Tumorschmerz - therapie

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1 Kurzanleitung Tumorschmerz - therapie S. Wirz et al. 1. Auflage 2011

2 Hinweis: Die Autoren sind für die Inhalte externer Internetseiten nicht verantwortlich.

3 Inhalt 1 1. Einleitung Grundlegende Behandlungsprinzipien: Evaluation / Assessment WHO-Stufenschema der Analgetikatherapie Nicht-Opioidanalgetika Opiate und Opioidanalgetika Koanalgetika / Adjuvantien Versorgung mit Betäubungsmitteln / Aspekte der BtMVV / Off-label-use Symptomkontrolle Invasive und weiterführende Verfahren Antineoplastische und interventionell-supportive Therapie zur Schmerzlinderung Palliativmedizin und Hospiz Psychoonkologie Weiterführende Informationsangebote und verwendete Quellen Auf einen Blick : Schemata und Tabellen Autoren: S. Wirz, M. Schenk, O. Emrich, H.C. Wartenberg, U. Junker, H.B. Sittig, M. Zimmermann G. Itting, K. Gastmeier

4 2 Einleitung 1. Einleitung Erarbeitet im Arbeitskreis Tumorschmerz der Deutschen Gesellschaft zum Studium des Schmerzes. Adressaten: Ärzte und Pflegende, die Patienten mit einer Tumorerkrankung behandeln und eine Orientierung zur Behandlung von Schmerzen suchen. Hinweis: Diese Anleitung ersetzt nicht die Lektüre und den Gebrauch von Leitlinien zur Behandlung von Schmerzen bei Tumorerkrankungen. Jeder Patient muss individuell und umfassend diagnostiziert und behandelt werden. Die Autoren haben den Inhalt dieser Kurzanleitung nach dem aktuellen Stand der Wissenschaft zusammengestellt. Die Autoren übernehmen keine Haftung für Richtigkeit, Vollständigkeit und Aktualität der Informationen. Therapien aufgrund der Informationen der Kurzinformation erfolgen auf eigene Verantwortung. Es besteht keine Haftung für direkte oder indirekte Schäden medizinischer, materieller oder ideeller Art, die durch die Nutzung der Informationen verursacht werden. Dies bezieht sich auch auf den off-label Einsatz von Medikamenten oder Verfahren. Die Orientierung an nationalen und internationalen Leitlinien zur Schmerztherapie bei Tumorerkrankungen wird ausdrücklich empfohlen. Eine nationale Leitlinie Medikamentöse Therapie bei Tumorschmerzen ist als S2- oder S3- Leitlinie geplant. Daneben wird ausdrücklich die Umsetzung des Pflegestandards Schmerz empfohlen. Deutsches Netzwerk für Qualitätsentwicklung in der Pflege (DNQP, Hrsg.): Expertenstandard Schmerzmanagement in der Pflege, Entwicklung Konsentierung Implementierung, Seiten. ISBN Im ICD 10 ist derzeit die Diagnose Tumorschmerz nicht ausgewiesen und die Mehrzahl der Therapieempfehlungen aus gängigen Lehrbüchern zum Thema Tumorschmerz sind off-label (Weiteres siehe Kapitel 7). Stand der Kurzanleitung: September 2011

5 Grundlegende Prinzipien 3 2. Grundlegende Behandlungsprinzipien Evaluation / Assessment Angemessen ausführliche Schmerzanamnese unter besonderer Berücksichtigung der allgemeinen Beeinträchtigung durch Schmerz und psychischer, sozialer, funktioneller und spiritueller Faktoren Symptombezogene körperliche Untersuchung Regelmäßige Verwendung von Skalen zur Schmerzstärke (von 0 = kein Schmerz bis 10 = stärkster vorstellbarer Schmerz) und zur Schmerzerträglichkeitsmessung (siehe Beispiel im Anhang) In regelmäßigen Zeitintervallen Überprüfung der Schmerzstärke / auslösender Ursachen, Durchbruchschmerzen, des Behandlungsergebnisses und behandlungsbedingter Nebenwirkungen (Re-Evaluation) 2.1 Abklärung der Schmerzursachen Tumorbedingte Schmerzen und Beeinträchtigungen (z. B. ossäre Metastasen, pathologische Fraktur, Nerven-, Viszeral- oder Weichteilinfiltration, akuter Zoster, postherpetische Neuralgie, Lymphödem, Thrombosen, Embolien) Therapieassoziierte Schmerzen und Beeinträchtigungen (z. B. Mukositis, Mononeuropathie, Polyneuropathie) Tumor- und therapieunabhängige Schmerzen 2.2 Neurophysiologisches Korrelat Nozizeptiver Schmerz (somatisch viszeral) Neuropathischer Schmerzen (zentral peripher) Gemischt nozizeptive-neuropathische Schmerzen (mixed pain) Psychosomatische Ko-Morbidität (schmerzassoziierte Depression psychosoziale Konflikte) 2.3 Therapiemöglichkeiten Antineoplastische Therapie gemäß Tumorentität, z.b. durch Bestrahlung, Chemo- und Hormontherapie, Operation (s.a.: Abschnitt 10) bei direkt tumorbedingten Schmerzen Multimodale Schmerztherapie, sobald problematische Schmerzen apparent werden. Medikamentöse analgetische Therapie in Anlehnung an das WHO-Stufenschema, aber mechanismenorientiert (s. Abschnitt 3 ff.) Adjuvante Therapie assoziierter Symptome (z.b. Erbrechen, Inappetenz, Schlaflosigkeit, Atemnot oder Angst) Minimalinvasive Techniken der Schmerztherapie Eingriffe in die Schmerzleitung (s.a.: Abschnitt 9) (Nervenblockaden, chemische Neurolysen, Kathetertechniken)

6 4 Grundlegende Prinzipien Psychoonkologische Betreuung von Patient und Angehörigen (siehe: Abschnitt 12) z.b. Einsatz von schmerz-psychologischen Methoden Leidensadaptierte Physiotherapie (Krankengymnastik, Lymphdrainage, Massage, physikalische Therapie) und Hilfsmittelversorgung (z.b. Orthesen, Prothesen, Rollstuhl) 2.4 Grund-Regeln der medikamentösen Schmerztherapie Orale Applikation! Retardpräparate bei Dauerschmerzen! Durchbruchschmerzen Parenterale oder transdermale Gabe nur bei gravierender Störung oder Ablehnung der oralen Aufnahme (z. B. bei Dysphagie, Stomatitis, Bewusstseinstrübung, Erbrechen, (Sub-)Ileus). Regelmäßige Analgetikagabe nach 24-h-Zeitschema: Retardtabletten/-kapseln alle 8/12/24 Stunden geben, Pflastersysteme je nach Präparat alle 72/84 Stunden bzw. alle 7 Tage wechseln, evtl. können die Zeitabstände um 33 % verkürzt werden, häufigere Gaben der retardierten Opioide sind nicht sinnvoll. Schnell freisetzende analgetische Durchbruchschmerzen Zusatzmedikation (ROO = Rapid onset Opioid) oral, buccal, s.l., nasal Schmerzspitzen, Kurzwirksames nichtretardiertes Opioid gleicher Wirkstufe und Re - Dosistitration, zeptoraffinität wie das Retardpräparat verwenden. In der Regel Rescuemedikation werden 1/10 bis 1/6 der Tagesdosis des retardierten Opioids als sog. Rescue -Dosis empfohlen. Individuell gegen den Bis ausreichende Schmerzreduktion erreicht ist. Bei unzureichen- Schmerz titrieren! dem analgetischen Effekt Steigerung der Tagesdosis um jeweils 25 50% (keine Angst vor hohen Dosen!). TTS erst nach 48 h erhöhen! Dosierung der transdermalen Systeme frühestens nach 48 Stunden erhöhen. Keine Dosisbegrenzung Bei stark wirksamen Opioiden (außer Buprenorphin) gibt es prinzibei starken Opioiden! piell keine Maximaldosierung wegen des fehlenden Ceiling effects. Alleine die Schmerzursache / das pathophysiologische Korrelat sowie der Therapieeffekt und die Nebenwirkungen bestimmen die angemessene Dosierung sowie die Auswahl zu kombinierender weiterer Medikamente. Opioid-Wechsel! Bei Dosiseskalation oder nicht beherrschbaren Nebenwirkungen einen Wechsel des Opioids ( Opioid-Rotating ) und weiterführende (minimal)-invasive Therapien schnell indizieren! Art, Wirkung und Äquipotenztabelle bei Vormedikation beachten! Cave: Individuelle Dosistitration erforderlich! Besondere Vorsicht bei Umstellung auf

