Chronische Borreliose - Gibt es dieses Krankheitsbild? Elisabeth Aberer Universitätsklinik für Dermatologie, Graz

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1 Chronische Borreliose - Gibt es dieses Krankheitsbild? Elisabeth Aberer Universitätsklinik für Dermatologie, Graz

2 Chronische Borreliose Definition einer Infektion Klassische Manifestationen der Lyme Borreliose Wann kann man eine chronische Borreliose erwarten Strategien des Erregers Immunantwort Pro und contra Post Lyme Syndrom Begriff der Latenz

3 Infektion (Erysipel) Infektionen Akut Subakut Chronisch Rezidivierend endogene / exogene Reinfektion Latent Ausgang Restitutio ad integrum Vernarbung Gewebszerstörung - Funktionsverlust

4 Erysipel

5 Stadien einer B. burgdorferi Infektion Frühe / akute Infektion Späte unbehandelte/ chronische Infektion Tage (3-20) Wochen (6-12) Monate - Jahre Erythema Disseminierung ACA migrans BL Lymphome mit/ohne Karditis Kardiomyopathie Disseminierung NB Chronische NB Therapie - Ergebnis Arthritis Arthritis Heilung Heilung Heilung mit ohne (mit) Organschaden Organschaden BL = Borrelien Lymphocytom NB = Neuroborreliose ACA = Acrodermatitis chronica atrophicans

6 Frühstadium

7 Spätstadium

8 Frühstadium Nerven - System Schmerzhafte Meningoradikulitis (Garin-Bujadoux-Bannwarth) Einseitige oder beidseitige Fazialisparese Kraniale Neuropathien Meningitis (Kopfschmerzen) Myelitis Encephalitis Cerebrale Vaskulitis Spätstadium (selten) Meningitis Encephalomyelitis Radikuloneuritis Stanek G. et al Clinical Microbiology and Infection 2010

9 Muskuloskelettale Manifestationen Frühstadium Rezidivierende Synovitis eines oder einiger großer Gelenke Arthralgien Myalgien / Myositis DD virale Infektion DD frühe rheumatische Erkrankung (Lupus erythematosus, Rheumatoide Arthritis, Riesenzellarteriitis, Polymyalgia rheumatica, Sarkoidose) Spätstadium Persistierende Synovitis eines oder mehrerer großer Gelenke Polyarthritis, Enthesitis: selten Sigal L. J Clin Rheumatol 2011

10 Auge Frühes Stadium: Konjunktivitis Episkleritis Uveitis Iritis (Preac-Mursic 1993) Spätstadium: Keratitis Chronische intraokuläre Entzündung Orbitale Myositis Stanek G. et al Clinical Microbiology and Infection 2010

11 Kardiale Manifestationen Frühstadium Atrioventrikulärer Block Endo-Myocarditis (B. afzelii) Perikarditis Spätstadium Kardiomyopathie (selten) Hidri N et al. Lyme endocarditis. Clin Microbiol Infect. 2012

12 Prospektive Studie Würzburg Haut Erythema migrans 83% isoliert, disseminiert 3% Borrelienlymphozytom 2% Acrodermatitis chronica atrophicans 1% Neuroborreliose 3% Arthritis 5% Karditis <1% Keine chronische Neuroborreliose 2007 izk e.v. Klinik der Lyme Borreliose 2007 EM 81,0% LK 0,3% LA 11,4% ACA 0,6% NB 5,9% BL 0,7% Abnahme von disseminierten Infektionen von 19,2% 1997 auf 5,6% 2004 (Talaska T: In Aspekte der Lyme Borreliose, Diasorin 2007)

13 B. burgdorferi sensu lato Erythema migrans: alle Genospezies B. afzelii: Haut (Lymphozytom, ACA) B. garinii, B. bavarensis: ZNS B. burgdorferi sensu stricto: Gelenke, ZNS (USA) Europa: 84% B. afzelii, 10% B. garinii, 6% B. burgdorferi s.s.

