Diagnostik des Eisenmangels

Transkript

1 Spurenelemente Diagnostik des Eisenmangels Hans-Joachim Siemens 1, Michael Ludwig 2 Obwohl eine der häufigen Störungen (nicht nur) in der gynäkologischen Praxis, bleibt Eisenmangel nicht selten lange unentdeckt und unbehandelt. Gerade in der Schwangerschaft kann dies dramatische Folgen haben wie Frühgeburtlichkeit und Entwicklungsstörungen. Der folgende Beitrag gibt einen Überblick über die Physiologie des Eisenstoffwechsels, die diagnostischen Parameter und ihren Stellenwert in der Praxis sowie Ursachen, klinische Symptomatik und Effekte des Eisenmangels. Eisen gehört zu den lebenswichtigen, quantitativ bedeutendsten Spurenelementen des menschlichen Organismus. Es muss mit der Nahrung zugeführt werden, kann aber bei übermäßiger Zufuhr, der Eisenüberladung, auch toxisch wirken. Fast alle Zellen von Säugetieren benötigen eine ausreichende Menge Eisen als Kofaktor für metabolische Funktionen. Als Zentralatom kommt es vor allem im Hämoglobinmolekül, im Myoglobin und in zahlreichen Enzymen vor. Es ist an vielen biochemischen Vorgängen wie Sauerstofftransport, Energiemetabolismus und DNA- Synthese beteiligt (47). Es ist wichtig für die normale fetale Entwicklung einschließlich der Funktion des Gehirns und anderer Organe (34). Der Körper enthält etwa 3 4 g Eisen. Das meiste Eisen (mindestens 2,1 g beim Erwachsenen) liegt im Hämoglobin der Erythrozyten und in der Erythropoese vor und dient dem Sauerstofftransport. Etwa 600 mg werden in den Makrophagen transportiert, 300 mg finden sich im Myoglobin der Muskeln und etwa 1 g liegt beim Mann 1 MVZ wagnerstibbe für Laboratoriumsmedizin und Pathologie, Göttingen, und MVZ Medizinisch- Diagnostisches Labor Halle, Halle/Saale 2 Zentrum für Endokrinologie, Kinderwunsch und Pränatale Medizin, amedes MVZ Hamburg als Speichereisen in der Leber. Frauen im gebärfähigen Alter haben meist geringere Vorräte je nach Stärke der Periodenblutung, Schwangerschaften und Laktationsdauer sowie Eisenaufnahme. Geringere Mengen an Eisen kommen in anderen Geweben vor. Jeden Tag benötigt der erwachsene menschliche Organismus etwa 25 mg Eisen für die Hämoglobinsynthese in der Erythropoese. Der überwiegende Anteil des Eisens stammt aus dem Eisengehalt von gealterten Erythrozyten, die im retikuloendothelialen System (RES) in Leber, Milz und Knochenmark von spezialisierten Makrophagen abgebaut werden. Nur 1 2 mg werden durch die Resorption von Nahrung aus dem Darm zugeführt, wodurch der Eisenverlust durch die Abschilferung von Mukosa- oder Hautzellen und kleinere Blutungen ausgeglichen wird. Einen eigenen Ausscheidungsmechanismus für Eisen gibt es nicht. Daher wird im Normalfall bei gesunden Männern die Eisenhomöostase des Körpers allein durch die Resorption von 1 2 mg/tag im Duodenum und oberen Jejunum gewährleistet. Bei Frauen dagegen besteht immer die Gefahr, bei einem durchschnittlichen menstruellen Blutverlust von 1 2 mg/tag in einen Eisenmangel zu geraten. Resorption Über die gastrointestinale Mukosa wird die Eisenresorption je nach zugeführter Ernährung reguliert. Eine normale westliche Diät enthält täglich etwa 15 mg Eisen. Ein Teil liegt als Häm-Eisen aus tierischen Quellen (Fleisch inklusive Geflügel sowie Fisch) vor, das sofort zu etwa 30 % resorbiert wird. Das restliche Eisen aus vegetarischem Ursprung wird zu maximal 10 % resorbiert und stellt in Entwicklungsländern meist die einzige Eisenquelle dar. Der überwiegende Anteil an Eisen in der Nahrung liegt als schwer resorbierbares dreiwertiges Eisen vor, das mithilfe von diversen Reduktasen an der Enterozytenoberfläche (z. B. DcytB, duodenal cytochrome B) überwiegend im Duodenum in zweiwertiges Eisen umgewandelt wird. phabhängig erfolgt die Resorption im sauren Milieu des Magensafts durch einen speziellen Eisentransporter (DMT-1, divalent metal transporter). Ascorbinsäure in Früchten, Gemüse und Getreideprodukten erhöht die Resorption, während Tanninsäure z. B. in Tee, Kleie und Phytate in Salaten diese hemmen. Auch die gleichzeitige Einnahme von Kaffee und Milch oder eines Standardfrühstücks soll durch ihre Inhaltsstoffe wie seit Langem bekannt, aber nicht durch Studien belegt ist verschieden stark die Resorption von Eisen hemmen. Häm-Eisen kann durch einen noch unbekannten Mechanismus resorbiert und durch eine Oxygenase (Haemoxygenase-1, HO-1) freigesetzt werden. In den Enterozyten wird das Fe 2+ mithilfe des Transporters Ferroportin durch die basale Membran in den Blutstrom geschleust. Gleichzeitig wird durch die membrangebundene Oxydase Hephästesin das zweiwertige in dreiwertiges Eisen oxidiert und im Plasma von Transferrin (etwa 3 mg Fortbildung + Kongress FRAUENARZT 53 (2012) Nr

