Von der Evidenz zur Entwicklung der (Leitlinien-) Empfehlung

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1 Von der Evidenz zur Entwicklung der (Leitlinien-) Empfehlung Folien überwiegend von Dr. Monika Nothacker, MPH Dipl.-Soz.Wiss. Thomas Langer Office des Leitlinienprogramms Onkologie c/o Deutsche Krebsgesellschaft e.v. Kuno-Fischer-Straße Berlin Telefon Fax leitlinienprogramm@krebsgesellschaft.de

2 Konsensusverfahren: von der Evidenz zur Empfehlung Evidenzgrad ? Empfehlungsgrad A B 0 - Ethische Aspekte - Patientenpräferenzen - Konsistenz und Effektstärke der Studien - Relevanz der Zielgrößen: integriertes Outcome-Modell - Abwägung von Nutzen, Risiken, Nebenwirkungen - Anwendbarkeit, Übertragbarkeit Europarat, Recommendation (2001) 13

3 Graduierung von Empfehlungen = Grade of recommendation Nach AWMF-Regelwerk: dreistufig Nach GRADE: zweistufig we recommend = starke Empfehlung we suggest = schwache Empfehlung Statements: Aussagen ohne Empfehlungsgrad, nicht handlungsleitend

4 Aussprechen einer Empfehlung/Festlegen der Empfehlungsstärke Bei der Formulierung von Empfehlungen werden nach GRADE folgende 4 Aspekte berücksichtigt: 1. Balance zwischen Nutzen und Schaden Je weniger deutlicher diese für den Nutzen ausfällt, desto eher wird eine schwache Empfehlung gegeben 2. Vertrauen in die identifizierten Effektmaße Je anfälliger für Bias die externe Evidenz ist, desto eher wird eine schwache Empfehlung gegeben 3. Patientenpräferenzen Je unsicherer das Wissen um Patientenpräferenzen ist, bzw. Uneinheitlicher diese ausfallen, desto eher wird eine schwache Empfehlung gegeben. 4. Mittel- bzw. Ressourcenverbrauch Ja höher der Ressourcenverbrauch desto eher wird eine schwache Empfehlung gegeben J Clin Epidemiol Jul;66(7): doi: /j.jclinepi Epub 2013 Apr 6. GRADE guidelines: 15. Going from evidence to recommendation-determinants of a recommendation's direction and strength. Andrews JC, Schünemann HJ, Oxman AD, et al.

5 Aussprechen einer Empfehlung/Festlegen der Empfehlungsstärke Starke Empfehlung = soll gemacht werden GoR A Nutzen > Schaden für die meisten Patientinnen Starke Empfehlung = soll nicht gemacht werden GoR A Nutzen < Schaden für die meisten Patientinnen oder kein Nutzen oder nicht untersucht! Evidenz und/oder klinische Erfahrung sind eindeutig und patientenrelevant

6 Starke Empfehlungen - Beispiele Aus der S3-Leitlinie Malignes Melanom Aus der Nationalen VersorgungsLeitlinie Kreuzschmerz

7 Aussprechen einer Empfehlung/Festlegen der Empfehlungsstärke Empfehlung = sollte gemacht werden GoR B Nutzen > Schaden für viele Patientinnen, aber relevante Gruppen bekannt, die nicht profitieren oder schwacher Nutzen Starke Empfehlung = sollte nicht gemacht werden GoR B Nutzen < Schaden für viele Patientinnen/klinische Konstellationen aber für manche Nutzen Evidenz und/oder klinische Erfahrung sind weniger eindeutig und/oder weniger stark patientenrelevant