7 WHO-Stufenschema 5 Levomethadon oder bei Änderung des Applikationsweges (z. B. Fentanyl- oder Buprenorphin-Pflaster auf orales Opioid). Bei einigen Indikationen (z.b. Plexus coeliacus-blockade bei Pan- kreas-karzinom). Im Zweifel erfahrenen Schmerztherapeuten oder Schmerzdienst konsultieren. An invasive Methoden denken! Erfahrungen austauschen! Prophylaxe und Therapie Siehe Abschnitt 8 von Nebenwirkungen! Schriftliche Einnahmeanleitung mitgeben! Stets schriftliche Einnahmeanleitung für Patient und Angehörige mitgeben. 3. WHO-Stufenschema der Analgetikatherapie Durch ein international zusammengesetztes Expertengremium wurden unter der Regie der Weltgesundheitsorganisation (WHO) Behandlungsleitlinien für die Schmerztherapie bei Tumorerkrankten erarbeitet. Nach Validierung durch begleitende Studien wurden diese 1986 von der WHO veröffentlicht und 1996 novelliert. Kernpunkte sind Empfehlungen zur differenzierten Schmerzdiagnostik, zur vorzugsweisen oralen Applikation ( by the mouth ), zur regelmäßigen, nach einem festen zeitlichen Schema festgelegten Einnahme ( by the clock ) und schließlich die Auswahl der Schmerzmittel nach einem definierten Stufenplan ( by the ladder ) unter Beachtung von Patienten-individuellen Details. Diese Leiter ( ladder ) ist das sog. WHO-Stufenschema und gilt bis heute weltweit als Standard in der Tumorschmerztherapie. Es wird jedoch diskutiert, schwach wirksame Opioide der Stufe 2 durch niedrig dosierte stark wirksame Opioide der Stufe 3 zu ersetzen und invasive Methoden in allen Stufen in Betracht zu ziehen. Stufe 1 Nichtopioidanalgetika + Ko-Analgetika und Adjuvanzien (z.b. Benzodiazepine, Kortikosteroide, Antidepressiva, Antiepileptika, Calcitonin, Bisphosphonate, Laxanzien, Antiemetika, Scopolamin) Stufe 2 Schwach wirksame Opioide + Nicht-Opioide + Ko-Analgetika und Adjuvanzien Stufe 3 Stark wirksame + Nicht-Opioide Opioide + Ko-Analgetika und Adjuvanzien Stufenplan modifiziert nach WHO

8 6 Nicht-Opioide 4. Nicht-Opioidanalgetika Wirkstoff Beispiel Einzel- Wirkung Wirk- Häufige Tages- I Handels- dosis dauer UAW maximalname (mg) (h) dosis (mg) Ibuprofen Imbun Teils Dexibuprofen Deltaran nicht Dexketo- Sympal 25 COX retard, profen (i.v.) 50 Hemmung teils Diclofenac Voltaren antiphlogistisch 6 12 Gastritis 150 retard Diarrhoe Naproxen Proxen antipyretisch 24 Ödeme 15 Bronchospastik Meloxicam Mobec 7,5 15 Wirkdauer Celecoxib Celebrex Hypertonus 400 Niereninsuffizienz Etoricoxib Arcoxia (120/8d) 4 bis 24 Stunden Parecoxib Dynastat (i.v.) Novaminsulfon Novalgin COX- 6 8 Orthostase Hemmung kaum antiphlogistisch Paracetamol Ben-U Zentrale 6 8 Cave Ron / COX- Hepatotoxizität kg KG Hemmung in hohen Dosen nicht antiphlogistisch Flupirtin Trancopal Zentraler 6 8 Leberwert- 900 dolo Kalium- Long: Erhöhung Kanalöffner 24 Müdigkeit Die Dosierungen orientieren sich an den Angaben der Fachinformationen (Stand: September 2010). Stets exakte (zeitgenaue) schriftliche Einnahmeanleitung für Patient und Angehörige mitgeben! Trotz der Empfehlung gemäß WHO-Stufenschema und analgetischer Wirksamkeit besteht laut Beipackzettel meist keine angegebene Indikation von Nicht-Opioidanalgetika zur Therapie von starken und stärksten Schmerzen, insbesondere Tumorschmerzen. Trotzdem sind sie meist wichtige Bestandteile einer multimodalen Therapiekombination wegen ihrer entzündungshemmenden (NSAR), muskelrelaxierenden (Flupirtin) und spezifisch antigastroenterospastischen (Novaminsulfon) Wirkungen neben den hypalgetischen Wirkungen. Cyclooxygenase-Hemmer mit signifikanten antientzündlichen Eigenschaften NSAR (nichtsteroidale Antirheumatika) Indikation: Nozizeptive somatische Schmerzen, z.b. tumoröse Weichteil- und Knocheninfiltration, und andere Schmerzzustände mit entzündlicher Komponente. Alle diese Hemmer von Cyclooxygenase vermittelten biologischen Abläufen haben neben der erwünschten entzündungshemmenden und hypalgetischen Wirkung aber auch mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit unterschiedlicher Inzidenz z.b. gastrointestinal

9 Nicht-Opioide 7 (Ulzerationen), renal (Ödeme, Hypertonie) oder im Bereich des Gerinnungssystems (Thromboembolien). Generell erhöhen traditionelle NSAR und Coxibe gleichermaßen das kardiovaskuläre Risiko (Thromboseneigung, Myokardinfarkt, Apoplex, Blutdruckerhöhung) bei Dauertherapie. Deshalb sollen diese Medikamente nur so kurz wie nötig und in der möglichst niedrigsten Dosis eingesetzt werden (Empfehlung der Europäischen Arzneimittelagentur, EMA). Aufgrund der Daten hat die europäische Zulassungsbehörde EMA in einer Stellungnahme (EMEA/CHMP/343456/ folgende für die NSAR bestehenden Warnhinweise in Kontraindikationen abgeändert: Anamnese von durch NSAR hervorgerufenen GI-Blutungen und/oder Perforation; aktives peptisches Ulkus oder Blutung oder mindestens 2 verschiedene frühere derartige Ereignisse. Alle COX-Hemmer sollten bei floriden Magen-Darmulzera, schweren Leberfunktionsstörungen, entzündlichen Darmerkrankungen, schwerer Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz, koronarer Herzkrankheit, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und zerebrovaskulären Erkrankungen nicht eingesetzt werden. 4.1 Nichtselektive Cyclooxygenase (COX-) Hemmer (Auswahl) Arylpropionsäure-Derivate Ibuprofen (z.b. Imbun ) Einmaldosis: mg (TMD mg) Dosierungsintervall: 6 12 Stunden Relativ schwache analgetische/entzündungshemmende Potenz z.b. im Vergleich zu Diclofenac, aber auch etwas geringere Häufigkeit gastrointestinaler unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Als Dexibuprofen auch in der reinen rechtsdrehenden Form (wirksamen Form des Enantiomers Ibuprofen) (Deltaran Dosierung 1 : 2 zu Ibuprofen, ED mg, TMD mg, Wirkdauer 8 Stunden). Dexketoprofen (Sympal ) Einmaldosis: 25 mg oral, 50 mg i.v. (TMD 150 mg) Dosierungsintervall 6 12 Stunden Besonderheit: Auch parenteral (i.v.) verfügbar. Cave: Injektionsschmerz bei i.m. Verabreichung! Lichtempfindlich. Naproxen (z.b. Proxen ) Einmaldosis: mg (TMD mg) Dosierungsintervall: 6 12 Stunden Klinisch wie Ibuprofen zu bewerten und in Langzeitstudien vergleichsweise geringste thromboembolische Komplikationen Arylessigsäure-Derivate Diclofenac (z.b. Voltaren ) Einmaldosis: mg (TMD 150 mg) Dosierungsintervall: 6 12 Stunden Dosierungsbeispiel: 1 Tbl./Drg. = 25/50 mg, 1 Retardtbl. = 100 mg, 1 Supp. = 25/50/100 mg. Vergleichsweise größte hypalgetische/entzündungshemmende Potenz, aber auch höhere Rate