2 Eisen) aufgenommen. Auch in den Makrophagen läuft dieser Vorgang entsprechend ab, wobei hier die Oxidierung durch Coeruloplasmin bewirkt wird. Ferroportin wird auch in den plazentären Synzytiotrophoblasten gefunden und ist hier bei der Übertragung von Eisen auf den Feten beteiligt. Eisenhomöostase Über Ferroportin wird die Eisenaufnahme gesteuert und damit die Eisenhomöostase reguliert. Die Eisenaufnahme wird gehemmt durch das in der Leber synthetisierte Peptidhormon Hepzidin, das an Ferroportin bindet und so zum Abbau des Transporters führt. Hepzidin steigt nach Eisenaufnahme und bei inflammatorischen Prozessen an. Warum erscheint dies sinnvoll? Bakterien benötigen für ihr Wachstum Eisen, das diesen so nicht zur Verfügung gestellt werden soll. Dies geschieht vornehmlich durch Produktion von Interleukin 6 aus den Kupfferschen Zellen in der Leber (19). Hepzidin und Ferritin korrelieren in ihrer Konzentration als Akut-Phase-Proteine. Sind die Eisenspeicher gefüllt, synthetisiert die Leber Hepzidin, wodurch die weitere Eisenaufnahme nicht nur im Gastrointestinaltrakt, sondern auch in der Plazenta gehemmt wird. Außerdem wird die Freisetzung von Eisen aus dem retikuloendothelialen System (RES) gestoppt. Unter normalen Bedingungen wird so der Organismus vor einer Eisenüberladung geschützt. Umgekehrt sinkt der Hepzidinspiegel bei Eisenmangel, Hypoxie und bei Anämie nach Phlebotomie. Ein länger dauernder Mangel an Hepzidin führt zu einer Eisenüberladung oder Hämochromatose (48), während eine zu hohe Hepzidin-Bildung bei chronischen Erkrankungen zu einer eisenrefraktären Anämie beiträgt (16). Eine Reihe von Proteinen (BMP, bone morphogenic protein; Hämochromatose-Proteine HFE; BMP-Korezeptor Hämojuvelin HJV u. a.) und die Transferrinsättigung sind bei der Regulierung des Hepzidinspiegels beteiligt, deren Mutationen dann z. B. zu einer Hämochromatose führen können (50). Zellen der Erythropoese, aber auch die meisten anderen Zellen benötigen für ihr Wachstum Eisen, das ihnen aus dem Plasma über das Transferrin zur Verfügung gestellt wird. Eisenbeladenes Holo-Transferrin bindet mit hoher Affinität am Transferrinrezeptor TfR1 auf der Zelloberfläche. Der Komplex wird durch Endozytose ins Zellinnere geschleust, dort das dreiwertige Eisen durch Ansäuerung freigesetzt und durch die Reduktase Steap3 in zweiwertiges umgewandelt. Durch den DMT1-Transporter gelangt das Eisen ins Zytosol oder die Mitochondrien der Zelle. Durch die Abspaltung des Eisens aus dem Komplex sinkt die Affinität des Transferrins an seinen Rezeptor, sodass Transferrin wieder in das Plasma gelangen kann, um erneut Eisen aufzunehmen. Andere Mechanismen der Eisenaufnahme Makrophagen können Häm mithilfe von Hämopexin und freies Hämoglobin durch Haptoglobin nach Hämolyse aus der Zirkulation aufnehmen, beides Proteine, die in der Leber synthetisiert werden und von den Makrophagen per Endozytose aufgenommen werden. Da es keinen physiologischen Mechanismus für die Eisenausscheidung gibt, muss die Eisenresorption eng an den Bedarf des Organismus angepasst werden. Die Regulation des Eisenmetabolismus erfordert die Interaktion einer Reihe von spezifischen Proteinen für die Eisenresorption, die Wiederverwendung von zuvor aufgenommenem Eisen und den Verlust von Eisen. Verschiedene Faktoren beeinflussen die Resorption (37): Menge der vorhandenen Eisenspeicher, Aktivität der Erythropoese im Knochenmark, Hämoglobinkonzentration, Sauerstoffsättigung des Blutes und Anwesenheit von inflammatorischen Zytokinen. Die relevanten Erkrankungen umfassen daher den Eisenmangel, der hier beschrieben werden soll, und die Eisenüberladung des Organismus. Prävalenz von Eisenmangel und Eisenmangelanämie Nach der WHO sollen an einem Eisenmangel weltweit zwischen vier und fünf Milliarden Menschen leiden (35), davon die Hälfte an einer Eisenmangelanämie. Da hierdurch auch die geistige Entwicklung von Kindern gehemmt wird (21), führt dies in der Folge auch zu einer verminderten ökonomischen Produktivität insbesondere in Entwicklungsländern mit einem besonders hohen Anteil an mangelversorgten Kindern. Daten aus internationalen Studien aus Deutschland liegen keine repräsentativen, verwertbaren Informationen vor zeigen eine Prävalenz einer Eisenmangelanämie z. B. in den USA von 1 2 % bei Erwachsenen, einen Eisenmangel bei 4 % der Männer und bei bis zu 11 % bei Frauen vor der Menopause (29). Bei älteren Personen über 65 Jahren steigt der Anteil auf % (15). Unterschiedliche Angaben sind aus anderen europäischen Ländern zu erhalten, die aber nicht einfach vergleichbar sind, da die Definitionen für einen Eisenmangel nicht einheitlich verwendet werden (23). In einer neueren Studie aus Frankreich wird eine Anämie mit einem Anteil von 0,5 % bei Männern und 2 % bei gebärfähigen Frauen berichtet. Einen Speichereisenmangel (Ferritin < 30 µg/l) zeigen 4 bzw. 27 %. (11) Eine deutsche Arbeitsgruppe berichtet über eine Prävalenz des Eisenmangels und der Eisenmangelanämie bei Frauen im fertilen Lebensalter von 22 % bzw. 4 % (27) FRAUENARZT 53 (2012) Nr. 11

