Endokrinologie und Stoffwechsel

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1 Block 10 Endokrinologie und Stoffwechsel Einführung A. Univ. Prof. Dr. W. Marktl Lehrinhalte Definition Prinzipien des Informationsaustausches Einteilungsmöglichkeiten Hormonrezeptoren Second-Messenger-Systeme Sekretionsmechanismen Transport Speicherung Abbau und Ausscheidung Regulation (Feedbacks) Hormonelles Netzwerk 2 1

2 Klassische Hormondefinition Hormone sind Informationsvermittler (first messengers) die von endokrinen Drüsen sezerniert werden und über den Blutweg zu den Zellen von Erfolgsorganen gelangen, wo sie eine spezifische Wirkung entfalten 3 Erweiterung der klassischen Hormondefinition Die meisten Hormone werden nicht in speziellen Hormondrüsen gebildet sondern von spezialisierten Zellen in bestimmten Geweben bzw. auch von normalen Zellen vieler Gewebe 4 2

3 Erweiterung der klassischen Hormondefinition Die Informationsvermittlung durch Hormone kann auch parakrin (von benachbarten Zellen) oder autokrin (rückwirkend auf die hormonproduzierende Zelle selbst) erfolgen 5 Erweiterung der klassischen Hormondefinition Viele Hormonrezeptoren sind an Zellmembranen bzw. in Zellen vorhanden, die nicht als eigentliche endokrine Zielzellen betrachtet werden 6 3

4 Möglichkeiten der Einteilung von Hormonen nach der chemischen Struktur nach dem Bildungsort nach der Funktion nach dem Wirkungsmechanismus 7 Chemische Klassifikation der Hormone I. Amine leiten sich von Tyrosin und Tryptophan ab Dazu gehören die Hormone des Nebennierenmarks, der Schilddrüse und der Zirbeldrüse II. Polypeptide und Proteine Polypeptide enthalten weniger als 100 Aminosäuren Proteine mehr als 100 Aminosäuren Beispiel für ein Polypeptidhormon ist ADH, für ein Proteohormon Somatotropin; Insulin besteht aus 2 Polypeptidketten die vom gleichen Proteinpräkursor stammen III. Glycoproteine bestehen langen Polypeptiden die an eine oder mehrere Kohlenhydratgruppen gebunden sind Beispiele: FSH und LH IV. Steroide stammen vom Cholesterin Beispiele sind NNR-Hormone und Sexualhormone 8 4

5 Einteilung der Hormone nach dem Bildungsort Hormone die in spezifischen Hormondrüsen gebildet werden glanduläre Hormone Hormone die in verschiedenen Gewebszellen gebildet werden Gewebeshormone HVL, NNR, Schilddrüse etc. gastrointestinale Hormone, Histamin, Kinine, Prostaglandine, Zytokine etc. 9 Einteilung der Hormone nach ihrer physiologischen Funktion Funktion Steuerung von Wachstum und Differenzierung Rasche Umstellungen im Stoffwechsel durch raschen Wirkungseintritt (innerhalb von Minuten) Steuerung des Stoffwechsels von Calcium und Phosphat Beeinflussung von Verdauung und Resorption, Eingriff in den Hunger- Sättigungsmechanismus Steuerung des Wasser- und Elektrolythaushaltes Kontrolle des Energiestoffwechsels Regulation der Fortpflanzung Hormone Somatotropin, Schilddrüsenhormone, Sexualhormone, Glucocorticoide, Lymphokine, Zytokine Insulin, Glucagon, Katecholamine Parathormon, Calcitonin, Calcitriol (Vit. D) Gastro-intestinale Hormone ADH, Angiotensin, Mineralcorticoide, atriales natriuretisches Peptid Insulin, Glucagon, Cortisol, Schilddrüsenhormone, Katecholamine, Somatotropin Sexualhormone Viele Hormone können keinem einheitlichen physiologischen Funktionskomplex zugeordnet werden 10 5

6 Wesentliche Konsequenzen der unterschiedlichen chemischen Struktur der Hormone Art der Synthese Mechanismus der Sekretion Transport im Blut Lokalisation der Rezeptoren Wirkungsmechanismus Metabolismus und Ausscheidung 11 Hormonsynthese Proteine und Polypeptide Amine und Aminosäurederivate Steroidhormone Gentranskription Translation durch membrangebundene Polysomen Synthese aus Aminosäuren Synthese aus Cholesterin oder durch Umwandlung von anderen Steroidhormonen Prä-Pro-Hormon Pro-Hormon Hormon 12 6

7 Sekretionsmechanismus Hydrophile Hormone (Proteine, Peptidhormone und Katecholamine) werden durch Exozytose sezerniert, wobei häufig Ca ++ vermittelnd wirkt Lipophile Hormone (Steroidhormone, Schilddrüsenhormone) können durch die Zellmembran diffundieren 13 Hormontransport im Blut Hydrophile Hormone werden zum größten Teil in freier Form transportiert Lipophile Hormone sind wegen ihrer geringen Wasserlöslichkeit im Plasma zum größten Teil proteingebunden Die Transportproteine stammen aus der Leber Daher bei Leberfunktionsstörungen auch mögliche hormonelle Störungen 14 7

