Praxis Report. Thieme. Typ-2-Diabetes und Herz 1 / Risikoabschätzung und Therapiestrategien

Transkript

1 Thieme Praxis Report 1 / 2011 Typ-2-Diabetes und Herz Risikoabschätzung und Therapiestrategien

2 2 Impressum Thieme Praxis Report Heft 1, 3. Jahrgang, Februar 2011 ISSN Dieser Thieme Praxis Report ist der Zeitschrift Diabetologie und Stoffwechsel beigelegt. Diese Ausgabe des Thieme Praxis Report entstand mit freundlicher Unterstützung von Novo Nordisk Pharma GmbH, Mainz. Herausgeber und Autoren Priv.-Doz. Dr. med. Thomas Kunt, Berlin (Hrsg.) Priv.-Doz. Dr. med. Rainer Lundershausen, Erfurt Dr. med. Erik Wizemann, Herrenberg Medizinische Redaktion Dr. Christofer Coenen, Stuttgart Für den Verlag Joachim Ortleb Vertrieb Malik Zighmi Layout Werner Schulz Verlag Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York Rüdigerstr. 14, Stuttgart Postfach , Stuttgart Tel.: 07 11/ , Fax 07 11/ Internet-Adresse: Manuskripte Alle Manuskripte sind direkt an den Verlag zu senden. Grundsätzlich werden nur solche Manuskripte angenommen, die frei von Rechten Dritter sind. Für unaufgefordert eingesandte Manuskripte wird keine Haftung übernommen. Mit der Annahme des Manuskripts erwirbt der Verlag für die Dauer der gesetzlichen Schutzfrist ( 64 UrHG) die ausschließliche Befugnis zur Wahrnehmung der Verwertungsrechte im Sinne der 15 ff. des Urheberrechtsgesetzes, insbesondere auch das Recht der Übersetzung, der Vervielfältigung durch Fotokopie oder ähnliche Verfahren und der EDV-mäßigen Verwertung. Copyright Die Zeitschrift und alle in ihr enthaltenen einzelnen Beiträge und Abbildungen sind für die Dauer des Urheberrechts geschützt. Jede Verwertung außerhalb der Grenzen des Urheberrechtsgesetzes ist ohne Zustimmung des Verlags unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen. Fotokopien Fotokopien für den persönlichen und sonstigen Gebrauch dürfen nur von einzelnen Beiträgen oder Teilen davon als Einzelkopien hergestellt werden. Die Aufnahme der Zeitschrift in Lesezirkel ist nicht gestattet. Wichtiger Hinweis Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwicklungen unterworfen. Forschung und klinische Erfahrung erweitern unsere Erkenntnisse, insbesondere was Behandlung und medikamentöse Therapie anbelangt. Soweit in diesem Heft eine Dosierung oder eine Applikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass Autoren, Herausgeber und Verlag große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissenstand bei Fertigstellung der Zeitschrift entspricht. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag jedoch keine Gewähr übernommen werden. Jeder Benutzer ist angehalten, durch sorgfältige Prüfung der Beipackzettel der verwendeten Präparate und gegebenenfalls nach Konsultation eines Spezialisten festzustellen, ob die dort gegebene Empfehlung für Dosierungen oder die Beachtung von Kontraindikationen gegenüber der Angabe in dieser Zeitschrift abweicht. Eine solche Prüfung ist besonders wichtig bei selten verwendeten Präparaten oder solchen, die neu auf den Markt gebracht wurden. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers. Autoren und Verlag appellieren an jeden Benutzer, ihm etwa auffallende Ungenauigkeiten dem Verlag mitzuteilen. Gebrauchsnamen Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen und dgl. in dieser Zeitschrift berechtigt nicht zu der Annahme, dass solche Namen ohne Weiteres von jedermann benutzt werden dürfen; oft handelt es sich um gesetzlich geschützte eingetragene Warenzeichen, auch wenn sie nicht als solche gekennzeichnet sind. Printed in Germany Kliemo AG Hütte 53 B-4700 Eupen Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York 2011

3 Editorial / Inhalt 3 Thieme Praxis Report Editorial Inhalt 1 / 2011 Typ-2-Diabetes und Herz Der Diabetes mellitus Typ 2 ist eine vielschichtige Erkrankung, bei der für die therapeutische Entscheidungsfindung neben den pathophysiologischen Vorgängen insbesondere auch patientenindividuelle Eigenheiten wie Komorbidität, Vortherapie, kognitive Fähigkeiten, soziale Einbindung und vieles mehr berücksichtigt werden müssen. Dass der Typ-2-Diabetes als Teil des metabolischen Syndroms einen ganz erheblichen Risikofaktor für das Auftreten kardiovaskulärer Komplikationen darstellt, ist bekannt. Wo genau liegen aber die Ursachen dieser kardiovaskulären Gefährdung? Wie stellt sich das Problem aus Grundlagensicht und in der epidemiologischen Betrachtung dar? Welche Rolle spielt der postprandiale Blutzucker für das kardiovaskuläre Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko? Und wie können wir dem Problem der antidiabetischen Behandlung im Allgemeinen und der kardiovaskulären Gefährdung im Speziellen wirksam und praxistauglich begegnen? Überblick 3 Editorial PD Dr. med. Thomas Kunt, Berlin 4 Typ-2-Diabetes Warum ist das Herz besonders gefährdet? PD Dr. med. Rainer Lundershausen, Erfurt 7 Postprandiale Hyperglykämie Ein eigenständiger Risikofaktor? PD Dr. med. Thomas Kunt, Berlin 10 Intensivierung der Insulintherapie bei Typ- 2-Diabetes Praktisches Vorgehen Dr. med. Erik Wizemann, Herrenberg Diese Fragen waren die Themen eines Experten-Workshops im November 2010 in Berlin. Neben spannenden Vorträgen zu den einzelnen Schwerpunkten entstand in kollegialer Atmosphäre eine interessante Diskussion, in der wichtige Einzelaspekte aufgegriffen und vertieft werden konnten. Eine Zusammenfassung der diskutierten Themen halten Sie, lieber Leser, nun in Ihren Händen. Ich wünsche Ihnen eine anregende Lektüre und die eine oder andere neue Erkenntnis für Ihre tägliche Praxis. Mein Dank gilt meinen Kollegen PD Dr. Rainer Lundershausen und Dr. Erik Wizemann für die spannende Diskussion sowie der Firma Novo Nordisk für die freundliche Unterstützung der Veranstaltung. PD Dr. med. Thomas Kunt, Dezember 2010 Teilnehmer des Expertenworkshops, v. l. n. r.: Dr. Erik Wizemann, PD Dr. Thomas Kunt, PD Dr. Rainer Lundershausen Kunt T. Editorial Thieme Praxis Report 2011; 3 (1): 1 16