10 8 Nicht-Opioide an gastrointestinalen und thromboembolischen Störwirkungen im Vergleich zu Ibuprofen oder Naproxen Oxicame Meloxicam (z.b. Mobec ) Einmaldosis: 7,5 oder 15 mg (TMD 15 mg) Dosierungsintervall: 24 Stunden COX-2-Wirkung überwiegt, daher tendenziell weniger starke COX-1-typische Nebenwirkungen. 4.2 Selektive Cyclooxygenase-2-Hemmer (Auswahl) Celecoxib (z.b. Celebrex ) Einmaldosis: mg (TMD 400 mg) Dosierungsintervall: 6 8 Stunden Prinzipiell geringere Rate an gastrointestinalen Störwirkungen, aber kein diesbezüglich ausgeschlossenes Risiko. Kreuzallergie zu Sulfonamiden Etoricoxib (Arcoxia ) Einmaldosis: mg (TMD 90 mg oder 120 mg für max. 8 Tage) Dosierungsintervall: 24 Stunden Bewertung analog Celecoxib mit dem Vorteil der Einmalgabe. Gegenüber den alten NSAR konnte eine ca. 50% bessere Verträglichkeit im Gastrointestinaltrakt gezeigt werden. In dieser Studie zeigte sich eine höhere Studienabbruchrate unter Etoricoxib gegenüber Diclofenac wegen Hypertonie (ca. 2 höher), die anderen Zulassungsstudien bestätigten dieses Ergebnis nicht. Die Studienabbrüche wegen unerwünschter Nebenwirkungen an der Leber waren bei Diclofenac signifikant erhöht, ca. 10%. Im Vergleich zu den anderen Coxiben ist das sehr schnelle Anfluten eine besondere Eigenschaft. Etoricoxib ist neben Celecoxib eine weitere Substanz, die gegen Indometacin verglichen wurde, welches als das stärkste NSAR (NSAID) gilt Parecoxib (Dynastat ) Einmaldosis: mg (TMD 80 mg) Dosierungsintervall: 6 12 Stunden Prodrug von Valdecoxib, das unter dem Namen Bextra 2005 zuerst von der FDA vom Markt genommen worden ist. Parecoxib ist deshalb in der Schweiz ebenfalls vom Markt genommen. Es dient im Wesentlichen der Behandlung postoperativer Schmerzen, sollte jedoch nicht unmittelbar nach Operationen angewendet werden. Einziger Vorteil: Es liegt zur i.v. -/ i.m. -Anwendung vor. Einige bislang propagierte Coxibe haben wegen einer vergleichsweise höheren Rate thromboembolischer Komplikationen (Herzinfarkte, Apoplexien) oder hepatotoxischer Wirkungen (Prexige) mittlerweile ihre Zulassung verloren (Vioxx, Bextra ). Für diese speziellen Risiken aller Cyclooxygenase-Hemmer wurden deshalb Anwendungshinweise und -beschränkungen formuliert: Arzneimittelkommission: Dtsch. Ärztebl. 2004; 101: A3365 (Heft 49) Vergleiche auch: Leitlinien zur Anwendung von DMARDs (Disease modifiing antirheumatic drugs)

11 Nicht-Opioide 9 Kardiovaskuläres Risiko: Laut Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft bestehen Einschränkungen bei der Anwendung aller Cyclooxygenasehemmer wegen der Gefahr kardiovaskulärer Risiken (Blutdruckerhöhung, Myokardinfarkte, Apoplex). Deshalb wurden folgende Hinweise formuliert (Kearney et al., 2006): Kontraindikation bei allen kardiovaskulären Risikopatienten Strenge Indikationsstellung bei Patienten über 65 Jahren Anwendung nur so lange wie nötig: intermittierend drei bis maximal sechs Monate Gastrointestinales Risiko: Coxibe haben zwar prinzipiell bezüglich gastrointestinaler Nebenwirkungen eine niedrigere Inzidenz, andererseits aber eine erhöhte Rate thromboembolischer Störwirkungen. Ein Schutz mit Protonenpumpenhemmern ist beim Einsatz von nichtselektiven Cyclooxygenaseinhibitoren unbedingt notwendig, bei gefährdeten Patienten gilt dies auch für selektive Cyclooxygenase- 2-Hemmer. Grundsätzlich gilt nach Tannenbaum et al. (2006) für folgende Patientengruppen ein erhöhtes Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen (Erosionen, Ulzerationen im gesamten Magen-Darm-Trakt): Ältere Patienten Ulkus oder GI-Blutung in der Anamnese Co-Medikation mit Steroiden, ASS, Antikoagulantien Renales Risiko: Sowohl bei selektiven und nichtselektiven Cyclooxygenasehemmern besteht insbesondere bei einer Langzeitanwendung die Gefahr der Verminderung der tubulären Sekretion bis hin zur manifesten Niereninsuffizienz. Besondere Vorsicht ist deshalb bei vorbestehender Nieren - insuffizienz bzw. Hypertonie geboten. Kontrollen der Kreatinin-Clearance/Retentionswerte sind deshalb vor Anwendung, bei klinischem Verdacht und im Verlauf bei Langzeitanwendung erforderlich (LeLorier et al., 2002). Off-label-use vergleiche Kapitel Cyclooxygenase-Hemmer ohne signifikante antientzündliche Eigenschaften Metamizol, Novaminsulfon (z.b. Novalgin ) Einmaldosis: mg (TMD bis 5 g) Dosierungsintervall: 4 6 Stunden 1ml Trpf. Lsg. = 500 mg, 1 Tbl. = 500 mg, 1 Supp. = mg, Inj-Lsg. = 1000 / mg Pyrazolon-Derivat. Cyclooxygenase-Hemmer mit nur leichter antiphlogistischer Wirkung. Dafür stark schmerzlindernd (analgetisch) und stark fiebersenkend (antipyretisch), darüber hinaus krampflösend (spasmolytisch). Der Wirkmechanismus von Metamizol ist nicht gänzlich geklärt. Vermutlich haben Metamizol und sein Hauptmetabolit 4-N-Methylaminoantipyrin neben den peripheren Wirkungen zusätzliche Effekte im zentralen Nervensystem. Aventis Pharma: Fachinformation Novalgin 1511-B885, August Differenzial-Indikation: Nozizeptiver Schmerz, spasmolytisch, daher gut geeignet bei nozizeptiv-viszeralen bzw. gastroenterospastischen Schmerzen. Spezielle Begleitwirkungen/UAW: Erhöhte Inzidenz von Hyperhidrosis (Cave: Begleitanwendung transdermaler Systeme), in der Diskussion erhöhte Inzidenz allergischer (Haut)-Reaktionen insbesondere bei zu schneller parenteraler Injektion, sehr selten Knochenmarkdepression z.b. Agranulozytose. Die Häufigkeit einer Agranulozytose bei der Gabe von Metamizol wird kontrovers diskutiert. Das abso-