8 Lokalisation der Rezeptoren Hydrophile Hormone haben ihre Rezeptoren an der Zellmembran Lipophile Hormone besitzen intrazelluläre Rezeptoren, häufig am Zellkern 15 Hormonrezeptoren Es gibt: ungefähr 50 nukleäre Rezeptoren mehr als 1000 G-Protein gekoppelte Rezeptoren eine kleine Zahl von Guanylyl-gekoppelte Rezeptoren und eine große Zahl unterschiedlicher Phosphorylierungs-abhängiger Rezeptoren die alle an der Zellmembran einer Zelle exprimiert werden 16 8

9 Hormon Rezeptor - Interaktion Ein bestimmtes Hormon kann über mehrere Rezeptoren wirken andererseits kann ein Liganden-aktivierter Rezeptor bei mehreren Signalisierungssystemen eine Rolle spielen 17 Hormon Rezeptor Die Zahl der Rezeptoren ist weitaus größer als die Zahl der Hormone 18 9

10 Hormoneller Wirkungsmechanismus an der Zielzelle Nach der Bindung des Hormons an den Rezeptor in der Zellmembran wird ein Transduktions-Kaskade aktiviert, in die häufig second messenger und Proteinkinasen involviert sind 19 Second messenger Systeme Auf der Basis des aktivierten Membranenzyms werden folgende Systeme unterschieden: Adenylat Cyclase - camp System Phospholipase C - Ca ++ System Tyrosin-Kinase System 20 10

11 Adenylat Cyclase - camp System camp ist der second messenger für die meisten Polypeptid- und Glycoproteinhormone Ablauf der Vorgänge im camp Systems: Bindung des Hormons an seinem Rezeptor an der Außenseite der Zellmembran der Zielzelle Hormon Rezeptor Interaktion Dissoziation einer Untereinheit eines G-Proteins Wanderung dieser Untereinheit zur Adenylat Cyklase in der Membran und Stimulierung dieses Enzyms Die aktivierte Adenylat Cyklase katalysiert die Umwandlung von ATP in camp camp aktiviert Protein-Kinasen Die aktivierten Protein-Kinasen übertragen Phosphat-Gruppen auf weitere cytoplasmatische Enzyme Durch diese Phosphorylierung wird die Enzymaktivität entweder stimuliert oder gehemmt Diese Veränderung der Enzymaktivität entspricht der jeweiligen spezifischen Hormonwirkung in der Zielzelle 21 Phospholipase C - Ca ++ System Bindung des Rezeptors in der Zellmembran Hormon-Rezeptor Interaktion mit nachfolgender Stimulation der Aktivität der membranständigen Phospholipase C Die aktivierte Phospholipase C katalysiert die Umwandlung bestimmter Phospholipide in der Membran zu Inositol- Triphosphat (IP 3 ) und zu Diacylglycerol IP 3 gelang in das Zellinnere und diffundiert zum endoplasmatischen Retikulum, dort verbindet es sich mit den Rezeptorproteinen und bewirkt dadurch die Öffnung von Ca ++ -Kanälen Ca ++ diffundiert in das Cytoplasma und bindet sich an Calmodulin wodurch letzteres aktiviert wird Aktiviertes Calmodulin aktiviert seinerseits eine Protein-Kinase, die weitere Enzyme phosphoriliert Die auf diese Weise aktivierten Enzyme vermitteln die spezifische Hormonwirkung in der Zelle 22 11

12 Tyrosin-Kinase System spielt bei der zellulären Wirkung von Insulin und den Wachstumsfaktoren eine Rolle Die Bindung von Insulin bewirkt eine Aktivierung des Enzyms Tyrosin-Kinase in der Zellmembran durch Autophosphorylierung Die aktivierte Tyrosin-Kinase phosphoryliert weitere Proteine die als Signalmeleküle wirken 23 Die Wirkungen mehrerer Hormone die gleichzeitig auf Zellen einwirken können sein: synergistisch permissiv antagonistisch additiv komplementär 24 12

13 Additiv synergistische Hormonwirkung Zwei Hormone wirken gemeinsam stärker als alleine Beispiele: cardiale Wirkung von Adrenalin und Noradrenalin Komplementär synergistische Hormonwirkung Mehrere Hormone lösen gemeinsam eine Wirkung aus Beispiel: Die Produktion und Sekretion von Milch der Milchdrüse benötigt die Anwesenheit von Östrogenen, Cortisol, Prolaktin und Oxytocin 25 Permissive Hormonwirkung Wenn ein Hormon die Reaktivität eines anderen Hormons an der Zielzelle erhöht Beispiele: Östrogene haben eine permissive Wirkung für Progesteron am Uterus Parathormon hat eine permissiven Effekt für die calciumresorbierende Wirkung von Vit. D 3 Cortisol wirkt permissiv auf die gefäßtonisierende Wirkung der Katecholamine 26 13

14 Antagonistische (gegenregulatorische) Hormonwirkung Hohe Östrogenkonzentration im Plasma hemmen die Produktion und Sekretion von Prolaktin Insulin wirkt fettaufbauend, Glukagon fördert die Lipolyse 27 14