8 Empfehlungen - Beispiele Aus der S3-Leitlinie Therapie des Diabetes mellitus Typ 1» Im Hintergrundtext: konventionelle Therapie statt intensivierte - bei Menschen, die den Anforderungen an eine intensivierte Therapie nicht gerecht werden können (aufgrund von kognitiven Einschränkungen und krankheits- oder altersbedingt) - bei Menschen, die sich nach ausführlicher Nutzen-Schaden- Aufklärung gegen eine intensivierte Therapie entscheiden - bei einer erheblichen Adhärenzproblematik in der Langzeitbetreuung

9 Empfehlungen - Beispiele Aus der S3-Leitlinie zum Prostatakarzinom Hintergrundtext: Studienbeschreibung 4/7 Studien aus einem Zentrum, 1x randomisiert mit signifikantem Effekt, aber Multicenterstudie abgebrochen, da nicht reproduzierbarer Effekt! : Insgesamt kann das Verfahren in der Primärdiagnostik nicht routinemäßig empfohlen werden, da die positiven Ergebnisse einzelner Zentren offensichtlich nicht gut in der Breite reproduzierbar sind. Zentren, die das Verfahren anwenden, sollten prospektiv nachweisen, dass sie dadurch statistisch und klinisch signifikant verbesserte Testgüteparameter erreichen.

10 Aussprechen einer Empfehlung/Festlegen der Empfehlungsstärke Offene Empfehlung = kann gemacht werden GoR 0 kann erwogen werden Evidenz unklar und/oder klinische Erfahrung auf wenige Fälle beschränkt und/oder sehr geringer Nutzen - sparsam verwenden, da sonst ggf. Einfallstor für ungeprüfte Maßnahmen Statement: ist Aussage - nur Evidenz wiedergeben, möglichst Wertungen vermeiden

11 Konsensus: Anwendungsbereiche in Leitlinien Festlegung des Zielhorizonts: - Thema, Anwendungsbereich, Ziele der Leitlinie Formulierung der Empfehlungen: - Entscheidungen in Unsicherheit (fehlende / unzulängliche / widersprüchliche Evidenzen) - Abwägung von Werten (Relevanz der Outcome-Kriterien, Nutzen/Risikoverhältnis) - Übertragung der Evidenzen in den Alltag (Anwendbarkeit, Aufwand, Individual- vs. Sozialnutzen) Förderung der Implementierbarkeit : - Repräsentativität des Leitliniengremiums, ownership

12 Feststellen der Konsensstärke

13 Why we need formal methods of consensus development Safety in numbers several people are less likely to arrive at a wrong decision than a single individual. Authority a selected group of individuals is more likely to lend some authority of the decision produced. Rationality decisions are improved by reasoned arguments in which assumptions are challenged and members forced to justify their views. Controlled process by providing a structured process formal methods can eliminate negative aspects of group decision-making. Scientific credibility formal consensus methods meet the requirements of scientific methods. Murphy, Black et al.: Consensus development methods and their use in clinical guideline development a review. HTA 1998 (2) Heft 3

14 Quellen systematischer Verzerrung (Bias) bei Gruppenentscheidungen im Konsens Selektion der Teilnehmer Majoritäts- und Minoritätseinflüsse Soziales Faulenzen Groupthink Brainstorming Koller M: Beiträge der Sozialpsychologie zur Analyse und Lösung von Problemen im Deutschen Gesundheitssystem: das Beispiel Leitlinien Zeitschrift für Sozialpsychologie, 36 (2), 2005:47-60

15 Formulierung graduierter Empfehlungen - Konsensus Formalisierte Verfahren, Beteiligung aller relevanten Gruppen (Konsensuskonferenz, Nominaler Gruppenprozess (NGP), Delphi-Technik) Charakteristika : Gleichberechtigung und geringe Variabilität der Teilnehmer Toleranz für Nonkonformität starke Zielorientierung A. Delbecq: Minderheit Mehrheit Nominaler Gruppenprozess Group Techniques for Program Planning. Scott,Foresman&Company, Glenview Illinois 1975