12 10 Nicht-Opioide lute Mortalitätsrisiko beträgt unter Berücksichtigung der relevanten Komplikationen und Nebenwirkungen bei Metamizol 25 Todesfälle pro 100 Mio. Behandlungen und ist damit deutlich geringer als bei der Anwendung von Acetylsalicylsäure (185) oder Diclofenac (592). Metamizol wurde in einigen Ländern vorübergehend vom Markt genommen bzw. nicht zugelassen, unter anderem in Schweden, Dänemark, Griechenland, Island, England und den USA. Quelle: Der Arzneimittelbrief: Wie gefährlich ist Metamizol? AMB 2003, 37, 6b Paracetamol (z.b. Ben-U-Ron ) Einmaldosis: mg bzw mg/kg KG (TMD 3 g) Dosierungsintervall: 6 8 Stunden Anilinderivat. Wirkweise: Während die meisten Cyclooxygenasehemmer das aktive Zentrum blockieren, greift Paracetamol an einer anderen Stelle der COX an. Dies geschieht vor allem im zentralen Nervensystem und nicht in der Peripherie des Körpers und erklärt, warum Paracetamol im Gegensatz etwa zur Acetylsalicylsäure nur eine sehr schwache entzündungshemmende Wirkung besitzt. Die Hauptwirkung von Paracetamol scheint in einer Hemmung der Cyclooxygenase-2 (COX-2) im Rückenmark aufzutreten und hemmt damit die Schmerzweiterleitung ins Gehirn. Auch Serotonin-Rezeptoren (Typ 5-HT3) im Rückenmark und Glutamat-NMDA- Rezeptoren im Gehirn werden beeinflusst. Differential-Indikation: Nozizeptive schwache Schmerzen, postoperative Schmerzen sowie bei nozizeptiven Schmerzen und gleichzeitigen gastrointestinalen Risikokonstellationen für die Anwendung von entzündungshemmenden Cyclooxygenase-Hemmern (s.o.). Potenziell hepatotoxisch durch Verbrauch der Gluthathion-Reserven der Leber bei Überdosierung (ab 6 g/tag über 1 Woche, 20 g innerhalb 2 3 Tagen oder vorbestehendem Leberschaden). Besondere Vorsicht bei Kombination mit Alkohol, Flupirtin; bei malnutritierten und geriatrischen Patienten Dosisreduktion (z.b. 2 g/d). Eine den NSAR und Coxiben ähnlich hoch ausgeprägte kardiovaskuläre Toxizität von Paracetamol wird zunehmend diskutiert. 4.4 Nichtopioide Analgetika ohne antipyretische und antiphlogistische Eigenschaften Flupirtin (z.b. Trancopal dolo ) Einmaldosis: mg (TMD 600 mg oral, 900 mg rektal) Dosierungsintervall: 4 24 Stunden 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-[4-fluor]-benzylaminopyridin Strukturchemisch völlig verschieden zu NSAR bzw. Opioiden, zentraler Wirkmechanismus durch selektive Kalium-Kanal-Öffnung (SNEPCO), muskelrelaxierend, daher gut bei damit verbundenen Schmerzzuständen. Begleitend mäßige Sedationseffekte, Kontraindikation: Leberfunktionsstörungen, keine gleichzeitige Gabe von Paracetamol, Kontrolle der Transaminasen vorher und im Verlauf der Behandlung erforderlich. Wegen des unterschiedlichen und einzigartigen Wirkmechanismus Kombination mit allen anderen Hypalgetika möglich. Off-label-use vergleiche Kapitel Lokalanästhetika Capsaicin (Qutenza 179 mg kutanes Pflaster) Jedes Pflaster enthält 179 mg Capsaicin (8% w/w)

13 Opioide 11 Anwendungsdauer: 30 min Dosierungsintervall: Nach 90 Tagen ist eine Wiederbehandlung möglich Capsaicin ist ein hoch selektiver Agonist für den TRPV1-Rezeptor. Der Ersteffekt ist die Aktivierung von TRPV1-exprimierenden kutanen Nozizeptoren, was zu Stechen und Erythem durch Freisetzung von vasoaktiven Neuropeptiden führt. Nach der Anwendung werden die Nozizeptoren weniger empfindlich für verschiedene Reize (Desensibilisierung). Diese ist i.d.r. innerhalb weniger Wochen reversibel. Qutenza wird angewendet zur Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen bei Erwachsenen, die nicht an Diabetes leiden. Qutenza kann als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln verwendet werden. Maximal 4 Pflaster auf die schmerzenden Hautareale für 30 Minuten aufbringen (Cave: Immer Nitrilhandschuhe tragen). Vorbereitung des Hautareals mit topischem Lidocain 4%ig über 60 Minuten Lidocain Pflaster (Versatis 5% wirkstoffhaltiges Pflaster) Jedes Pflaster enthält 700 mg (5% w/w) Lidocain Einmal täglich bis zu 12 Stunden in einem Zeitraum von 24 Stunden auf den schmerzenden Bereich kleben. Nicht mehr als drei Pflaster gleichzeitig Neubewertung der Behandlung nach 2 4 Wochen Anwendung bei Patienten ab 18 Jahren Lidocain hat eine lokalanästhetische Wirkung (hier bei der Applikation als Pflaster). Dieser Mechanismus beruht vermutlich auf einer Herunterregulierung der Na + -Kanäle, welche somit eine Stabilisierung der neuronalen Zellmembran bewirkt und dadurch die Schmerzlinderung erzielt. Versatis ist in Deutschland nur zur Linderung der Symptome von neuropathischen Schmerzen nach einer Herpes-zoster-Infektion (Post-Zoster-Neuralgie, PZN) zugelassen. 5. Opiate und Opioidanalgetika 5.1 Grundlegendes Retardpräparate (Opiate und Opioide mit dem Zusatz Retard sive ret (Ausnahme Buprenprohin s.l. (Temgesic )) Galenisch verzögert, d.h. in der Regel über 8 12 h, zuweilen bis 24 Stunden freisetzende orale Präparate. Schmerz-Pflaster mit hautgängigen Opioiden (Fentanyl und Buprenorphin) in der Matrix setzen ihre Wirkstoffe in einem Zeitraum von 2 7 Tagen transdermal ab. Orale Retardtabletten und Pflaster stellen die Basistherapie bei Dauerschmerzen dar. Je stärker die Schmerzen schwanken bzw. Schmerzspitzen und -durchbrüche bzw. Schmerzen schnell progredient sind, bestehen bei reiner Basis-Retardtherapie Nachteile wegen schlechter Steuer - barkeit und langsamer Anschlagszeit (langsamer Wirkbeginn vor allem bei den Pflastern ). Merke: Die Basistherapie von andauernden und gleichförmigen Tumorschmerzen erfolgt durch kontinuierliche Therapie mit retardierten oder transdermalen Opioiden nach festem Zeitschema! Diese Dauertherapie mit retardiert freisetzenden Opioiden sollte bei stark schwankenden Schmerzen und Schmerzspitzen von einer Bedarfsmedikation mit nicht retardierten Opioiden begleitet sein.