14 Entwicklung einer Acrodermatitis chronica atrophicans mit Neuropathie 57 Jahre alt, weiblich Zeckenstich - Erythema migrans rechter Unterschenkel Ausbreitung des Erythems über 2 Jahre auf den rechten Oberschenkel, Gesäß 3 Jahr später unspezifische Lymphadenitis rechts inguinal (Biopsie) 12 Jahre später Brennen und Schwäche beide Oberschenkel

15 Acrodermatitis chronica atrophicans Diagnose: 1. Klinik 2. Antikörper IgG: pos. 3. Histologie: typisch 4. Kultur: B. afzelii Therapie: Doxycyclin 200mg, 30 Tage Rückbildung des Erythems, Neuropathie gebessert

16 Seroprävalenz Steigt mit Alter Jährigen bereits 7 % Jährige sind 24,5% der Männer und 16,4% der Frauen seropositiv (Wilking, Fingerle et al. 2015). Seroprävalenz (%) Jungen/Männer Mädchen/Frauen Altersgruppen (Jahre)

17 Lyme Borreliose Österreich ist Endemiegebiet! 2% der von Zecken Gestochenen erkranken Serokonversion nach Zeckenstich 22% Durchseuchung der Blutspender 8-31% Durchseuchung der Waldarbeiter 14-48%

18 Seropositive gesunde Jäger Stanek G et al

19 Lyme Borreliose kann selbst limitierend sein!

20 Verlauf einer Borrelien -Infektion Infektion nein Keine Erreger Post Lyme Syndrom Keine antibiotische Therapie wirksam Erreger - Persistenz Chronische Lyme Borreliose Antibiotische Therapie ja Keine sichtbare Infektion Erythema migrans Dissemination Latenz Frühstadium Neuroborreliose, Karditis, Arthritis Latenz Spätstadium Acrodermatitis chronica atrophicans Arthritis / Neuroborreliose seropositiv Seronegativ Seronegativ? Therapie Heilung Therapie Heilung Therapie (Defekt) -Heilung Patient gesund

21 Syphilis, frühlatente Definition Klinisch asymptomatisch oder oligosymptomatisch verlaufende infektiöse Frühsyphilis, die durch reaktive Seroreaktionen diagnostiziert wird. Die Frühlatenz endet mit dem 2. Jahr nach der Infektion. Syphilis latens seropositiva. Verlauf/Prognose Spontanheilung in etwa 65% der Fälle, bei 35% Übergang in Spätsyphilis. P. Altmeyer, Die Online-Enzyklopädie der Dermatologie, Venerologie, Allergologie und Umweltmedizin

22 Syphilis, spätlatente Definition Klinisch oligo- oder asymptomatisch verlaufende Syphilis ab dem 3. Jahr nach der Infektion mit positiver Syphilisreaktion Syphilis latens seropositiva Diagnose Spätsyphilis Neurologisch: Liquoruntersuchung Kardiologisch: Echokardiographie und Röntgenaufnahme des Thorax (Aorta) Ophthalmologisch P. Altmeyer, Die Online-Enzyklopädie der Dermatologie, Venerologie, Allergologie und Umweltmedizin

23 Chronische Lyme Borreliose Definition Aktive unbehandelte Infektion nach Zeckenstich bei fehlendem Erythema migrans (EM) oder nicht adäquat behandeltem EM z.b. Acrodermatitis chronica atrophicans, späte Lyme Arthritis, späte Neuroborreliose Kutane Lyme Borreliose AWMF-Leitlinien-Register, Nr. 013/044, S2k

24 Chronische Infektion = Spätmanifestation Voraussetzung Persistenz der Borrelien = latente Infektion Aktivierung der Borrelien / Störung der Immunantwort

25 Chronische Lyme Borreliose Kofaktoren Vonseiten des Patienten: Qualität der Immunantwort des Wirts Genetische Disposition Dauer der Erkrankung beeinflusst das pathologische Erscheinungsbild (histologisches Muster) Vonseiten der Borrelien: Evasionsstrategien Organotropismus Genetische Diversität Intensität der Infektion / Organschaden Toxigene Borrelienspezies

26 Chronische Lyme Borreliose Ist nicht: Post-Lyme Syndrom: persistente Symptome nach Behandlung Anamnese einer LB mit persistierenden Antikörpern