3 14 % der Männer und 58 % der Frauen in Deutschland erreichen nicht die täglich empfohlene Zufuhr von 10 bzw. 15 mg Eisen, wobei der Anteil auf 75 % der Frauen steigt, wenn man nur diejenigen (prämenopausalen) bis zum 50. Lebensjahr betrachtet (aktuelle Nationale Verzehrsstudie II des Bundesministeriums für Ernährung, Landwirtschaft und Verbraucherschutz; 9). Daher haben etwa 40 % der fertilen, nicht schwangeren Frauen ein Eisendefizit. Dementsprechend liegt die mediane Eisenzufuhr bei den Frauen bis zum Alter von 50 Jahren deutlich unter dem empfohlenen Wert, bei den jungen Frauen bis zum Alter von 24 Jahren ist der Median sogar nur etwa halb so hoch wie die Empfehlung (15 mg/d). Die Frauen im Alter von über 50 Jahren erreichen dagegen im Mittel (Median) gut die empfohlene Zufuhrmenge (10 mg/d). Während der Schwangerschaft benötigen Fetus und Plazenta etwa 350 mg Eisen. Durch den peripartalen Blutverlust geht weiteres Eisen verloren, sodass am Ende der Schwangerschaft mit einem Eisenverlust von etwa mg zu rechnen ist also je nach Ausgangswert einem Drittel bis einem Viertel des Speichereisens. Laut einer Studie von Bergmann et al. hatten 14 % der Schwangeren vor der Entbindung einen Hämoglobinwert < 11 g/dl, 19 % ein Ferritin < 12 ng/ml und 41 % einen hohen löslichen Transferrinrezeptor (7). Relevante Diagnose parameter Im Folgenden sollen nach heutigem aktuellem Verständnis die beteiligten Proteine dargestellt werden. Besonderes Augenmerk wird dabei auf die zur Diagnostik erforderlichen relevanten Marker gelegt. Eine Zusammenfassung gibt die Tabelle 1 wieder. Zu beachten ist, dass sich die Referenzwerte je nach Bestimmungsmethode und Labor von den hier nur beispielhaft angegebenen Werten deutlich unterscheiden können. Überblick zu den Parametern der Eisendiagnostik Parameter Verhalten bei Referenzbereich Eisenmangel Hämoglobin vermindert g/dl (Frauen) g/dl (Männer) MCV (Mean Corpuscular Volume) mikrozytär fl RDW (Red cell Distribution Width) erhöht 11 14,5 % retikulozytärer Hämoglobingehalt vermindert pg (CHr) Anteil hypochrome Erythrozyten erhöht < 2,5 % (HRC) Eisen 1 vermindert 8 26 µmol/l (Frauen) µmol/l (Männer) Ferritin vermindert µg/l (Frauen) µg/l (Männer) Transferrin erhöht 2,24 4,44 g/l 2 totale Eisenbindungskapazität (TEBK) erhöht 2,6 5,0 mg/l TEBK [mg Fe/l] = Transferrin [mg Protein/l] x Konversionsfaktor k; k = 1,40 1,49 Transferrinsättigung vermindert % Transferrin-Rezeptor (löslicher) erhöht 2,2 5,0 mg/l Zink-Protoporphyrin (ZPP) erhöht < 40 µmol/mol Häm Eisenfärbung im Knochenmark vermindert ausreichend vorhanden Eisenresorption 3 erhöht 1 gilt heute als entbehrlicher Parameter, Verwendung lediglich für die Bestimmung der Transferrinsättigung 2 Messung nur aus Serum oder Heparin-Plasma, nicht aus EDTA-Plasma 3 als Test nicht mehr indiziert Tab. 1: Für die Diagnostik des Eisenmangels relevante Marker Kleines Blutbild Als wesentliche Screening-Untersuchung liefert das kleine Blutbild die relevanten Marker für die Diagnostik einer Anämie, hier besonders neben dem Hämatokrit der Hämoglobinwert. Während der Hämatokrit in den Blutbildautomaten anhand des MCV (s. u.) berechnet wird, wird die Hämoglobinkonzentration (Referenzbereich (RB) bei erwachsenen Frauen g/dl, bei Männern g/dl) nach Lyse der Erythrozyten in einer Farbreaktion gemessen. Transferrin Transferrin wird in der Leber synthetisiert, dient als der Haupttransporter von dreiwertigem Eisen im Plasma und bindet ein oder zwei Moleküle. Es wird bei Eisenmangel vermehrt in den Kreislauf abgegeben (8) (RB 2,24 4,44 g/l in Serum oder Heparin- Plasma, nicht EDTA-Plasma). Die daraus abzuleitende totale Eisenbindungskapazität, also die Gesamtmenge an Eisen, die durch Transferrin gebunden werden kann (TEBK, RB 2,6 5,0 mg/l), kann gemessen oder auch berechnet werden (TEBK [mg Fe/l] = Transferrin [mg Protein/l] x Konversionsfaktor k; k = 1,40 1,49). Heute wird diese Bestimmung durch die Angabe der Transferrinsättigung ersetzt. Zirkulierendes Transferrin (RB der Transferrinsättigung %) ist normalerweise nur zu einem Drittel mit Eisen gesättigt (18). Eine ver FRAUENARZT 53 (2012) Nr. 11

4 minderte Eisensättigung findet sich immer dann, wenn der Eisennachschub von Makrophagen oder aus den Speichern nicht ausreichend zur Verfügung steht. Dazu gehören die Eisenmangelanämie oder die Anämie bei chronischer Entzündung. Die Sättigung ist umgekehrt gesteigert bei Hämochromatose, aplastischer Anämie oder ineffektiver Erythropoese. In der Schwangerschaft und bei Einnahme von oralen Antikonzeptiva steigt die Transferrinkonzentration an mit der Folge, dass die Sättigung abfällt, ohne dass ein Eisenmangel vorliegen muss. Bei der Anämie der chronischen Infektion kommt es nicht nur zu einem Abfall des Eisenspiegels, sondern auch zu einer verminderten TEBK bei dann aber fast normaler Sättigung. Nur bei 20 % der Patienten ist auch die Sättigung reduziert, da vermutlich kein Zugriff auf die möglicherweise vollen Eisenspeicher besteht. Löslicher Transferrin-Rezeptor Der Transferrin-Rezeptor (TfR) sitzt als transmembranes Protein auf nahezu allen Zelloberflächen, in der höchsten Dichte auf plazentaren Zellen und den Zellen der Erythropoese. Bei Eisenmangel wird die Anzahl der Rezeptoren erhöht. Jedes Molekül kann zwei Transferrinmoleküle mit insgesamt vier Fe 3+ -Atomen binden. Durch Endozytose wird dieser Komplex ins Zellinnere inkorporiert und dort das Eisen in sauren Vakuolen freigesetzt. Der leere Komplex wird wieder an die Zelloberfläche geschleust, wo das Transferrin in das Plasma abgegeben wird. Der TfR wird als löslicher TfR (stfr) durch eine Protease in das Plasma freigesetzt, wenn bei Eisenmangel Transferrin ohne Eisenbindung, Apotransferrin genannt, vorkommt (25). Die Konzentration des stfr (RB 2,2 5,0 mg/l) korreliert eng mit der Aktivität der Erythropoese (5). Dies gilt auch, wenn die Erythropoese mithilfe von Erythropoese stimulierenden Substanzen (Erythropoietin) gesteigert wird. Die Konzentration von stfr steigt dabei eher an als z. B. die Retikulozytenzahl. Da stfr nicht durch eine Entzündungsreaktion beeinflusst wird, scheint dieser Marker unter den Bedingungen einer chronischen Erkrankung besser für die Beurteilung des Eisenhaushalts geeignet zu sein als Ferritin (4). Die Bestimmung des stfr soll die Beurteilung des Speichereisengehalts in einer Knochenmarkaspiration oder die diagnostische Gabe von intravenösem Eisen zum Nachweis eines Hb-Anstiegs ersetzen. Jedoch besteht noch kein allgemeiner Konsens durch große Studien, ob dieser Marker mehr Informationen erbringt als Ferritin. Patienten mit einer aplastischen Anämie oder einer Knochenmarkaplasie haben eine auf etwa 40 % des normalen Wertes verminderte stfr-konzentration. Daher wird angenommen, dass etwa 60 % des stfr im Plasma von den Erythroblasten freigesetzt werden. So ist es nicht verwunderlich, dass Zustände einer erythrozytären Hyperplasie wie z. B. der β-thalassämie, Sichelzellanämie oder der autoimmun-hämolytischen Anämie auch mit einem erhöhten stfr- Spiegel einhergehen, obwohl möglicherweise genug Eisen vorhanden ist. Auch Patienten mit einer megaloblastären Anämie bei Vitamin-B 12 - Mangel zeigen erhöhte Werte (10). An dieser Stelle soll nicht weiter auf die zusätzlichen Möglichkeiten eingegangen werden, die unter Verwendung der Werte für Hämoglobin, Retikulozyten-Hb und Retikulozytenzahl für die Berechnung von Quotienten (auch stfr/ferritin u. a.) in der Literatur beschrieben wurden, da sich diese bislang nur bei Spezialisten durchgesetzt haben (44). Ferritin Als Ferritin wird das zelluläre Eisenspeicherprotein bezeichnet, das in seiner kugelförmigen Höhle bis zu Eisenmoleküle enthalten kann. Es gilt inzwischen als Maß für den Eisengehalt des ansonsten gesunden Organismus und hat als Goldstandard die Eisenfärbung im Knochenmark weitgehend ersetzt (17). Es dient als Akut-Phase-Protein, das zusammen mit Transferrin und dem TfR zu den Proteinen gehört, die in der Zelle zur Abwehr von Entzündungen und gegen den oxidativen Stress eingesetzt werden. In den Vorläuferzellen der Erythropoese wird Ferritin für den Einbau von Eisen in das Häm-Molekül gebraucht (45). Wenn Ferritin akkumuliert, aggregiert es, wird von proteolytischen Enzymen zerlegt und dann umgewandelt in das eisenreiche, wenig charakterisierte Hämosiderin, das in der Berliner-Blau-Reaktion (Prussian blue) nachgewiesen werden kann und aus dem Eisen nur sehr langsam freigesetzt wird. Das klinisch gemessene Ferritin (RB µg/l bei Männern und µg/l bei Frauen) entspricht im Wesent lichen dem Apoferritin, also Ferritin ohne darin enthaltenes Eisen. Der gemessene Plasmaspiegel korreliert mit dem Speichereisen des Organismus, wobei beim Erwachsenen 1 µg/l Ferritin ungefähr 10 mg Speicher eisen entspricht. Ein Ferritinwert unter µg/l zeigt mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit (Sensitivität 50 %, Spezifität 99 %) einen Speichereisenmangel an (22, 50). Da die Sensitivität bei dem angegebenen Wert relativ niedrig ist, erscheint ein höherer Wert geeigneter, einen Eisenmangel zu erkennen: Bei einem Wert von 30 oder 40 würde sich die Sensitivität auf 92 bzw. 98 % bei gleich hoher Spezifität steigern lassen (31). Außer dem Eisenmangel gibt es keine klinische Situation mit einem niedrigen Ferritinspiegel (22). Ein erhöhter Ferritinwert ohne gleichzeitige Entzündung lässt an eine Eisenüberladung denken. Vom absoluten Eisenmangel mit einem Ferritinwert < µg/l je nach verwendeter Leitlinie und möglicherweise zusätzlich zugrunde liegender Begleiterkrankung wird der funktionelle oder relative Eisenmangel unterschieden. Hier findet man z. B. bei der Amerikanischen Gesell- Fortbildung + Kongress FRAUENARZT 53 (2012) Nr

5 schaft für Nephrologie die folgende Definition: Ein Eisenmangel liegt vor, wenn es nach i.v.-gabe von Eisen zu einem Hb-Anstieg oder einem niedrigeren Verbrauch von Erythropoese stimulierenden Faktoren kommt. Dies kann auch bei Patienten mit einem Ferritinwert > 100 µg/l vorkommen. Eisenüberladung ist danach erst ab einem Wert von > 800 µg/l anzunehmen, bei dem keine Eiseninfu sionen mehr gegeben werden sollen. Klinisch relevante Konzentrationen im Sinn einer Eisenüberladung mit beginnenden Organschäden werden erst ab µg/l gesehen. Die Transferrinsättigung liegt bei einem absoluten Mangel bei < 20 %, bei einer Eisenüberladung bei mehr als 50 % (49). Ferritin als Akut-Phase-Protein Während es sich bei diesen Definitionen um eine Sonderform des funktionellen Eisenmangels bei chronisch renaler Anämie handelt, kommt der funktionelle Eisenmangel bei der akuten oder chronischen Inflammation oder Infektion, kenntlich an einem erhöhten CRP oder BSG, häufiger vor. Hierzu zählen neben den entzündlichen