildung Wiederauftreten d. Grunderkrankung; (Toxizität der Immunsuppressiva)

47 Abstoßungsreaktionen nach Pathologie Siehe Banff Klassifikation Typ Pathologie Therapie Zelluläre Abstoßung Invasion von CD4+, CD8+ T- Ly, Monozyten, B-Ly in das Interstitium, Tubulitis Einfach Steroid Bolus Vaskuläre Abstoßung Plasmazellen und DSA Arteriitis mit Intima- Verdickung, Glomerulopathien, Thrombose der Gefäße Schwierig Erhöhung der CNI-Dosis, ATG, Rituximab, PPH/IA, IvIg, Bortezomib, Eculizumab (anti-c5)

48 Ablauf der Abstoßungsreaktion Angeborene Immunität (unspezifisch) Initiale Immunantwort Gewebeschaden (Ischämie oder chirurgischer Eingriff) Makrophagen NK-Zellen, Neutrophile, später auch Eosinophile Produzierte Chemokine Entzündung / Zelltrafficking Erworbene Immunität (spezifisch, T-Zell-vermittelt) Direkte Erkennung (APZ des Spenders) Indirekte Erkennung (APZ des Empfängers)