27 Borrelien Eliminierung Bakterizide Antikörper Vakzinierung Komplement induzierte, Antikörper-mediierte Zerstörung von Borrelien Borrelien in der Zecken exprimieren OspA Wirt Geimpfter Osp A Impfstoff

28 Borrelien Eliminierung Anti Osp A Antikörper blockieren Borrelien - Übertragung Anti Osp C Antikörper: eliminieren Borrelien, induzieren die Rückbildung einer Arthritis Anti DbpA Antikörper: bakterizid aber keine Reduktion der Borrelien im Gewebe La Rocca TJ, Benach JL. Current topics in Microbiology and Immunology 2008

29 Kontroverse Chronische Lyme Borreliose ja nein

30 Persistenz von Borrelien in der Haut B. afzelii produziert CRASP (Complement regulator-acquiring surface proteins) Borrelien sind resistent auf Komplement-mediierte Lyse asymptomatisch symptomatisch

31 Kultur: B. afzelii

32 Chronische Lyme Borreliose: Eine behandelbare Erkrankung!

33 Der natürliche Verlauf einer unbehandelten Arthritis: 43 Monate (4-76) Behandelte Arthritis: ~ 4 Monate (1-51) Therapieresistente Arthritis: 6 Monate (4-73)

34 Periphere Neuropathie bei ACA 47 Patienten mit ACA: Therapie für 3-4 Wochen Besserung des Erythems innerhalb von 6 Monaten bei 85%. Nach ~22 Monaten Remission bei den meisten Patienten Persistierende Verfärbung bei einigen Patienten Kein Fortschreiten der Neuropathie! Rückbildung des Schmerzes, der Allodynie und Parästhesien Persistierendes Taubheitsgefühl bei 7/47 Patienten

35 Ja! Persistenz Rhesus Affen wurden erst 4-6 Monate nach der Infektion mit B. burgdorferi mit Ceftriaxon und / oder Doxycyclin behandelt Labor - Diagnose 1. C6 Antikörper 2. Kultur 3. Immunfluoreszenz 4. DNA und RNA 5. Xenodiagnose Persistence B. burgdorferi in Rhesus Macaques following antibiotic treatment of disseminated infection. Embers M et al PLOS ONE 7 (1), 2012

36 Ja! Persistenz Ergebnisse: 1. Titerabfall 2. Kultur: 0 3. Immunfluoreszenz: wenig intakte Spirocheten histologisch 4. DNA+, RNA+ 5. Xenodiagnose positiv Konklusion: Antibiotika-resistente persistente Borrelien Persistence B. burgdorferi in Rhesus Macaques following antibiotic treatment of disseminated infection. Embers M et al PLOS ONE 7 (1), 2012

37 Ja! Persistenz von B.burgdorferi B. burgdorferi in der Haut von ehemaligen EM Läsionen bei 3/48 unbehandelten symptomatischen Patienten (2 Monate Jahre) Strle Clin Infect Dis 1995 Isolation von B. burgdorferi aus gesunder Haut bei 7 unbehandelten Patienten 1-6 Monate nach LB (vorangegangenes EM, Zeckenstich, disseminierte Infektion) Kuiper, J Clin Microbiol 1994

38 Ja! Überleben von B. burgdorferi Entwicklung eines EM trotz Behandlung mit Antibiotika nach Zeckenstich (z.b. Prophylaxe mit Doxycyclin) Maraspin et al Wien Klin Wochenschr Bemerkung: Therapie zu kurz Wiederkehrendes Erythema migrans bei Therapie mit Roxithromycin oder Erythromycin Bemerkung: unwirksames Antibiotikum Isolation der gleichen Spezies vor und nach antibiotischer Therapie Weber K. Infection 1996;24:73 Hunfeld KP. Antimicrob. Agents Chemother. 2005;49:1294

39 Ja! Wiederkehr Rezidivierende Lyme Borreliose (EM heilt nach medianen 28 Tagen) mit Wiederkehr von EM oder extrakutanen Symptomen (USA) Läsion an derselben Stelle Serokonversion Nicht saisonal Aber! Ursachen: Antibiotische Therapie mit Antibiotikum unzureichender Wirksamkeit (Cephalexin, Makrolide: Erythromycin, Roxithromycin) Unvollständige Behandlung, unterschiedliche Sensitivität von Antibiotika Nadelmann RB et al; CID 2007;45:1032