Erkrankungen auch solche der Leber, Malignome sowie Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises. Inflammatorische Zytokinen wie Interleukin-1 oder Tumornekrosefaktor TNF-alpha erhöhen die Synthese und die Freigabe von Ferritin aus den Leberzellen. Bei solchen Patienten können dann möglicherweise falsch normale Werte gemessen werden. Das eigentlich vorhandene Eisen wird im RES blockiert und kann nicht an Transferrin abgegeben werden. Eine niedrige Transferrinsättigung liegt bei erhöhtem Ferritin vor, da Letzteres auch als Akut-Phase-Protein wirkt. Auch Transferrin kann erhöht vorliegen, sodass bei ausreichenden Eisenspeichern die Sättigung trotzdem vermindert sein kann. Bei Malnutrition und chronischen Erkrankungen ist Transferrin möglicherweise erniedrigt, die Transferrinsättigung wäre dann erhöht, wenn der Eisengehalt in Wirklichkeit konstant geblieben ist. Schließlich bestehen noch tageszeitliche Schwankungen der Transferrinsättigung, sodass ein Einzelwert schwer zu interpretieren ist (1, 24). Die Frage, ob ein absoluter Eisenmangel vorliegt, lässt sich dann so nicht beantworten. Der Effekt einer Entzündungsreaktion auf die Ferritinsynthese wird als etwa dreifach eingeschätzt, d. h. es kann bei solchen Patienten als Faustregel der Ferritinwert durch drei geteilt werden. Liegt das Ergebnis bei < 20 µg/l, ist von einem Mangel an Speichereisen auszugehen. Sensitivität bezeichnet die Wahrscheinlichkeit, dass ein positives Testergebnis eine Erkrankung, hier den Eisenmangel, richtig erkennt. Spezifität ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein negatives Testergebnis eine Erkrankung ausschließt, hier normale Eisenspeicher vorhanden sind. In der Schwangerschaft zeigt nach einer Studie (46) die Bestimmung von Ferritin mit einem Grenzwert < 30 ng/ ml am besten einen Eisenmangel an (Sensitivität 90 %, Spezifität 85 %). Auf der anderen Seite schließt ein erhöhter Ferritinwert aber einen Eisenmangel auch nicht aus. Der retikulozytäre Hämoglobingehalt (CHr) Der CHr gibt die Menge von Hämoglobin in den Retikulozyten an (RB pg). Da die Menge der Retikulozyten die ein bis zwei Tage alten, zuletzt produzierten Erythrozyten darstellen, kann man abschätzen, ob wenige Tage zuvor genug Eisen im Knochenmark für die Erythropoese zur Verfügung stand. Mit vielen der heute verwendeten Blutzählautomaten kann dieser Wert bestimmt werden. In zwei Studien hatten die CHr- Werte ein deutlich höhere Sensitivität und Spezifität als Ferritin und Transferrinsättigung bei der Erkennung eines Eisenmangels (13, 38). Anteil der hypochromen Erythrozyten (HRC) Einen alternativen Eisenmarker stellt der HRC dar, also der Anteil der Erythrozyten mit einem zu geringen Hb- Gehalt (RB < 2,5 %). Da die Konzentration des Hb und das Volumen der einzelnen Erythrozyten in die Berechnung mit eingehen, ist ein langer Transportweg für die Probe ungünstig, da beide Basisparameter sich mit der Zeit ändern (MCV steigt an, MCH sinkt daher ab). Die Ergebnisse in zwei Studien zeigten geringfügig bessere Daten für CHr im Vergleich zu HRC bei einem allerdings relative niedrigen Cut-off des CHr von 26 pg (14, 43). Eisen Die Bestimmung des Serumeisens gilt heutzutage als entbehrlich für die Diagnostik eines Eisenmangels, da Eisen einem zirkadianen Rhythmus folgt (mittags hoch, nachts niedrig, RB morgens m µmol/l, f 8 26 µmol/l bzw. m µg/dl, f µg/dl) und auch bei der Anämie der chronisch entzündlichen Erkrankungen erniedrigt ist. Nach der Nahrungsaufnahme kann es sehr schnell zu einem Eisenanstieg im Plasma kommen. Auch durch Hämolyse wird vorher in Erythrozyten befindliches Häm und damit Eisen freigesetzt. Eisen ist ein später Indikator eines Eisenmangels. Erst bei einem Mangel an Speichereisen oder funktionellem Eisen wird in der Regel ein Wert unterhalb des Referenzbereichs gemessen. Da der Referenzbereich relativ breit ist, spricht dies auch für eine große interindividuelle Schwankung. Die einzig verbliebenen Indikationen für die Messung von Eisen wären nur die Bestimmung der Transferrinsättigung (s. o.), die Messung in mindestens zwei Blutproben entnommen in einem Abstand von 1 2 Stunden je nach verwendetem Eisenpräparat für die Kinetik bei einem Eisenresorptionstest sowie für die Diagnose der Eisenintoxikation FRAUENARZT 53 (2012) Nr. 11

6 Erythrozyten-Parameter Ein niedriger Hämoglobin- oder Hämatokritwert zusammen mit einem erniedrigten mittleren Erythrozytenvolumen (mittleres korpuskulares Volumen (MCV), errechnet aus dem Quotienten von Hämatokrit geteilt durch die Erythrozytenzahl, RB fl; das MCV wird heute von den Automaten direkt bestimmt, um daraus z. B. den Hämatokrit zu berechnen) geben einen ersten Hinweis auf eine Eisenmangelanämie. Allerdings zeigt auch eine Thalassämie oder die Anämie bei chronischer Infektion einen erniedrigten MCV, ohne dass ein Eisenmangel vorliegen muss. Im Gegenteil liegt hier oft eine Eisenüberladung vor, sodass die Gabe von Eisen kontraindiziert wäre. In diesem Zusammenhang wird auch das MCH genannt, also der Quotient aus Hämoglobin und Erythrozytenzahl (RB g/dl), der bei Eisenmangel erniedrigt gefunden