Anidulafungin. PD Dr. Margarete Borg-von Zepelin

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1 Anidulafungin PD Dr. Margarete Borg-von Zepelin Abteilung für Bakteriologie; Universitätsklinikum der Universität Göttingen Nationales Referenzzentrum für Systemische Mykosen

2 Pilzspektrum Opportunistische Hefen Candida spp. C. albicans, Nicht-albicans Spezies Cryptococcus C. neoformans Andere Hefen Trichosporon species Opportunistische Schimmelpilze Aspergillus spp. A. fumigatus, A. terreus, A. flavus A. niger und andere Zygomyceten Rhizopus spp. Mucor, Absidia Fusarium spp. F. solani, F. oxysporum und andere

3 Pilzspektrum Dematiaceae (Phaeohyphomyzeten) Pseudallescheria boydii Bipolaris Alternaria und andere seltene Pathogene Endemische dimorphe Pilze Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis Bastomyces dermatitidis Penicillium marneffei

4 Therapie Neue Klasse antimykotisch wirksamer Substanzen - Echinocandine Dritter Vertreter dieser Klasse: Anidulafungin Halbsynthetisches Derivat des Echinocandin B schwach wasserlöslich

5 Echinocandine: Nicht-kompetitive Hemmung der ß-1-3-Glucan Synthase

6 Anidulafungin Übersicht publizierter Daten folgender Themen Wirkungsspektrum in vitro Tiermodelle Metabolismus Toxizität Klinische Studien Phase I Phase II Phase III

7 Wirkungsspektrum in vitro Testung erfolgte nach NCCLS Medium: RPMI 1640; oder RPMI % Glucose Für Anidulafungin erwies sich jedoch die Testung in Antibiotika-Medium 3 (AM 3) als deutlich effektiver

8 Zusammenfassung der MHK-Werte Candida spp Spezies Anidulafungin Caspofungin Micafungin 50% 90% 50% 90% 50% 90% C. albicans (733) 0,03 0,03 0,5 0,5 0,03 0,03 C. glabrata (458) 0,03 0,13 0,5 1 0,03 0,06 C. parapsilosis (391) C. tropicalis (307) 0,03 0,13 0,5 1 0,03 0,06 C. krusei (50) 0,06 0, ,13 0,25 C. lusitaniae (20) 0,06 0, ,06 2 C. dubliniensis (18) 0,03 0,06 0,5 0,5 0,03 0,03 Ostrosky-Zeichner et al., AAC, 2003

9 Empfindlichkeit opportunistischer filamentöser und dimorpher Pilze Spezies Aspergillus flavus Aspergillus fumigatus Anidulafungin 0,03-0,12 0,06 Caspofungin 0,5 0,5 - >16 Aspergillus terreus <0,03 0,06 Fusarium oxysporum 16 - >16 >16 Fusarium solani Rhizopus arrhizus >16 > >16 >16 Espinel-Ingroff, JCM, 1998

10 Anidulafungin - Wirkungsspektrum in vitro Fungizide Wirkung gegen Candida spp. auch fluconazol-resistente Spezies C. albicans, C. tropicalis, C. glabrata, C. krusei Eingeschränkte Empfindlichkeit gegen: C. parapsilosis, C. guilliermondii und C. lusitaniae

11 Anidulafungin - Wirkungsspektrum in vitro Gute Aktivität gegen Aspergillus spp. A. fumigatus, A. flavus, A. terreus Gute Wirksamkeit gegen trophische und cystische Formen von Pneumocystis jiroveci Eingeschränkt wirksam gegen Bipolaris spp., Cladiophialophora bantiana, Pseudallescheria boydii, Scedosprium prolificans, Histoplasma capsulatum

12 Anidulafungin nicht wirksam Cryptococcus neoformans aufgrund von Glucan-Polymeren mit einer abweichenden Zusammensetzung (1,6-ß-Glucane) in der Zellwand T. beigelii Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenckii, Rhizopus spp., Fusarium spp.

13 Nachwirkung des Antimykotikums (postantifungal effects PAFE) Definition: persistierende Hemmung des Pilzwachstums nach Beendigung des Kontakts mit dem Antimykotikum Anidulafungin (Caspofungin): PAFE für Candida Dauer des Effekts mehr als 12 Stunden bei vorher eingesetzten Konzentrationen oberhalb der MIC PAFE für Aspergillus Ernst et al. AAC 2000 Dauer des Effekts max. 2 Stunden für Echicandine

14 Tiermodell-Studien - Candida Oropharyngeale und ösophageale Candidose in Kaninchen mit fluconazol-resistenten Candida Anidulafungin effektiver als Fluconazol und Amphotericin B Vaginale und oberflächliche Candidose in Ratten Effektivität nachgewiesen (Petraitis et al. AAC, 2001) Systemische Candidose in Mäusen und Kaninchen Anidulafungin ist ähnlich effektiv wie Amphotericin B und Fluconazol Petraitine et al. AAC, 1999

15 Tiermodell-Studien - Aspergillus Invasive pulmonäre Aspergillose in neutropenischen Kaninchen bzw. transient neutropenischen Mäusen Anidulafungin ist effektiv (Petraitis et al. AAC, 1998) Vergleich mit Ravuconazol: weniger effektiv im Mausmodell (Roberts et al. AAC, 2000) Neutropenisches Mausmodell mit Amphotericin B- empfindlichem und resistentem A. fumigatus - Isolat: In Dosen von10 und 25 mg/kg war Anidulafungin dem Amphotericin B überlegen (Verweij et al. AAC, 1998)