40 Nein! Persistenz B. burgdorferi konnte in den USA nach antibiotischer Therapie aus Hautbiopsien nicht kultiviert werden Wiederholte antibiotische Therapie wird nicht empfohlen wenn eine adäquate Behandlung entsprechend der Empfehlungen durchgeführt wurde. Wormser GP et al IDSA Guidelines CID 2006;43:1089

41 Nein! Persistenz Update on persistent symptoms associated with Lyme disease Carlos R. Oliveira and Eugene D. Shapiro Curr Opin Pediatr 2015, 27: A possible cause of persistent arthritis in some treated patients is slow clearance of nonviable organisms that may lead to prolonged inflammation. The results of all of these studies continue to provide evidence that viable B. burgdorferi do not persist in patients who receive conventional antimicrobial treatment for Lyme disease. Immunity from early Lyme disease is likely strain-specific and lasts for at least 6 9 years Recurrent erythema migrans is the result of re-infection with a different strain of B. burgdorferi and is not a relapse of previously treated infection.

42 Nein Persistenz Antibiotische Behandlung führt zu einer Persistenz attenuierter nicht-infektiöser Spirochäten; mit diesen Spirochäten infizierte Zecken können die Infektion nicht übertragen (Störung der Replikation) Kontinuierliche Expression von Lipoproteinen Persistenz von konstitutionellen Symptomen Post Lyme syndrome Hodzic E et al Antimicrob Agents Chem 2008;52:1728

43 Halperin JJ. Nervous system Lyme disease, chronic Lyme disease, and none of the above. Acta Neurol Belg Mar;116(1):1-6. Treatment with recommended courses of oral or, when necessary, parenteral antibiotics is highly effective. The attribution of chronic, non-specific symptoms to "chronic Lyme disease", in the absence of specific evidence of ongoing B. burgdorferi infection, is inappropriate and unfortunate, leading not only to unneeded treatment and its associated complications, but also to missed opportunities for more appropriate management of patients' often disabling symptoms.

44 Nach sachgerechter antibiotischer Therapie ist der Nachweis lebender Borrelien nicht eindeutig bestätigt

45 Persistenz von B. burgdorferi bei unbehandelten Patienten Persistentes Erythema migrans : Kultur: B. afzelii Histologisch: Fibrosierung: Morphea Granulome: Granulomatous interstitial dermatitis (Kutzner et al J Am Acad Dermatol. 2003;48:376) pos. PCR

46 B. afzelii-induziertes Marginalzell- Lymphom: Rückbildung durch Ceftriaxon Aberer E, Fingerle V, Wutte N, Fink-Puches R, Cerroni L Within European margins. Lancet 2011;377(9760):178 Eine Europäische Entität?

47 Lokalisierte Frühmanifestationen: solitäres Erythema migrans, Erythema chronicum migrans Antibiotikum Doxycyclin*** Erwachsene Dosis/Tag 2 x 100 mg oder 1 x 200 mg Kinder Dosis/kg KG/Tag Ab 9. Lj. 4 mg (maximal 200 mg) Amoxicillin 3 x mg 50 mg 14 T Cefuroximaxetil 2 x 500 mg 30 mg 14 T Dauer p.o T Azithromycin 2 x 250 mg 5-10 mg 5-10 T Disseminierte Frühmanifestationen*: multiple Erythemata migrantia, Erythema migrans mit grippeartigen Allgemeinsymptomen, Borrelien-Lymphozytom, Karditis, Arthritis, LB des Auges AWMF - Leitlinien Doxycyclin 2x 100 mg 1 x 200 mg Ab 9. Lj. 4 mg (maximal 200 mg) T Amoxicillin 3x 500mg-1000mg 50 mg T Cefuroximaxetil 2x 500 mg 30 mg T Azithromycin 2x 250 mg 5-10 mg 5-10 T Spätmanifestationen: Acrodermatitis chronica atrophicans, Arthritis ohne neurologische Symptome Doxycyclin 2 x 100 mg 1 x 200 mg Ab 9. Lj. 4 mg (maximal 200 mg) Amoxicillin 3 x mg 50 mg 30 T Spätmanifestationen: Acrodermatitis chronica atrophicans, Arthritis, Neuroborreliose Antibiotikum Erwachsene Dosis/Tag Kinder Dosis/kg KG/Tag 30 T Dauer i.v. Penicillin G 4 x 5 Mio IE IE T Ceftriaxon 1 x 2 g 50 mg T Cefotaxim 3 x 2 g 100 mg T