wird. Eine Zusatzinformation ergibt sich dabei in der Regel nicht, da MCV und MCH linear miteinander korrelieren. Die Erythrozytenverteilungsbreite (Red cell Distribution Width, RDW, RB 11 14,5 %, > 15 % spricht für Anisozytose) kann als Parameter zwar leicht in den modernen Blutzählautomaten errechnet werden, wird aber in nicht hämatologisch ausgerichteten Laboratorien aus Vereinfachungsgründen meist nicht angezeigt. Eine erhöhte Breite wurde als sensitiver Indikator für eine Eisenmangelanämie vorgeschlagen, da hierdurch eine deutliche Anisozytose durch Vorherrschen von besonders kleinen Erythrozyten zu erkennen ist, die man sonst nur im Ausstrichpräparat qualitativ erkennen kann (Sensitivität 81,0 %, Spezifität 53,4 %) (3). Die Erythrozyten im Stadium II oder III des Eisenmangels erscheinen im Blutbild in der Regel hypochrom (MCH < 28 pg) und mikrozytär (MCV < 80 fl). Im Ausstrich finden sich Erythrozyten mit einem nur schmalen gefärbten Saum mit hellem Innenraum (Hypochromasie, Anulozyten), oft in unterschiedlichen Größen (Anisozytose) oder Formen (Poikilozytose) vorliegend. Ist der Gehalt an Hämoglobin im Verhältnis zur peripheren Membran vermindert, entstehen zentrale Hämoglobinflecken (Schießscheiben- oder Targetzellen). Eisenresorptionstest Bei eher seltener vorkommenden Erkrankungen wie einheimischer Sprue, atrophischer Gastritis, Helicobacterpylori-Infektion, Zustand nach Gastrektomie oder gastrointestinaler Bypasschirurgie kann es notwendig sein, die Resorptionsfähigkeit von Eisen zu überprüfen. Hierbei wird beim nüchternen Patienten der Eisenspiegel verglichen mit einem zweiten Wert, der ein bis vier Stunden nach der Einnahme eines Eisenpräparates, üblicherweise Eisen-IIsulfat, möglichst mit schneller Verfügbarkeit, abgenommen wurde. Eine Dosis eines solchen Medikaments sollte zu einem adäquaten Eisenanstieg von etwa 100 µg/dl führen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine der o. g. Erkrankungen haben, ist das mangelnde Ansprechen auf eine Eisensubstitution in der Regel eine Frage der mangelnden Compliance. Daher dient hier der Eisenresorptionstest nur dem Nachweis für den Patienten, dass eine Substitution erfolgreich sein sollte. Zink-Protoporphyrin (ZPP) Bei der Hämsynthese wird ganz zum Schluss mithilfe des Enzyms Ferrochelatase Eisen in das Protoporphyrin IX eingebaut, sodass Häm entsteht, das mit Globin zu Hämoglobin wird. Wenn Eisen fehlt, wird stattdessen Zink eingebaut und es entsteht intraerythrozytäres ZPP (RB < 40 µmol/mol Häm). Solange die Erythropoese trotz fehlendem Speichereisen noch ausreichend mit Eisen versorgt werden kann, bleibt die Konzentration von ZPP normal. Erst bei eisendefizitärer Erythropoese steigt ZPP an. Hohe ZPP-Werte finden sich aber auch bei Eisenverwertungsstörungen (bis 80 µmol/mol Häm) oder bei der Bleivergiftung (> 1.000). Erkrankungen Ursachen des Eisenmangels Eine Eisenmangelanämie kommt bei etwa 30 % der Weltbevölkerung vor. In wohlhabenden Ländern kommt als Ursache eines Eisenmangels vor allem offen sichtbarer oder okkulter Blutverlust in Frage. Während die offene Blutung leicht zu erkennen ist, klinisch bei der Diagnostik meist keine Schwierigkeiten bereitet und oft schon nach der Anamnese zu erkennen ist (Trauma, Hämatemesis, Hämoptyse, Mälena, Hypermenorrhoe, Hämaturie), ist die Blutung aus nicht gleich sichtbaren Quellen sehr viel schwieriger festzustellen und zu lokalisieren. Obwohl die Prävalenz des Eisenmangels bei Neugeborenen und Kleinkindern höher ist, kommt sie bei Erwachsenen immer noch gehäuft vor, in den USA unter den nicht schwangeren Frauen bei 5 12 %, bei Männern bei 1 5 %. Große Variationen ergeben sich je nach Alter, Geschlecht und Abstammung (52). Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist die häufigste Ursache die monatliche Regelblutung (in ihrem Ausmaß häufig unterschätzt), während bei postmenopausalen Frauen und Männern Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts die größte Rolle spielen (26, 32). Bei 50 % der Patienten mit einer Eisenmangelanämie werden Blutungsquellen im Gastrointestinaltrakt gefunden (40). Bei % der älteren Patienten wird ein gastrointestinales Malignom entdeckt. Darüber hinaus wäre auch an artifiziellen Blutverlust wie Blutspenden oder multiple Blutentnahmen zu denken (s. Tab. 2 auf S. 1047). Eine gastrointestinale Malabsorption als Ursache für einen Eisenmangel liegt relativ selten vor. Die gleichzeitige Einnahme von Protonenpumpenhemmern konnte bislang noch nicht mit einem Eisenmangel in Zusam FRAUENARZT 53 (2012) Nr. 11

