Autoimmunität und Autoimmunerkrankungen. Reinhard Voll Medizinische Klinik III

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1 Autoimmunität und Autoimmunerkrankungen Reinhard Voll Medizinische Klinik III

2 Übersicht Autoimmunität Autoimmunerkrankung Mechanismen der Selbsttoleranz Entstehung von Autoimmunität Systematik der Autoimmunopathien - organspezifisch vs. systemisch - Autoantikörper-vermittelt vs. Immunkomplex-vermittelt vs. T-Zell-vermittelt vs. kombiniert Therapeutische Optionen Entzündlich-rheumatische Erkrankungen

3 Autoimmunreaktion Definition: Immunreaktion gegen Selbst (= körpereigene Antigene) - kein prinzipieller Unterschied zur Immunreaktion gegen Pathogene Autoimmunerkrankung: Wenn eine Autoimmunreaktion Ursache von Krankheiten ist (z. B. durch wesentliche Gewebeschädigung oder funktionelle Störungen) Autoimmunität Autoimmunerkrankungen

4 Übersicht Autoimmunität Autoimmunerkrankung Mechanismen der Selbsttoleranz Entstehung von Autoimmunität Systematik der Autoimmunopathien - organspezifisch vs. systemisch - Autoantikörper-vermittelt vs. Immunkomplex-vermittelt vs. T-Zell-vermittelt vs. kombiniert Therapeutische Optionen Klinische Beispiele organspezifischer Autoimmunerkrankungen

5 Mechanismen der Selbsttoleranz Begriffe Anergie: Keine Reaktion auf ein Antigen (Zustand eines Lymphozyten) Suppression/Regulation: Aktive Unterdrückung einer Immunreaktion gegen ein spezifisches Antigen z. B. durch regulatorische T-Zellen Toleranz: Abwesenheit einer offensichtlichen Immunreaktion gegen Antigene (bezeichnet meist Eigenschaft des gesamten Immunsystems bzw. des Organismus, gegen bestimmte Antigene nicht zu reagieren). Zentrale Toleranz: Deletion/Modifikation (durch Rezeptorediting) autoreaktiver Lymphozyten während ihrer Reifungsphase (unmittelbar nach der Expression der Antigenrezeptoren) Periphere Toleranz: Unterdrückung einer Immunreaktion durch regulatorische dendritische Zellen (DC), regulatorische T-Zellen (Treg), Anergisierung von Lymphozyten (z. B. durch Signal 1 ohne Signal 2)

6 Mechanismen der Selbsttoleranz Zentrale Toleranz (Thymus, Knochenmark) Deletion Autoimmunität Danger-Signale" Entzündungen/Nekrosen Infektionen (+/- molecular mimicry) Gewebetraumatisierung mit Freisetzung von Autoantigenen und Entzündungsreaktion Anergie Periphere Toleranz (Lymphknoten, Milz, Gewebe) Immunregulation (Treg) Immunmodulation (z. B. durch apoptotische Zellen) Toleranz Antigen-Modifikation Alterierte Selbstantigene/ Neoantigene Freisetzung gewebespezifischer Selbstantigene aus immunolog. priviligierten Organen Defekte Clearance toter Zellen

7 Übersicht Autoimmunität Autoimmunerkrankung Mechanismen der Selbsttoleranz Entstehung von Autoimmunität Systematik der Autoimmunopathien - organspezifisch vs. systemisch - Autoantikörper-vermittelt vs. Immunkomplex-vermittelt vs. T-Zell-vermittelt vs. kombiniert Therapeutische Optionen Klinische Beispiele organspezifischer Autoimmunerkrankungen

8 Entstehung von Autoimmunität (1) Gewebetraumatisierung mit nekrotischem Zelltod und Entzündungsreaktion (häufige, jedoch meist passagere Autoimmunphänome) Proinflammatorische Mediatoren MHC TCR Zytokine MΦ/DC B7 CD28 T-cell

9 Entstehung von Autoimmunität (2) Danger + Molecular Mimicry TLR MHC TCR Pathogen MΦ B7 CD28 T-cell sig B cell

10 Autoimmunopathien: HLA-Assoziation HLA-Allel Autoimmunopathie Relatives Risiko B27 M. Bechterew (Spondylitis ankylosans) 80 DR3 Goodpasture Syndrom 16 DR4 Pemphigus vulgaris 14 DR3 Systemischer Lupus erythematodes 6 DR4 Rheumatoide Arthritis 4 HLA-Assoziation variiert in unterschiedlichen ethnischen Gruppen

11 Übersicht Autoimmunität Autoimmunerkrankung Mechanismen der Selbsttoleranz Entstehung von Autoimmunität Systematik der Autoimmunopathien - organspezifisch vs. systemisch - Autoantikörper-vermittelt vs. Immunkomplex-vermittelt vs. T-Zell-vermittelt vs. kombiniert Therapeutische Optionen Klinische Beispiele organspezifischer Autoimmunerkrankungen

12 Systematik der Autoimmunopathien (1) Organspezifisch Schilddrüse: M. Basedow Thyreoiditis Hashimoto Beta-Zellen des Pankreas: Diabetes mellitus Typ I Systemisch Systemischer Lupus erythematodes (SLE) Chronische Polyarthritis Progressive systemische Sklerose (Systemische Sklerodermie) Vaskulitiden Nebennierenrinde: M. Addison ZNS: Multiple Sklerose Guillaín-Barre-Syndrom Melanozyten: Vitiligo