14 12 Opioide Opioide mit nicht retardierter Freisetzung Nicht retardierte Opioide, d.h. normal freisetzende Präparate zur Behandlung von Schmerzspitzen und Durchbruchschmerzen, werden in ihrem Dosis-Erfordernis titriert, in der Regel als Einzelgabe von 1/6 bis 1/10 der Basis-Tagesdosis. Diese Präparate haben einen schnellen klinischen Wirkbeginn (ca. 15 bis 30 Minuten), aber eine kürzere Wirkdauer (ca. 4 Stunden) als ihre retardierten Vergleichs-Präparate. Sie lassen sich in der Regel besonders in der Tropfenform gut titrieren. Eine sehr schnelle Schmerzlinderung bei unvorhersehbaren Durchbruchschmerzen wird durch Buccaltabletten und Nasensprays mit Fentanyl (jeweils Wirkeintritt innerhalb 10 Minuten, Wirkdauer ca. 1h) erreicht. Ultraschnell wirksame Fentanyl-Präparate eignen sich nicht zur Dosistitration. Cave: Aufgrund der sehr schnell anflutenden und abklingenden Wirkspiegel besteht bei häufiger Anwendung das Risiko einer Hyperalgesie. Cave: Ein durch die schnelle (cerebrale) Anflutung ( Kick-Effekt ) bestehendes Suchtpotenzial (im Gegensatz zu retardierten oder transdermalen Applikationsformen) ist ein allenfalls theoretisches Problem bei Tumorschmerzen Durchbruchschmerz Durchbruchschmerz ( breakthrough pain ): Unter effizienter Analgesie mit Basismedikation spontane, ohne äußerlich erkennbaren Anlass auftretende Schmerzattacken end of dose failure : Schmerz mit Beginn vor der nächsten geplanten Dosis. Verursacht durch zu langes Dosierungsintervall oder zu geringe Dosis des Retardpräparates Bewegungsabhängiger Schmerz ( incident pain ). Dieser Schmerz wird entweder vom Patienten durch spezifische Aktivitäten wie Schlucken, Husten, Bewegung verursacht, oder auch vom Pflegepersonal (z.b. durch Lagerungsmanöver). Die Therapie des incident pain kann auch präemptiv, z.b. vor Lagerungsmanövern oder bestimmten Belastungssituationen, erfolgen. Merke: Die Therapie von Durchbruchschmerzen erfolgt als Bedarfsmedikation durch Fentanyl- Präparate (ROO) mit ultraschneller Freisetzung/schnellem Wirkbeginn, sehr kurzer Wirkdauer und sicherem Applikationsort. Eine Wiederholung der ROO-Applikation sollte frühestens nach 4 h, maximal 4x/d erfolgen. Die Einzeldosis der schnell freisetzenden Fentanyl-Präparate orientiert sich nicht an der Dosis der Dauermedikation und beträgt in der Regel 1/6 bis 1/10 der Tagesdosis, sondern ist individuell zu titrieren. Eine Wiederholung der ROO-Applikation sollte frühestens nach 4 h, maximal 4x/d erfolgen. Die ultraschnell freisetzende Fentanyl (ROO) sind nicht zur Dosistitration der retardierten Basismedikation geeignet. Schmerzspitzen werden mit kurzwirksamen, nichtretardierte Opioiden der gleichen Substanz behandelt. Die Dosis der Rescuemedikation beträgt in der Regel 1/6 bis 1/10 der Tagesdosis. Bei End of Dose Failure sollte die Erhöhung der retardierten Basismedikation vor dem Einsatz einer Rescuemedikation erwogen werden Kombinationen von Opioiden untereinander Die Kombination von schwachen oder mittelstarken Opioiden der WHO-Stufe II (Tramadol,

15 Opioide 13 Tilidin, Dihydrocodein) mit starken Opioiden der WHO-Stufe III (Morphin, Oxycodon/Naloxon, Oxycodon, Hydromorphon, Fentanyl) wird nicht empfohlen. Stufe II-Opioide sind schwache µ-agonisten und haben deshalb bei gleichzeitiger Verabreichung von starken (spezifischen) µ-agonisten keine reelle Wirkchance mehr, die man ausnutzen könnte. Die Kombination von diesen eben genannten µ-agonisten mit auch in der Tumorschmerztherapie gebräuchlichen µ-partial-agonisten (Buprenorphin) sollte vermieden werden Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) Häufig: Obstipation*, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit und Vigilanzstörungen. Nach wenigen Tagen Daueranwendung reduzieren sich aber diese UAWs in ihren Störwirkungen bis auf die Obstipation*, die in der Regel nicht spontan nachlässt. Selten: Pruritus, Schwitzen, Myoklonien, Halluzinationen, Albträume, Atemdepression. Merke: Viele der UAW lassen sich durch prophylaktische Therapie reduzieren bzw. vermeiden (siehe: 6. Koanalgetika / Adjuvantien ). * Unter Oxycodon/Naloxon in der Regel ist bei der Behandlung keine Obstipationsprophylaxe erforderlich TTS: Transdermale Therapie-Systeme TTS, sog. Schmerzpflaster sind nicht sinnvoll zur primären Einstellung von (starken) Tumorschmerzen (hohe erforderliche Initialdosen), bei stark wechselnden Schmerzen oder rascher Schmerz-Progredienz. Sie sind sinnvoll bei stabilem Dauerschmerz und/oder bei enteralen Aufnahmestörungen, wenn man parenterale minimal invasive Zugangswege zunächst nicht beschreiten möchte. 5.2 Zubereitungen WHO-Stufe ll: Schwach wirksame Opioide (Auswahl) Relativ schwache Rezeptoraffinität an zentralen Opioid-Rezeptoren (z.b. µ-rezeptor). Alle schwach wirksamen Opioide sind Pro-Drugs, das heißt, nicht der Wirkstoff an sich, sondern einer der Metabolite ist analgetisch aktiv. II Opioide retard Opioide nicht retard Wirkstoff Beispiel Einzel- Morphin- Wirk- Häufige Tages- Handels- dosis Äquivalent dauer UAW maximalname (mg) (mg) (h) dosis (mg) Dihydro- DHC Mundi (8) 12 Obstipation, 240 codein pharma Sedierung Tramadol Tramundin ret serotonerg 600 Übelkeit, Erbrechen Tilidin/ Valoron N ret (8) 12 Müdigkeit, Übelkeit, 600 Naloxon Erbrechen, Obstipation u.a. Tramadol Tramal Kps oder (Kps/Tr) Dto. 20 Tr = dto + Abhäng-Potenzial Tilidin/ Valoron N (Tr) 50 mg Naloxon Indikation: leichte bis mittelstarke Tumorschmerzen. Einstieg in eine Opioid-Therapie

16 14 Opioide Dihydrocodein ist das halbsynthetische Derivat des Codeins und kurz wirksam. Wie Codein wird Dihydrocodein (DHC) glucuronidiert (ca. 27% DHC-Glucuronid) sowie O- und N-demethyliert. Die Demethylierung zu Dihydromorphin erfolgt über Cytochrom P 450 2D6, die N-Demethylierung zu Nordihydrocodein hauptsächlich durch CYP 3A. Etwa 30 35% werden unverändert renal eliminiert. Die orale Bioverfügbarkeit ist bedingt durch einen hohen Firstpass-Metabolismus mit ca. 20 % sehr gering. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion 3,5 4,5 Stunden. Ausgeprägte obstipierende und antitussive Wirkung. Dauermedikation: Retardierte Präparate (z. B. DHC Mundipharma o.a.) Einzeldosis: 60 mg, 90 mg, 120 mg Tabletten Dosisintervall: (8 ) 12 Stunden Tageshöchstdosis: 240 mg Ca. Äquivalenzdosis zu Morphin 6 12: Tramadol ist ein reiner Agonist und das einzige injizierbare Opioid-Analgetikum, das nicht unter die BtMVV fällt. Tramadol ist ein synthetisches 4-Phenyl-Piperidin-Analogon von Codein und als Racemat zweier Enantiomere ((+)- und (-)-Tramadol) im Handel. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 60 75%. Tramadol wird in der Leber durch O- und N- Demethylierung metabolisiert, die entsprechenden Metabolite werden anschließend glucuronidiert. Durch N-Demethylierung über das Cytochrom-P450-Enzymsystem entsteht ein aktiver Metabolit M1. Etwa 30% einer Tramadoldosis werden unverändert renal ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von Tramadol beträgt etwa 5,5 Stunden, die des aktiven Metaboliten ca. 9 Stunden. Schwacher Agonist an den µ-rezeptoren und an GABA-Rezeptoren sowie schwacher Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer. Schwache antidepressive und anxiolytische Wirkung. Cave: Kombination mit anderen SSRI (Selektive Serotonin Wiederaufnahme-Hemmer) (Serotoninsyndrom), Amphetaminen, Ondansetron (Wirkabschwächung), Kokain u.a.. Wegen überwiegend renaler Elimination kann es im höheren Lebensalter zur Akkumulation von Metaboliten mit der Notwendigkeit einer Dosisreduktion kommen. Dauermedikation: Retardierte Präparate (z. B. Tramal long, Tramundin, o.a.) Einzeldosis: 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg Tabletten Dosisintervall: alle (8 ) 12 Stunden Tageshöchstdosis: 600 mg Mögliche Initialdosis (Beispiel): Tramadol 50 mg Ca. Äquivalenzdosis zu Morphin 10 20:1 Bedarfsmedikation: Unretardierte Präparate (z.b. Tramundin Tropfen, o.a. ) Tramadol Tropfen 20 Tropfen = 50 mg Tramadol Dosierung: Nach Bedarf alle 4 8 Stunden Tilidin/Naloxon Beimischung des Opioidantagonisten Naloxon um das historisch gut belegte hohe Missbrauchspotenzial von Tilidin zu minimieren. Tilidin ist ein Prodrug. Der aktive Metabolit Nortilidin entsteht durch Demethylierung in der Leber. Die orale Bioverfügbarkeit von Tilidin beträgt nur 6 %, da es bereits bei der ersten Leberpassage in hohem Maß zu Nortilidin metabolisiert wird. Nach peroraler Gabe von Tilidin wird weniger als 0,1 % der Dosis unverändert renal eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit des aktiven Metaboliten Nortilidin, das seinerseits zu Bisnortilidin metabolisiert wird, beträgt nach oraler Applikation 3,3 3,6 Stunden.