16 Metabolismus In Kaninchen wurde eine lineare Pharmakokinetik gezeigt Gewebekonzentrationen in der Lunge und in der Leber am höchsten nachzuweisen auch im Gehirn (Groll et al. AAC, 2001) Metabolisierung über die Leber Mechanismus unklar, nicht über das Cytochrom P450 Isozym System In menschlichen Freiwilligen: Zeit-, ph und Temperaturabhängiger nicht enzymatischer Abbau In Hunden: Substanz-Aufnahme war während der Nahrungsaufnahme reduziert die parenterale Verabreichung ist erforderlich Fleisher et al. J. Pharm. Sci. 2001

17 Toxizität Gezeigt in Mäusen, die mit Glukokorticoiden vorbehandelt waren Ataxie, Unbeweglichkeit, zerzaustes Fell, Lethargie, schwere Atmung, und mögliche Dehydratation (Clemons et al. AAC, 2000) Muss sehr sorgfältig beim Menschen weiter untersucht werden

18 Klinische Studien Phase I Gesunde Freiwillige - Verträglichkeit Anfangsdosis Erhaltungsdosis Gruppe A: 100mg / Tag 70 mg / Tag Ergebnis gute Toleranz Gruppe B: 140mg / Tag 100mg / Tag Ergebnis Epigastrische Schmerzen, Übelkeit, Kopfschmerzen

19 Klinische Studien Phase I Findung der maximalen Dosis Gruppe 1: (100 / 75 mg / Tag) Gruppe 2: (200 / 100 mg / Tag) Gruppe 3: (260 / 130 mg / Tag) transiente Erhöhung der Transaminasen (Gruppe 3) Interaktion mit Cyclosporin A: reversible leichte Transaminasenerhöhung

20 Klinische Studien Phase I Patienten mit Leberschädigung Anidulafungin-Konzentration Substanz-Clearance (66%) Patienten mit Hämodialyse Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich

21 Klinische Studien Phase II Offene randomisierte Dosis-Findungsstudie 120 Patienten mit invasiver Candidose (Candidämie, histologisch gesicherte Candida Infektion, Kulturbefunde aus sterilen Materialien) Patienten mit mind. 72h Überlebenschance. Patientengruppen 100 / 50 mg / Tag 83,3 % 150 / 75 mg / Tag 92,9 % 200 / 100 mg / Tag 92,3 % erfolgreichesansprechen am Ende der Therapie: Schranz et al. ICAAC 2003

22 Klinische Studien Phase II Studie zur Candida-Ösophagitis Höhere Dosis war effektiver als niedrigere Dosis

23 Klinische Studien Phase III Candida Vergleichsstudie, doppelt-blind, randomisiert Anidulafungin vs. Fluconazol 504 auswertbare Patienten mit Candida-Ösophagitis, Auswertung nach endoskopischem, klinischem und mikrobiologischem Erfolg Anidulafungin: gleich effektiv wie Fluco jedoch höhere Rückfallquote Nebenwirkungsrate gleich hoch Krause et al. ICAAC 2003

24 Klinische Studien Phase III Aspergillus Offene nicht-vergleichende Phase III-Studie bei Patienten mit invasiver Aspergillose Ziele globale Ansprechrate Überleben innerhalb von 28 Tagen nach Beendigung der Therapie mykologische, radiologische und klinische Ansprechrate

25 Nebenwirkungen und Kontraindikationen Phase I: Übelkeit, Kopfschmerzen, epigastrische Schmerzen Phase III: Übelkeit, Thrombozytopenie und Phlebitis Transiente Transaminasen-Erhöhung

26 Derzeitige Beurteilung Neues Breitspektrum-Antimykotikum Keine Kreuzresistenzen in vitro mit anderen Antimykotikaklassen Erscheint gut tolerierbar Wenige Nebenwirkungen bekannt Günstige Pharmakokinetik Nachwirkung (postantifugal effekt) Nachteil: geringe orale Verfügbarkeit Vorteil gegenüber Caspofungin derzeit: keine Interaktion mit Cyclosporin

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28 Wirkungsweise - Anidulafungin Halbsynthetisches Derivat des Echinocandin B ist schwach wasserlöslich Schlecht oral resorbierbar nach i.v. Applikation jedoch gute Wirkspiegel Interferenz mit der Pilzzellwand durch nichtkompetitive Hemmung der 1,3-ß-D-Glucan- Synthase Glucan-Polymere sind essentiell in Pilzzellwänden, sie kommen jedoch nicht in menschlichen Zellwänden vor

29 Die Inzidenz von Pilzinfektionen ist stetig angestiegen in den letzten zwei Jahrzehnten

30 Krankheitsspektrum oberflächliche Mykosen der Haut und der Schleimhäute tiefen, invasiven Mykosen

31 Ursachen Organtransplantationen Patienten mit AIDS Patienten mit schweren Erkrankungen und lang dauernder Antibiotikatherapie Tumorpatienten Im besonderen Patienten mit hämatologischen Erkrankungen unter Induktions- und Konsolidierungstherapie Patienten nach Knochenmarkstransplantationen