48 Post Lyme Syndrom

49 Post Lyme Syndrom

50 Definition des Post - Lyme syndroms Symptome starten innerhalb von 6 Monaten nach EM Erschwernis des Alltags, Schmerzen 20-30% chronische Fatigue 11.2% Schmerzen mit Depression, Angst, Somatisierung, Fibromyalgie Vorangegangene objektivierbare B. burgdorferi Infektion Positiver Borrelien-Antikörperbefund mit validierter Test Methode Problem: Fehlende standardisierte Falldefinition Kein biologischer Marker der Patienten von Gesunden unterscheidet

51 Ursachen des Post-Lyme Syndroms Verzögerte Behandlung Autoimmunologische und neurohormonale Prozesse Frühe Dissemination der Borrelien Hoch pathogene Stämme (genetische Diversität) verursachen invasive Erkrankung Baranton Res Microbiol Infektion mit multiplen Stämmen kann Pathogenität und frühen Organschaden erhöhen Seinost Arch Dermatol 1999

52 Anti-neural antibody reactivity in patients with a history of Lyme borreliosis and persistent symptoms Chandra A et al. Brain Behav Immun.2010 Aug;24(6): PLS: post Lyme disease syndrome; post-lyme healthy (p<0.01) and normal healthy (p<0.01)

53 Post - Lyme Syndrom: 2 Studien pro und kontra AB -Therapie Kontra - Langzeit Antibiotika Therapie der LB 78 seropositive, 51 seronegative Patienten mit Symptomen über 4-5 Jahre: randomisierte, Plazebocontrollierte Doppelblind Studie: Ceftriaxon 30 Tage + Doxycyclin 60 Tage: In 40% der Patientsen Besserung der Symptome nach 180 Tagen (auch in der Plazebo- Gruppe) Klempner MS et al NEJM 2001;2:85 Pro - Langzeit Antibiotika Therapie der LB 277 Patients wurden mit Tetracylinen für 1-11 Monate behandelt; nach 2 Monaten 33% Besserung, nach 3 Monaten 61% Besserung Stricker RB Clin Infect Dis, 2007;45:149

54 Kein Post-Lyme Syndrom Persistierende subjektive Symptoms nach adäquater Behandlung Ähnlich wie bei anderen Infektionen Randomisierte Studie + gematchte Kontrollgruppe St. p. Erythema migrans (Doxycyclin vs. Cefuroximaxetil) Risiko für unspezifische Symptome nach 6 und 12 Monaten nicht höher als in der Kontroll-Gruppe Subjective Symptoms after treatment of early LB. Cerar D et al. Am J Med 2010

55 A position statement by the British Infection Association Klinische Manifestationen LB kann asymptomatisch sein LB ist ein Prozess Späte Manifestationen sind selten bei unbehandelten oder inadäquat behandelten Patienten The epidemiology, prevention, investigation and treatment of Lyme borreliosis in United Kingdom patients. J Infection 2011

56 Vergleich der Erkrankungen Erysipel Lyme Borreliose Akut Subakut Chronisch Rezidivierend Erythema migrans BL, Neuroborreliose, Arthritis/Arthralgien Arthritis, Acrodermatitis Reaktivierung endogene / exogene Reinfektion Neuerlicher Zeckenstich Latent Persistenz der Erreger Reaktivierung ACA Ausgang Restitutio ad integrum Ausgang Heilung Erythema migrans, Lymphozytom, Facialisparese, Arthralgien Vernarbung Gewebszerstörung - Funktionsverlust Post-Lyme Syndrom? Antigenpersistenz Akrodermatitis Neurologische Spätfolgen, Arthrosen

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