17 Opioide 15 Naloxon besitzt einen hohen First-pass-Effekt und wird nach oraler Applikation deshalb nicht wirksam, so dass die analgetische Wirkung von Nortilidin nicht beeinträchtigt wird. In der fixen Kombination mit Naloxon untersteht Tilidin (Valoron N) nicht der BtMVV. Dauermedikation: Retardierte Präparate (z. B. Valoron N retard, o.a.) Einzeldosis: 50/4 mg, 100/8 mg, 150/12 mg, 200/16 mg Retard-Tabletten Dosierungsintervall: alle (8 ) 12 Stunden Tageshöchstdosis: 600 mg Mögliche Initialdosis (Beispiel): Tilidin/Naloxon 50/4 mg Ca. Äquivalenzdosis zu Morphin 5 10:1 Bedarfsmedikation: Unretardierte Präparate (z.b. Valoron N Tropfen, o.a.) Tilidin/Naloxon Tropfen 20 Tropfen = 50/4 mg Tilidin/Naloxon. Dosierung: Nach Bedarf alle 4 Stunden Merke: Tilidin Naloxon-Tropfen und -Tabletten, d.h. die nicht-retardierten Zubereitungen, haben ein relativ hohes suchterzeugendes Potenzial. Besonderheit: Kombination aus µ-agonisten mit µ-antagonisten, keine Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz erforderlich. Bei Leberinsuffizienz möglicherweise Behinderung der firstpass-elimination von Naloxon und Wirkeinschränkung durch verzögerte Metabolisierung des Tilidin in seine wirksamen Endprodukte WHO-Stufe lll: Stark wirksame Opioide (Auswahl) Hohe Rezeptoraffinität an zentralen Opioid-Rezeptoren (z.b. µ-rezeptor) Indikation: Starke bis stärkste Schmerzen oder bei erwarteter schneller Progredienz III Opioide retard Wirkstoff Beispiel Einzel- Morphinäqui- Wirk- Häufige Tages- Handels- dosis valent (Tages- dauer UAW maximalname (mg) dosis) (mg) (h) dosis (mg) Fentanyl Durogesic 12, SMAT µg/h Hydro- Palladon morphon Jurnista Oxycodon Oxygesic Morphin MST Referenz MST Continus Oxycodon/ Naloxon Targin 5 40* Buprenorphin Transtec Pro µg/h Norspan Tage µg/h Opioidtypisch: Obstipation Übelkeit Erbrechen Übelkeit Erbrechen Sehr hohe Rezeptor - affinität, schlechte bis keine Antagonisierbarkeit mit Naloxon Keine Dosisobergrenzen Ceiling- Effekt ab 105 µg/h Tapentadol Palexia Schwindel, Übelkeit Tagesdosis retard mg Verstopfung max. 500 mg *Die zugelassene Tagesmaximaldosis von Targin beträgt 80 mg Oxycodon/40 mg Naloxon

18 16 Opioide III Opioide nicht retard Wirkstoff Beispiel Dosierung/ Morphinäqui- Wirk- Häufige Tages- Handels- Einzeldosis valent (Tages- dauer UAW maximalname (mg) dosis) (mg) (h) dosis (mg) Fentanyl Actiq µg/h Transmukosaler Lutscher = i.v.! Effentora Buccaltbl ,1 0,8 Abstral Sublingualtbl ,1 0,8 Instanyl Nasenspray ,05 0,4 PecFent Nasenspray ,1 0,4 Hydro- Kps: 1,3 2, morphon Palladon Inj. (Pumpe) Piritramid Dipidolor Inj Sevredol Tbl: Referenz 4 Opioidtypisch: Obstipation Übelkeit Erbrechen Morphin Keine Dosisobergrenzen* Levomethadon L-Polami- 5 mg/ml = don Tr. 20 Tr. 4 6 L-Polami- 2, don Inj. Bupren- Temgesic 0,2 0, orphin * Siehe Beschreibung der Substanzen. Morphin Tr: 16 Tr = 5 mg 4 6 Merck 0,5% 2% 16 Tr=20 mg Boli und Morphin Inj: Kontin. Gry mg/ml Bis 50 ml (Pumpen/Port) Morphin Dauermedikation: Retardierte Präparate (z. B. MST, M long, o.a.) Einzeldosis:10/30/60/100/200 mg Retard-Tabletten Einzeldosis: 20/30/60/100/200 mg Retard-Granulat (Beutel) Dosierungsintervall: Alle 12 Stunden (MST Continus alle 24 Stunden) Mögliche Initialdosis: Morphin SR mg/d Sehr hohe Rezeptor - affinität; schlechte bis keine Antagonisierbarkeit mit Naloxon Ceiling- Effekt Bedarfsmedikation: Unretardierte Präparate (z.b. Sevredol, Morphin Merck Tr., o.a.) Einzeldosis: 10/20 mg Tabletten, Morphin-Lösung 0,5% 4% 1 ml = 5 40 mg Dosierungsintervall: Nach Bedarf alle 4 Stunden Besonderheit: Referenzsubstanz, aber: Kumulation bei Niereninsuffizienz (relative bis absolute Kontraindikation)

19 Opioide Buprenorphin Dauermedikation: Transdermales Therapeutisches System (TTS) Dosierungseinheiten: 5 µg/h, 10 µg/h, 20 µg/h, 35 µg/h (Beladung: 20 mg), 52,5 µg/h (Beladung: 30 mg), 70 µg/h (Beladung: 40 mg) Dosierungsintervall (Pflasterwechsel): Norspan 5-, 10-, 20 µg/h alle 7 Tage; Transtec 35-, 52,5-, 70 µg/h alle 3,5 Tage Mögliche Initialdosis: Buprenorphin-TTS 35 µg/h, ca. Äquivalenzdosis zu Morphin SR 60 mg/d Dauermedikation: Sublingualtabletten (z.b. Temgesic, Temgesic forte ) Einzeldosis: Buprenorphin Sublingualtabletten: 0,2 mg/0,4 mg Dosierungsintervall: alle 6 8 h (durch hohe Rezeptoraffinität natürliche Retardierung) Besonderheit: Bei Niereninsuffizienz keine Dosisreduktion erforderlich. Merke: Partialagonist, bindet an µ-opioidrezeptoren. Am κ-opioidrezeptor wirkt Buprenorphin antagonistisch. Langsamer Wirkeintritt, Minuten der oralen Form, durch Naloxon erschwert antagonisierbar. Eingeschränkte Kombinierbarkeit mit reinen µ-agonisten Fentanyl Dauermedikation: Transdermales Therapeutisches System (TTS) (z.b. Durogesic SMAT) Dosierungseinheiten: 12,5 µg/h (Beladung: 2,1 mg), 25 µg/h (Beladung: 4,2 mg), 50 µg/h (Beladung: 8,4 mg), 75 µg/h (Beladung: 12,6 mg), 100 µg/h (Beladung: 16,8 mg) Dosierungsintervall (Pflasterwechsel): alle (2 ) 3 Tage Mögliche Initialdosis: FentanyI-TTS 12,5 µg/h, ca. Äquivalenzdosis von Morphin SR 30 mg/d Schnell freisetzende Fentanyl-Präparate Besonderheit: Gleich schneller Wirkbeginn wie Morphin i.v. Sehr hohes Abhängigkeitsrisiko, was aber in praxi bei schnell progredienten Tumorschmerzen oder starken Durchbruchschmerzen keine relevante Bedeutung besitzt. Durchbruchschmerzbehandlung: Transmukosales orales Therapeutisches System (O-TTS, Lutscher ) (z.b. Actiq ) Einzeldosis: 200, 400, 600, 800, 1.200, µg Dosierungsintervall: Nach Bedarf bis zu alle 4 Stunden Durchbruchschmerzbehandlung: Nasenspray (Instanyl ) Einzeldosis: 50/100/200 µg/dosis Dosierungsintervall: 4 Stunden, max. 4 mal täglich 2 Sprühstöße innerhalb 10 min Mögliche Initialdosis: 50 µg in ein Nasenloch appliziert, ca. Äquivalenzdosis zu Morphin Durchbruchschmerzbehandlung: Nasenspray (PecFent ) Einzeldosis 100/400 µg/dosis Dosierungsintervall: 4 Stunden, max. 4 mal täglich 2 Sprühstöße Initialdosis immer 100 µg Mögliche Dosis: 100, 2x 100, 400 bis 2 x 400 µg in je ein Nasenloch appliziert, ca. Äquivalenzdosis zu Morphin