16 Formale Konsensusverfahren Techniken Charakteristika Aufwand Konsensuskonferenz Breites, offenes, moderiertes Forum (optimal: bis ca. 50 Teilnehmer) Offene oder anonyme Abstimmung Nominaler Gruppenprozess Delphi-Technik Mandatsträger (5- max. 20), Unterstützung durch Moderator Teilnehmerzahl variabel, anonymisiert, strukt.fragebogen mittel gering hoch

17 Ablauf DELPHI-Verfahren bei der Leitlinienentwicklung 1. Runde schriftliche (bzw. Moderner: internetbasierte) anonymisierte Befragung der 1. Experten. Zustimmung oder Ablehnung zu Empfehlungsvorschlag mit Begründung/Literatur 2. Sammlung und Zusammenstellung der Antworten für die Teilnehmer 3. Optional Breitband -DELPHI Mündliche Diskussion Runde schriftliche Befragung der Experten 5... Namensgeber der Methode ist das antike Orakel von Delphi, das seinen Zuhörern Ratschläge für die Zukunft erteilte. Die DELPHI-Technik wurde ursprünglich entwickelt von der amerikanischen RAND Corporation (40er Jahre, zu militärstrategischen Zwecken) siehe

18 Ablauf Nominaler Gruppenprozess 1 Tischvorlage: Leitlinienmanuskript, Empfehlungen Stille Notiz : Welcher Empfehlung/welchem Empfehlungsgrad Stimmen Sie nicht zu? Ergänzung, Alternative? 2 Registrierung der Stellungnahmen pro Empfehlung im Einzel Umlaufverfahren 3 Reihendiskussion Nur zur Klarstellung, Streichung von Doppelmeldungen 4 Vorherabstimmung Über jede Empfehlung/Grad und Alternativen 5 Debattieren, Diskutieren Der Empfehlungen/Grade, für die kein oder nur schwacher Konsens erzielt wurde 6 Endgültige Abstimmung Über jede Empfehlung/Grade und alle Alternativen aus 5 Abschließend: Zustimmung zum Gesamttext Zeit pro Empfehlung A. Delbecq: Group Techniques for Program Planning. Scott,Foresman&Company, Glenview Illinois 1975

19 Und wenn es keinen Konsens gibt? -Umgang mit Dissens Bei begründetem Dissens: 1. FG beantragt Sondervotum, dieses wird in der Leitlinie entsprechend dargestellt. 2. FG trägt den finalen Text nicht mit und beantragt Klarstellung im Leitlinienreport, dass sie beteiligt war, aber nicht abschließend zustimmt. 3. FG zieht sich ganz zurück, wird in der LL nicht mehr erwähnt, andere FG entscheiden, ob Verhandlungen mit FG fortgesetzt werden sollen.

20 Und wenn es keinen Konsens gibt? -Umgang mit Dissens 5.1. Sondervotum der DEGAM Die Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Familienmedizin (DEGAM) bewertet die Evidenz für den Nutzen eines generellen Hautkrebs-Screenings als unzureichend. Im Einzelfall kann eine Früherkennung auf Hautkrebs nach ausgewogener Aufklärung über Vor- und Nachteile durchgeführt werden. S3 Leitlinie Prävention von Hautkrebs 2013

21 Und wenn es keinen Konsens gibt? -Umgang mit Dissens 5.1. Sondervotum Prof. Dreyer/DEGAM S3 LL Typ1 DM Zur Therapie von Menschen mit Typ-1-Diabetes sollen bevorzugt Humaninsuline (Normalinsulin oder Verzögerungsinsulin) eingesetzt werden Expertenmeinung, dass notwendige Langzeitstudien zu Insulinanaloga fehlen; in Kenntnis der