13 Systematik der Autoimmunopathien (2) Pathomechanismen Klassifikation Effektormechanismen Allergie Autoimmunerkrankung Typ I Hypersensitivität vom Soforttyp IgE-vermittelte Mastzellaktivierung, Histaminfreisetzung etc. Allerg. Rhinitis Allerg. Asthma Allerg. syst. Anaphylaxie Keine (?) Typ II (Zytotox.) Hypersensitivität Zytotoxizität vermittelt durch ADCC, Komplementaktivierung auf der Zelloberfläche Agonist./Antagonist. Ak Penicillin-Allergie Autoimmunhämolyt. Anämie Goodpasture Syndrom Myasthenia gravis Typ III Immunkomplexvermittelte Hyperreaktivität Immunkomplexvermittelte Aktivierung von Komplement und Fc-R-positiven Zellen Serumkrankheit Arthusreaktion Exogen-allergische Alveolitiden SLE (?) Typ IV Hypersensitivität vom verzögerten Typ Aktivierung von Makrophagen durch T- Zellen; Zytotoxische T-Zellen Kontaktekzem Tuberkulinreaktion Diabetes mell. Typ 1

14 Systematik der Autoimmunopathien (2) Einteilung nach dem wesentlichen Pathomechanismus Antikörper-vermittelt T-Zell-vermittelt A) Zell-/Gewebeschädigung Diabetes mellitus Typ I Autoimmunthrombopenie Multiple Sklerose Autoimmunhämolyse Riesenzellarteriitis/M. Horton Goodpasture Syndrom Kombiniert B) Rezeptoraktivierung (agonist. AK) Chronische Polyarthritis M. Basedow SLE Chron. Herzinsuffizienz (Untergruppe) C) Rezeptorblockade (antagonist. AK) Myastenia gravis D) Immunkomplex-vermittelt Serumkrankheit Kryoglobulinämie (SLE)

15 Übersicht Autoimmunität Autoimmunerkrankung Mechanismen der Selbsttoleranz Entstehung von Autoimmunität Systematik der Autoimmunopathien - organspezifisch vs. systemisch - Autoantikörper-vermittelt vs. Immunkomplex-vermittelt vs. T-Zell-vermittelt vs. kombiniert Therapeutische Optionen Klinische Beispiele organspezifischer Autoimmunerkrankungen

16 Therapeutische Optionen bei Autoimmunerkrankungen Immunsuppressiva: Glucosteroide,Cyclosporin A, Leflunomid, Mycofenolat-Mofetil, Rapamycin Zytostatika: Methotrexat, Azathioprin, Cyclophosphamid Hochdosierte intravenöse Immunglobuline Immunbiologika (z. B. Anti-TNF-Antikörper, IL-1- Rezeptorantagonist-Fc-Fusionsprotein, Anti- Lymphozyten-Antikörper, Anti-CD20) Extrakorporale Therapien: Plasmapherese, Immunadsorption, Photopherese Blutstammzelltransplantation (autolog) Ersatz der ausgefallenen Organfunktionen (z. B. Hämodialyse, Substitution von Insulin, L-Thyroxin)

17 Übersicht Autoimmunität Autoimmunerkrankung Mechanismen der Selbsttoleranz Entstehung von Autoimmunität Systematik der Autoimmunopathien - organspezifisch vs. systemisch - Autoantikörper-vermittelt vs. Immunkomplex-vermittelt vs. T-Zell-vermittelt vs. kombiniert Therapeutische Optionen Klinische Beispiele organspezifischer Autoimmunerkrankungen

18 Antikörper-vermittelt: Akute und chronische Immunthrombozytopenie Akute, meist infekt-induzierte Immunthrombozytopenie, meist Kinder, meist vorübergehende Episode Chronische Immunthrombozytopenie, meist im Erwachsenenalter, Spontanremissionen selten Pathogenese: Zerstörung der AK-beladenen Thrombozyten im RES, bes. in der Milz Klinik: Petechiale Blutungen Therapie: Glucosteroide, hochdosierte intravenöse Immunglobuline, evtl. Splenektomie

19 Antikörper-vermittelt: M. Basedow Pathogenese: Agonistische Antikörper gegen den TSH- Rezeptor auf den Schilddrüsenzellen, dadurch Hyperthyreose Klinik: Struma, Exophthalmus, Tachykardie, Diarrhoen, Unruhe, Gewichtsverlust, Myxödem, Wärmeintoleranz Therapie: akut Thyreostatika, Betarezeptorenblocker; dann Radiojodtherapie, Schilddrüsenresektion

20 T-Zell-vermittelt: Diabetes mellitus Typ I Pathogenese: Autoreaktive zytotoxische T-Zellen gegen Beta-Zellen (daneben Autoantikörper z. B. Gegen Insulin, pathogenetisch jedoch wohl kaum relevant) Klinik: Hyperglykämie, Ketoazidose, Gewichtsabnahme, Leistungsschwäche, Polyurie Therapie: Insulinsubstitution