20 18 Opioide Durchbruchschmerzbehandlung: Buccaltablette (Effentora ) Einzeldosis: 100/200/400/600/800 µg Buccaltabletten Dosierungsintervall: 4 Stunden oder nach Bedarf, max. 4 mal täglich Mögliche Initialdosis: 100 µg Durchbruchschmerzbehandlung: Sublingualtablette (Abstral ) Einzeldosis: 100/200/300/400/600/800 µg Sublingualtabletten Dosierungsintervall: 4 Stunden oder nach Bedarf, max. 4 mal täglich Mögliche Initialdosis: 100 µg Cave: Gleichzeitige Behandlung mit nasal anzuwendenden Arzneimitteln mit abschwellender Wirkung vermeiden Hydromorphon Dauermedikation: Retardierte Hydromorphon-Kapseln (z.b. Palladon Retard-Kapseln, Jurnista ) Einzeldosis: 4/8/16/24 mg Retard-Kapseln Dosierungsintervall: Alle 12 Stunden (Jurnista alle 24 Stunden) Mögliche Initialdosis: Hydromorphon Retardkapseln 4 mg, 1 0 1, ca. Äquivalenzdosis zu Morphin 1:5 1:7,5, d.h. 8 mg TD = mg TD Morphin Bedarfsmedikation: Unretardierte Hydromorphon-Kapseln (z.b. Palladon -Kapseln 1,3/2,6 mg) Einzeldosis: Hydromorphon-Kapseln à 1,3 oder 2,6 mg Dosierungsintervall: Nach Bedarf, ca. alle 4 Stunden Besonderheit: Keine aktiven Metaboliten, keine Kumulation bei Niereninsuffizienz, wegen besonders geringer Plasma-Eiweißbindung geringe Interaktion mit anderen Pharmaka. Die 1,3 mg / 2,6 mg-kapseln können geöffnet werden, die Granula sind retardiert und können über weiche Nahrung gestreut werden Oxycodon Dauermedikation: Retardierte Oxycodon Tabletten (Oxygesic Retard-Tabletten) Einzeldosis: 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg Retardtabletten Dosierungsintervall: Alle (8 ) 12 Std. Mögliche Initialdosis: Oxycodon Retardtabletten 5 mg 1 0 1, ca. Äquivalenzdosis zu Morphin 1:2, d.h. 10 mg TD Oxycodon = ca. 20 mg TD Morphin Besonderheit: Orale Bioverfügbarkeit bis zu 87%, schneller Wirkeintritt, keine klinisch relevanten aktiven Metabolite, Retardierung durch Zerbröseln der Tablette aufgehoben.

21 Koanalgetika / Adjuvantien 19 Dauermedikation: Kombinierte Oxycodon/Naloxon Retardtabletten (Targin ) Einzeldosis: 5 mg/2,5 mg, 10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg, 40 mg/20 mg Retardtabletten. Dosierungsintervall: 12 Stunden Besonderheit: Erhält die normale Darmfunktion Mögliche Inititaldosis: Oxycodon/Naloxon Retardtabletten 10 mg/5 mg Bedarfsmedikation/Dosistitration: Akut Kapseln (Oxygesic Akut) oder Schmelztabletten (Oxygesic Dispersa) Einzeldosis: Schmelztabletten à 5 mg, 10 mg, 20 mg Oxycodon Dosierungsintervall: Nach Bedarf, ca. alle 4 6 Stunden Levomethadon Bedarfsmedikation: Tropfen oder Injektionslösung (L-Polamidon ) Einzeldosis Tropfen: 5 mg/ml = 19/20 Tropfen Einzeldosis Injektionslösung: 2,5 mg/ml Dosierungsintervall: Nach Bedarf alle 4 6 Stunden Cave: Eliminationshalbwertszeit von Stunden überdauert die analgetische Wirksamkeit deutlich. Interindividuell stark unterschiedliche Plasmaspiegel bewirken das Risiko der Kumulation, nach 3 7 Tagen Dosisreduktion um % versuchen Tapentadol Dauermedikation, Filmtablette retardiert (Palexia retard) Einzeldosis Tablette 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg Therapiebeginn mit einer Einzeldosis 50 mg Dosierungsintervall: Alle 12 Stunden, maximale Tagesdosis 500 mg Ungefähr 97% der Muttersubstanz werden metabolisiert. Der wichtigste Stoffwechselweg bei Tapentadol besteht in der Konjugation mit Glucuronsäure zu Glucuroniden. Nach oraler Anwendung werden ungefähr 70% der Dosis als konjugierte Form in den Urin ausgeschieden. Uridin-Diphosphat-Glucuronyl-Transferase (UGT) ist das primäre an der Glucuronidierung beteiligte Enzym. Insgesamt werden 3% der aktiven Substanz in unveränderter Form in den Urin ausgeschieden. Tapentadol wird zusätzlich durch CYP2C9 und CYP2C19 zu N-Desmethyl- Tapentadol (13%) und durch CYP2D6 zu Hydroxy-Tapentadol (2%) metabolisiert. Diese werden durch Konjugation weiter verstoffwechselt. Keiner der Metabolite ist an der analgetischen Wirkung beteiligt. Tapentadol und seine Metabolite werden fast ausschließlich (99 %) über die Nieren ausgeschieden. 6. Koanalgetika / Adjuvantien 6.1 Therapie neuropathischer Schmerzen Symptomatisch typisch sind brennende, heiße, elektrisch einschießende Schmerzen. Objektiv findet sich meist eine Hyperpathie und/oder Allodynie. Auftreten vorzugsweise bei Tumor - affektion neuronaler Strukturen, oder als Folge von Begleitinfektionen (Herpes zoster), metabolischen Begleitkrankheiten (Diabetische Neuropathie) oder als Nebenwirkung von Chemotherapie und Radiatio.