22 Formalisierte Konsensverfahren für (Leitlinien-) Empfehlungen machen sie einen Unterschied? Wenig Validierungsstudien in der Medizin Murphy et al, 1998: Level I Evidenz für transparentes und häufigeres Erreichen eines Konsens IOM 2011: In summary, this work suggests that formal methods generally perform as well or better than informal ones. IOM Report 2011, Clinical Practice Guideline We Can Trust, 2011 Murphy, E., R. Dingwall, D. Greatbatch, S. Parker, and P. Watson Qualitative research methods in health technology assessment: A review of the literature. Health Technology Assessment 2(16):vii 260. Hutchings, A., and R. Raine A systematic review of factors affecting the judgments produced by formal consensus development methods in health care. Journal of Health Services Research and Policy 11(3): Shekelle, P. G., and D. L. Schriger Evaluating the use of the appropriateness method in the Agency for Health Care Policy and Research clinical practice guideline development process. Health Services Research 31(4):

23 Verwendung formaler Methoden für Leitlinien In Deutschland seit 1999! International in weniger als der Hälfte der Fälle (Burgers et al, 2003: 38%, Moynihan & Henry 2006: 42%) Trend zur Übernahme formaler Methoden Lorenz W, 1. Rundbrief der AWMF, Mitteilungen der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie, 1999 Burgers, J., R. Grol, N. Klazinga, M. Makela, J. Zaat, and AGREE Collaboration. 2003a. Towards evidence-based clinical practice: An international survey of 18 clinical guideline programs. International Journal on Quality Health Care 15(1): Moynihan, R., and D. Henry The fight against disease mongering: Generating knowledge for action. PLoS Medicine 3(4):e191. D. Andrew Loblaw, Ann Alexis Prestrud, Mark R. Somerfield, Thomas K. Oliver, Melissa C. Brouwers, Robert K. Nam, Gary H. Lyman, and Ethan Basch, 2012, American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guidelines: Formal Systematic Review Based Consensus MethodologyJ Clin Oncol 30:

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25 Fazit Leitlinienempfehlungen sind das Ergebnis der Synthese von Evidenz und individuellen Werteurteilen Formale Konsensusverfahren stellen evidenzbasierte Methodik dar, das Ergebnis ist verfahrensabhängig Wesentlich sind: - Kenntnis und Vermeidung möglicher Verzerrungen - Transparenz (Dokumentation der Prozesse/Ergebnisse) Bildquelle: wordpress.com/2009/02/04/woah-2/ Idee: Hans-Konrad Selbmann, 2010