7 Ursachen des Eisenmangels Magen-Darm-Trakt Erhöhter Verlust von Eisen: Polypen oder Malignome (nach Häufigkeit: Kolon, Magen, Ösophagus, Duodenum) Ulzera, Reflux, Hämorrhoidenblutung Verwendung von NSAID entzündliche Darmerkrankungen: Colitis ulcerosa, M. Crohn intestinale Parasiten Gefäßfehlbildungen, Angiodysplasien Meckel'sches Divertikel Verminderte Eisenresorption: Zöliakie, M. Whipple, Lymphangiektasie, Z. n. Gastrektomie, atrophische Gastritis, Z. n. Darmresektionen oder Bypasschirurgie bei maligner Adipositas Urologische und gynäkologische Blutungsquellen Zyklusstörungen (Hypermenorrhoe, Polymenorrhoe) Andere internistische Erkrankungen Hämolyse: künstliche Herzklappen, intrakardiale Myxome, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, Marathonläufer multiple Blutentnahmen iatrogen oder als Selbstbeschädigung Verminderte Eisenzufuhr über die Nahrung (Vegetarier) Tab. 2: In wohlhabenden Ländern kommt als Ursache eines Eisenmangels vor allem offen sichtbarer oder okkulter Blutverlust in Frage. menhang gebracht werden. Jedoch sollte bei mangelndem Erfolg einer oralen Eisenaufnahme an eine atrophische Gastritis, eine Helicobacter- Infektion oder auch an Sprue gedacht werden. Zwei Beispiele für Klassifikationen des Eigenmangels gemäß S1-Leitlinie Eisenmangelanämie der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPHO) vom Dezember 2010 (6) ( Latenter Eisenmangel: Speichereisen vermindert, aber noch ohne funktionelle Auswirkungen (Ferritin vermindert, Speichereisen im Knochenmark fehlt; Hb, MCV und MCH normal) Klinisch manifester Eisenmangel mit vermindertem Gesamtkörpereisen: keine ausreichenden Eisenspeicher für eine normale Erythropoese (Hb, MCV, Retikulozyten-Hb, Ferritin vermindert, Transferrinsättigung vermindert; stfr erhöht) Klinisch manifester Eisenmangel mit normalem oder erhöhtem Gesamtkörpereisen: gefüllte Eisenspeicher, die wegen eines gestörten Recyclings aus dem RES für die Erythropoese jedoch nicht verfügbar sind (Hb, MCV und Retikulozyten-Hb erniedrigt, Ferritin normal oder erhöht, stfr nicht erhöht, CRP erhöht) gemäß Deutscher Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) vom April 2011 ( eisenmangel-und-eisenmangelanaemie) Stadium I: Speichereisenmangel: Eine negative Eisenbilanz führt zunächst zu einem reduzierten Speichereisen, wobei die Erythropoese noch ausreichend versorgt werden kann (KM-Speicher und Ferritin vermindert). Im Stadium II der eisendefizitären Erythropoese liegt das Hämoglobin noch im Normbereich (funktioneller Eisenmangel), die Zellen werden aber nicht mehr ausreichend mit Eisen versorgt. Wird der Hämoglobinwert vermindert gemessen, spricht man von einer Eisenmangelanämie (Stadium III). Tab. 3: Die Leitlinien der deutschsprachigen onkologischen Gesellschaften der Pädiater und Internisten unterscheiden sich in Nuancen voneinander. Einteilung des Eisenmangels In Tabelle 3 werden die beiden Leitlinien der deutschsprachigen onkologischen Gesellschaften der Pädiater und Internisten gegenüber gestellt, die sich in Nuancen voneinander unterscheiden. Für den praktischen Gebrauch sind beide aber nur bedingt geeignet, da bei der Diagnostik auch noch andere Symptome und Laborwerte einbezogen werden müssen. Hilfreich ist in diesem Zusammenhang vielleicht noch am ehesten die Definition der DGHO: Eisenmangel ist definiert als Verminderung des Gesamtkörpereisens. Eine Eisenmangelanämie liegt vor, wenn die Hämoglobinkonzentration eisenmangelbedingt unter den alters- bzw. geschlechtsspezifischen Normwert absinkt. Dieser beträgt nach WHO 12 g/ dl für Frauen und 13 g/dl für Männer. Klinische Symptome Üblicherweise lassen sich die typischen Symptome eines Eisenmangels bei fehlendem Speichereisen ohne oder mit gleichzeitiger Anämie folgendermaßen beschreiben: Gefühl der Schwäche, dauernde Müdigkeit, häufig Kopfschmerzen, leichte Erregbarkeit (s. Tab. 4). Jedoch haben viele Patienten auch keinerlei Beschwerden und erinnern sich allenfalls daran, sich so gefühlt zu haben, bevor sie eine Eisentherapie erhalten haben. Eher selten klagen Patienten über eine brennende Zunge, die atrophische Papillen zeigt, Mundtrockenheit und gelegentlich auch Haarausfall. Bei der ersten Laboruntersuchung fallen dann ein mehr oder weniger erniedrigter Hämoglobingehalt mit einem niedrigen MCV und MCH auf. Eisen und Ferritin sind erniedrigt, ebenso die Transferrinsättigung. Nach Gabe von oralem Eisen lässt sich innerhalb von kurzer Zeit eine Retikulozytose erkennen. Entgegen diesen Lehrbuchsymptomen präsentiert sich der heutige Patient aber oft auch mit normalem MCV oder Fortbildung + Kongress FRAUENARZT 53 (2012) Nr

8 Symptome und Folgen des Eisenmangels Blässe Müdigkeit Lern- und Konzentrationsschwäche Mundwinkelrhagaden (Perlèche) Haarausfall Schwangerschaftskomplika tionen (2, 39, 42, 51): Erhöhung der Abortrate höhere Wahrscheinlichkeit für intrauterine Wachstumsretardierung erhöhte Rate an intrauterinem Fruchttod Zunahme der Frühgeburtlichkeit Komplikationen postpartal (36) Depression, Atemnot, Palpitationen, emotionale Labilität, verminderte Mutter-Kind-Bindung vermehrte mütterliche Infektionen (insbesondere Harnwegsinfektionen) (20) erhöhte postpartale Müttersterblichkeit Eisenmangel steigt mit der Anzahl der Schwangerschaften (33) Tab. 4: Zwar gibt es typische Symptome des Eisenmangels, doch berichten viele Patienten auch keinerlei Beschwerden. MCH sowie wenig auffälligem peripherem Blutbild. Auffällig werden vor allem ältere Patienten immer dann, wenn sich eine bestehende Erkrankung unter einem zunehmenden Eisenmangel verschlimmert, z. B. eine Angina auftritt bei bekannter koronarer Herzkrankheit oder sich plötzlich eine Dyspnoe