22 20 Koanalgetika / Adjuvantien Antidepressiva Wahl sind die tricyclischen, nichtselektiven Wiederaufnahmehemmer (NSMRI = Non Selective Monoamino Reuptake Inhibitors) z.b. Amitriptylin (Saroten ) ED 10/ 25/ 50/ 75 mg/d. Einschleichende Dosierung, Gabe zur Nacht, start low and go slow wegen anticholinerger Nebenwirkungen (NW), Müdigkeit, Mundtrockenheit Wahl sind die selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI = Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor) z.b. Duloxetin (Cymbalta ) 30 mg am Morgen. Nicht gut belegt sind die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI = Selective Serotonine Reuptake Inhibitor) z.b. Paroxetin, die bei einer massiven Depression mit störender Antriebshemmung am Morgen indiziert sein können, für die aber bislang keine spezifische schmerzlindernde Wirkung auf neuropathische Schmerzen belegt ist Antiepileptika Gabapentin, Antiepileptikum mit Calcium-Kanal-blockierenden Eigenschaften in Kombination mit Antidepressiva (s.o.). Gabapentin (Neurontin ) mit mg beginnen, TMD mg, vorsichtig aufdosieren. Cave: Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz (Kumulation möglich aber: keine Nephrotoxizität). UAW: Schwindel, Müdigkeit, Ataxie, Ödeme (dosisabhängig), Hyponatriämie Pregabalin, Antiepileptikum mit Calcium-Kanal blockierenden Eigenschaften in Kombination mit Antidepressiva (s.o.). Pregabalin (Lyrica ) mit 3 25 mg beginnen, TMD 600 mg, vorsichtig aufdosieren. Cave: Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz (Kumulation möglich aber: keine Nephrotoxizität). UAW: Schwindel, Müdigkeit, Ataxie, Ödeme (dosisabhängig), Hyponatriämie Carbamazepin, typisches Antiepileptikum mit natriumkanal-blockierenden Eigenschaften, indiziert in Kombination mit Antidepressiva (s.o.), vor allem bei neuropathischen Paroxysmen (Ticartig einschießende Schmerzen) Carbamazepin ret. (z.b. Tegretal ret.) (1.600) mg/d, vorsichtig aufdosieren mit Blutspiegelkontrollen (Zielwert 5 10 µg/ml), Nachteil: geringe therapeutische Breite. UAW: Schwindel, Müdigkeit, Ataxie, Ödeme (dosisabhängig), Exantheme, Blutbildveränderungen, Anstieg von Leberenzymen. EBL: 1 (s.u.), Hyponatriämie. Allgemein: Patient über zu erwartende UAW, Art der Medikation (Antidepressivum bzw. Antikonvulsivum) und verzögerten Wirkeintritt (Tage bis Woche(n)) aufklären.

23 Versorgung mit Betäubungsmitteln NMDA-Rezeptorantagonisten Ketamin als Antagonist am spinalen N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor scheint die analgetische Wirkung von Morphin und Fentanyl zu steigern sowie die Toleranzentwicklung von Morphin und die Sensibilisierung des nozizeptiven Systems zu vermindern. Bei plötzlich nachlassender Opioidwirkung kann ein Therapieversuch mit zusätzlichem, niedrig dosiertem S-Ketamin erwogen werden. 6.2 Gastroprotektiva Als Prophylaxe medikamenteninduzierter (speziell NSAR), gastrointestinaler Läsionen ist ausschließlich die Wirksamkeit von Prostaglandinanaloga oder Protonenpumpenhemmern belegt. H2-Blocker (z.b. Ranitidin) sind in der Prophylaxe unterlegen. Empfohlen wird deshalb bei Risikokonstellationen für gastrointestinale Ulzerationen die Gabe von NSAR sehr kritisch abzuwägen und ggf. immer mit einem Protonenpumpenhemmer zu kombinieren. Ulzerationen unterhalb der gastralen Ebenen sind dabei aber immer noch möglich und müssen anamnestisch und labortechnisch monitoriert werden. Beispiel: Pantoprazol 40 mg/24 h (Pantozol oder andere Generika) 1 Tbl. = 20/40 mg. UAW: Diarrhoe, Nausea, Bauchschmerzen, Hautveränderungen. 7. Versorgung mit Betäubungsmitteln / Aspekte der BtMVV / Off-label-use (Stand: ) Im Vergleich zu den Regelungen vor der BtMVV-Novelle von 1998 ist die Verordnung von Medikamenten, die der BtMVV unterliegen, deutlich vereinfacht worden. Die Regelungen im Einzelnen: Verschreibungs-Höchstmengen von Betäubungsmitteln (BtM). Höhere Mengen sind jedoch jederzeit möglich, sind aber mit einem A auf dem Rezept zu kennzeichnen (s.u. Ausnahmeregelungen ). Höchstmengen-Beispiele für häufig in der Tumorschmerztherapie eingesetzte BtM Buprenorphin 800 mg Fentanyl 500 mg Hydromorphon mg Morphin mg Oxycodon mg Tapentadol mg Außerdem: Dronabinol (Tetrahydro-Cannabinol) 500 mg Verordnung von bis zu zwei BtM innerhalb von 30 Tagen unter Einhaltung der jeweiligen Höchstmenge. Verschiedene Darreichungsformen eines Wirkstoffs gelten als ein BtM. Ausnahmeregelungen Bei medizinischer Indikation für Patienten in Dauerbehandlung: Überschreitung der Anzahl der verordneten BtM der festgesetzten Höchstmengen Kennzeichnung des BtM-Rezeptes mit A (Meldung an Aufsichtsbehörde entfällt!) Notfall-Verschreibung In Notfällen können BtM auf Normalrezept verordnet werden. Die Verordnung ist mit dem Wort

24 22 Aspekte der BtMVV / Off-label-use Notfall-Verschreibung zu kennzeichnen. Der Arzt muss unverzüglich ein BtM-Rezept nachreichen, das mit dem Buchstaben N gekennzeichnet ist. Ausstellen von BtM-Rezepten BtM-Rezepte einschließlich des Verordnungsteils können komplett maschinell ausgestellt werden. Die Unterschrift und ggf. der Zusatz i.v. sind handschriftlich zu leisten. Änderungen der Verschreibung muss der Arzt handschriftlich vornehmen und durch Unterschrift bestätigen. Erforderliche Angaben: Name, Vorname und Anschrift des Patienten Ausstellungsdatum (Gültigkeit der Verordnung: 7 Tage) Bezeichnung des Medikamentes falls dadurch nicht eindeutig bestimmt, zusätzlich: Darreichungsform sowie Bezeichnung und Gewichtsmenge des enthaltenen BtM Menge des verordneten Arzneimittels in Ziffern (Stückzahl/Menge in Gramm bzw. Milliliter) Gebrauchsanweisung mit Einzel- und Tagesgabe oder Vermerk Gemäß schriftlicher Anweisung, wenn der Patient eine schriftliche Einnahmeanweisung erhalten hat Ggf. Zusatz A (Verordnung nach Ausnahmeregel) oder N (Notfall-Verschreibung) Name, Berufsbezeichnung und Anschrift einschließlich Telefonnummer des verschreibenden Arztes (Unterschrift, ggf. Vermerk i.v. ) Abgabe von BtM durch den Apotheker Der Apotheker darf nach Rücksprache mit dem verschreibenden Arzt fehlende Angabenauf dem BtM-Rezept ergänzen und nicht korrekt ausgefüllte Rezepte ändern. Falls eine Rücksprache nicht möglich ist, dürfen fehlerhafte BtM-Rezepte vom Apotheker beliefert werden, wenn ein dringender medizinischer Bedarf vorliegt. Off-label-use Die Diagnose Tumorschmerz oder Krebsschmerz ist derzeit im ICD10 nicht abgedeckt. Der zulassungsüberschreitende Einsatz von Medikamenten (sog. off-label-use) ist in der Palliativmedizin weit verbreitet. Er führt neben haftungsrechtlichen Problemen zu rechtlichen Ausein - andersetzungen um eine Erstattung durch die gesetzliche Krankenversicherung (GKV). Haftungsrechtliche Probleme um die indikationsferne Anwendung von Medikamenten sind durch das in der Palliativmedizin zumeist sehr vertrauensvolle Verhältnis zwischen Arzt und Patient ungewöhnlich, Fallberichte sind den Autoren nicht bekannt. Demgegenüber bieten Auseinandersetzungen um die Erstattung von Medikamentenkosten im off-label Bereich immer wieder Anlass zu Konflikten bis hin zu Entscheidungen des Bundessozial- und Bundesverfassungsgerichts. Tatsächlich steht Palliativpatienten aufgrund ihrer begrenzten Lebenserwartung die Möglichkeit den Rechtsweg auszuschöpfen nicht offen. (Thöns M., Sitte T., Gastmeier K., Tolmein O., Zenz M.: Definition: Off label use ( Gebrauch außerhalb des Etiketts/der Kennzeichnung (Beipackzettel) Die Anwendung eines Arzneimittels erfolgt entweder nicht entsprechend des arzneimittelrechtlichen zugelassenen Anwendungsgebietes und/oder es erfolgt eine von der zugelassenen Applikationsform abweichende Anwendung. Substanzgruppen bzw. Substanzen, die hinsichtlich Tumorschmerz off-label sind, sind u.a. Coxibe, Flupirtin, die Anwendung von Opioiden zur Behandlung der Dyspnoe.