26 Populati- Untersuchte on Referenz/ Studientyp Intervention Kontrolle untersuchte Endpunkte Hauptergebnisse methodische Bemerkungen/ Evidenzklasse Empfehlung 19.6 (Kapitel Zielgerichtete Therapie): Bevacizumab bei rezidiviertem, persistierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom Tewari et al [59], RCT, multizentrisch, open label, 4- armig - N=452, - Pat. mit metastasiertem, persistierendem oder rezidiviertem Zervixkarzinom (Kandidaten für Exenteration ausgeschlossen), GOG Performance Status 0-1, ausgeschlossen : bereits unter Chemotherapie nach Rezidiv, nichtheilende Wunden, inadäquate Antikoagulation, - Alter : median Jahre (Range 20-85), ca. 8 % Kaukasisch, 58 % Performance Status 0 (Rest hat 1) ; Tumorgrade : 3-8 % = 1, 43-52% = 2, 39 % = 3, ca. 70 % recurrent, 11 % persistent, 16 % advanced), 53 % Beckenwandrezidiv Cisplatin (50 mg/m2)+ Paclitaxel ( mg/m2) + Bevacizumab (15/mg/kg) Topotecan (50 mg/m2)+ Paclitaxel ( mg/m2) + Bevacizumab (15/mg/kg) Studie werten Vergleiche (1+2) vs. (3+4) und (1+3) vs. (2+4) aus Cisplatin (50 mg/m2)+ Paclitaxel ( mg/m2) Bis zum Progress Topotecan (50 mg/m2)+ Paclitaxel ( mg/m2) Bis zum Progress 1. OS (primär) 2. Nebenwirkungen (primär) 3. PFS 4. Response Rate 5. QoL (Zusammenstellung von Items aus FACT- Cx-TOI, BPI, FACT/GOG- NTX) Ergebnisse für Vergleich Chemotherapie allein vs. Chemotherapie + Bevacizumab (1+2) vs. (3+4) ; medianem Follow-up : 20,8 Monate Zu 1.sign. Unterschiede zugunsten von Bevacizumab (medianes Überleben 17 Mon. Vs. 13,3, HR 0,71, 98 % KI 0,54-0,95) Zu 2. Signifikant häufiger unter Bevacizumab : Fisteln (6 % vs. <1 %), Hypertension > Grad 2 (25 % vs. 2 %), Thromboembolische Ereignisse > Grad 3 (8 % vs. 1 %), nicht signifikante Unterschiede bzgl. Neutropenie > Grad 4 (35 % vs. 26 %). Zu 3. sign. Unterschiede zugunsten von Bevacizumab (median 8,2 Mon. Vs. 5,9 HR 0,67, 95 % KI 0,54-0,82) Zu 4. sign. Unterschiede zugunsten von Bevacizumab (48 % vs. 36 %), Wahrscheinlichkeit für Response 1,35, 95 % KI 1,08-1,68) Zu 5. Keine signifikanten Unterschiede Ergebnisse für Vergleich Chemotherapie mit Cisplatin (1+3) vs mit Topotecan (2+4) ; medianes Followup : 12,5 Monate Zu 1.Keine sign. Unterschiede Zu 2. Nicht berichtet Zu 3. Sign. Unterschied zugunsten von cisplatin+paclitaxel ; HR 1,39, 95 % KI 1,09-1,77) Zu 4. Nicht berichtet Zu 5. Nicht berichtet Studie ist unverblindet, relevant vor allem für patientenberichtete Endpunkte, QoL, und subjektiven Parameter (gilt teilweise für Progressionsdefinition) Keine Angaben zum Randomisierungsverfahren und verdeckte Zuteilung, Studienarme unterscheiden sich bzgl. Der Anteile der Tumorstadien 1 und 2 (potentiell zuungunsten der Intervention, mehr Grad 2 und weniger Grad 1) In der Kontrollgruppe wechselten mehr Patienten zu einer Salvage-Therapie (Effekt allerdings unklar). Lebensqualität mit einer Zusammenstellung von Fragmenten validierter Fragebögen gemessen. Ergebnisse unvollständig berichtet (keine Angaben zu BPI- und FACT/GOG- NTX). Validität der Ergebnisse daher fraglich. Angaben zu bekannten Nebenwirkungen von bevacizumab (Fatique, Erbrechen, Diarrhö) fehlen in der Publikation. Nebenwirkungen selektiv berichtet. Senior Author (Monk) ist Berater und Sprecher für Roche (den Hersteller). Funded by the National Cancer Institute; GOG 240 ClinicalTri-

27 Evidenzbasiertes Statement: Die zielgerichtete Antikörpertherapie mit Bevacizumab in der metastasierten oder rezidivierten/persistierenden Situation bei der Patientin mit Zervixkarzinom als Kombinationstherapie simultan zur palliativen first-line Chemotherapie mit Cisplatin/Paclitaxel oder Topotecan/Paclitaxel zeigt einen geringen absoluten Überlebensvorteil. Kombinationstherapien mit Bevacizumab haben eine höhere Morbidität und Toxizität. Kombinationstherapien mit Bevacizumab haben eine höhere Ansprechrate. Level of Evidence 1+ [284] Starker Konsens Angesichts der vielversprechenden Datenlage, aber noch ungeklärter Fragen hat sich die Leitliniengruppe entschieden den Wissensstand in einem Statement abzubilden, auf eine dezidierte Empfehlung aber zu verzichten.

28 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!