verschlimmert oder ein dementer Patient akut verwirrter als sonst erscheint. Weniger bekannt ist das Phänomen, dass Patienten nicht genießbare Nahrung zu sich nehmen und Erde oder Lehm oder auch papierene oder andere Gegenstände essen (Pica- Syndrom) (41), wie das allenfalls von kleinen Kindern geläufig ist. Bei unruhigen Beinen (Restless-Legs- Syndrom) wird Eisenmangel als eine Ursache vermutet. In der Schwangerschaft wird die physiologische Zunahme des Plasmavolumens nur teilweise durch eine Zunahme der Erythrozytenzahl kompensiert (28). Es kommt daher zu einer Abnahme der Hämoglobinwerte mit einem Nadir zwischen der 24. und 32. Schwangerschaftswoche. Auch die Ferritinspiegel zeigen einen Nadir zwischen der 35. und 38. Schwangerschaftswoche (34). In Anlehnung an die WHO-Angaben wird in einer Arbeit von N. Milman (Dänemark) vereinfachend von einer Anämie in der Schwangerschaft gesprochen, wenn der Hämoglobinwert im 1. und 3. Trimenon < 11g/dl und im 2. Trimenon < 10,5 g/dl beträgt (35). Effekte auf die Schwangerschaft (s. auch Tab. 4) Obwohl immer wieder versucht wurde, bei Schwangeren eine Korrelation zwischen einem niedrigen Hämoglobinwert und der Mortalität oder Morbidität der Frauen herzustellen, liegen hierzu keine eindeutigen Daten vor. Es konnte zwar in lediglich retrospektiven Studien z. B. in Indonesien gezeigt werden, dass die Müttersterblichkeit höher liegt, wenn die Frauen anämisch waren (70 vs. 19,7 Todesfälle von Frauen bei einem Hb < 10g/dl), jedoch konnten auch andere Ursachen hierfür eine Rolle gespielt haben (12). Hier prospektive Studien durchzuführen, dürfte schwierig sein, da es unethisch wäre, anämischen Frauen die Eisensubstitution vorzuenthalten. Dagegen konnte eine Korrelation berechnet werden zwischen einer Anämie der Mutter und einem erniedrigtem Geburtsgewicht des Neugeborenen oder Frühgeburtlichkeit (aus 1). Auch für das Neugeborene hat ein Eisenmangel der Mutter noch Folgen: Niedrige Hb-Werte korrelieren mit einem niedrigeren APGAR-Score. Die Kinder sind kleiner und kommen zu früh auf die Welt. Die Mortalität im ersten Lebensjahr ist erhöht. Der dem Kind von der Mutter mitgegebene Eisenvorrat ist früher erschöpft, was zu weiterer Wachstumsretardierung führt. Die Folgen für das weitere Leben dieser Kinder können dramatisch sein: verminderte körperliche Leistungsfähigkeit, schlechte Immunfunktion, Störungen im kognitiven und motorischen Verhalten (39). Kinder mit Eisenmangel sind zögerlicher und weniger aufmerksam als solche ohne (30). Erwachsene sind leichter gereizt und ermüdbar, häufiger apathisch, depressiv und hypoaktiv. Zusammenfassung Zum Schluss noch eine kurze Zusammenfassung des Vorgehens bei der Diagnostik und Therapie des Eisenmangels. (In Klammern stehen die Angaben, die die Diagnose eines Eisenmangels unterstützen.) n Ein Eisenmangel sollte bei all den Patienten vermutet werden, bei denen eine mikrozytäre, hypochrome Anämie (Hämoglobin <12 g/dl für Frauen und <13 g/dl für Männer) vorliegt. n Neben dem Blutbild mit der Angabe der Erythrozytenindizes MCV (< 80 fl) und MCH (< 33 g/dl) sollte als Erstes Ferritin (< ng/ml) mit oder ohne Transferrinsättigung (< 16 %) gemessen werden. Wenn Ferritin erhöht gemessen wird, weil es z. B. als Akut-Phase-Protein reagiert, kann der lösliche Transferrin-Rezeptor bestimmt werden, da dieser unabhängig von Entzündungsreaktionen bei Eisenmangel erhöht ist. n Das für eine allgemeine Leitlinie von der OEGGG (Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe unter vorgeschlagene Vorgehen bei Schwangeren wird im Folgenden wiedergegeben: Eine generelle Ausschlussdiagnostik der Anämie und des Eisenmangels wird durch die routine mäßige Bestimmung von Hämoglobin und Ferritin in jedem Trimenon empfohlen. Ein Ferritin < 30 ng/ml und/oder 1048 FRAUENARZT 53 (2012) Nr. 11

9 Hämoglobinwerte unter 11 g/dl im ersten und dritten Trimenon sowie < 10,5 g/dl im zweiten Trimenon gelten als erniedrigt. Postpartal gilt ein Grenzwert von < 10 g/dl als Indikation für eine Therapie. n An die Differenzialdiagnosen muss gedacht werden: Anämie bei chronischen Erkrankungen, Hämoglobinopathien wie β-thalassämie, bakterielle oder parasitäre Erkrankungen (Malaria, Wurmerkrankungen, Helicobacter-Infektion), Folsäure- und Vitamin-B 12 -Mangel. n Ist ein Eisenmangel gesichert, sollte je nach Ausmaß der Anämie primär oral mit einem gut resorbierbaren Präparat substituiert werden, nur im Ausnahmefall auch mit einer intravenösen Applikation. Eine Indikation zu einer Erythrozytentransfusion ist nur bei akuter Mangelsymptomatik gegeben. Postpartal wird eine kritische Grenze von etwa 6 g/dl angesehen. Erythropoietin spielt zurzeit keine Rolle. Autoren Prof. Dr. med. habil. Hans-Joachim Siemens MVZ wagnerstibbe für Laboratoriumsmedizin und Pathologie, Göttingen Werner-von-Siemens-Straße Göttingen MVZ Medizinisch-Diagnostisches Labor Halle Albert-Einstein-Straße Halle/Saale Literatur bei den Autoren oder unter Prof. Dr. med. Michael Ludwig Zentrum für Endokrinologie, Kinderwunsch und Pränatale medizin amedes MVZ Hamburg Möneckebergstraße Hamburg michael.ludwig@ amedes-group.com