4 4 Schwerpunkt Typ-2-Diabetes Warum ist das Herz besonders gefährdet? PD Dr. med. Rainer Lundershausen, Erfurt Das kardiovaskuläre Risiko für Patienten mit Typ-2-Diabetes hängt einerseits entscheidend vom Ausmaß der diabetischen Stoffwechselstörung und andererseits von Begleiterkrankungen ab, insbesondere im Rahmen eines metabolisch-vaskulären Syndroms. Um das kardiovaskuläre Risiko der Betroffenen genauer zu spezifizieren, erlangen zunehmend weitere nicht traditionelle Risikofaktoren wie Insulinresistenz, Entzündungsgeschehen oder postprandiale Abnormitäten sowie neue Risikomarker wie Proinsulin, Adiponektin oder hochsensitives CRP an Bedeutung. Der Diabetes mellitus Typ 2 spielt als Teil des metabolisch-vaskulären Syndroms eine wichtige Rolle in der Pathogenese kardiovaskulärer Komplikationen. Das spiegelt sich eindrücklich in epidemiologischen Daten wider, die ein stark erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit Diabetes im Vergleich zu Personen ohne Diabetes zeigen. Auch das Risiko für Re-Ereignisse ist bei Patienten mit Diabetes deutlich erhöht (Abb. 1) [1, 2]. Eine diabetische Stoffwechsellage steht im direkten pathophysiologischen Zusammenhang mit kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität. Untersucht man Patienten, die wegen eines Herzinfarkts stationär behandelt werden, so zeigt sich, dass bei 31 % dieser Patienten ein manifester Diabetes mellitus vorliegt. Führt man bei Personen ohne Diabeteserkrankung mit Herzinfarkt einen oralen Glukosetoleranztest durch, so kann bei weiteren 35 % eine gestörte Glukosetoleranz nachgewiesen werden [3]. Auch bei der Betrachtung des PD Dr. med. Rainer Lundershausen, Erfurt

5 Schwerpunkt 5 HbA 1c zeigt sich eine Korrelation zwischen erhöhten HbA 1c -Werten und einer Erhöhung sowohl der kardiovaskulären Ereignisrate als auch der Gesamtmortalität [4]. Der HbA 1c ist somit ein prädiktiver Marker für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. Den Diabetes im Kontext betrachten Wird der Diabetes mellitus Typ 2 als Teil des metabolisch-vaskulären Syndroms betrachtet, so kommt dem Diabetes innerhalb der übrigen kardiovaskulären Risikofaktoren zusammen mit der abdominellen Adipositas ein Spitzenplatz hinsichtlich des Risikos für einen Myokardinfarkt zu (Abb. 2) [5]. Kommen zum Diabetes weitere Risikofaktoren hinzu, steigt das kardiovaskuläre Risiko zusätzlich stark an [6]. Da bei den meisten Patienten ein Diabetes nicht isoliert auftritt, sondern in vielen Fällen mit Adipositas, Dyslipidämie, Hypertonie und Nikotinkonsum gemeinsam einhergeht, ist die kardiovaskuläre Gefährdung dieser Patienten offensichtlich. Über diese bekannten traditionellen Risikofaktoren hinaus richtet sich das diabetologische Augenmerk vermehrt auf eine Reihe neuerer, in Tabelle 1 dargestellter Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Bei der Fülle unterschiedlicher Risikofaktoren und assoziierter Risikomarker wird deutlich, wie komplex die pathophysiologischen Vorgänge beim Diabetes mellitus Typ 2 sind und welche Herausforderungen damit an Diagnostik, Therapie und Risikoabschätzung von Folgeerkrankungen gestellt werden. Tab. 1 Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen bei Diabetes mellitus Typ 2; mod. nach [7]. traditionelle Risikofaktoren abdominelle Adipositas Dyslipidämie Hypertonie Nikotinkonsum Risikomarker für kardiovaskuläre Komplikationen beim Diabetes mellitus Typ 2 neuere Risikofaktoren Der HbA 1c ist ein etablierter Parameter für die Verlaufskontrolle und die Prognoseabschätzung beim Typ-2-Diabetes. Daneben gibt es eine Reihe weiterer Parameter, die insbesondere bei der kombinierten Betrachtung mit dem HbA 1c eine genauere Risiko-Beurteilung zulassen. So zeigt die postprandiale Blutglukose (ppbg) bei kombinierter Betrachtung mit dem HbA 1c einen Zusammenhang mit der Mortalität [8]. Die ppbg primär als Therapieziel zu etablieren, ist daher eine nahe liegende Schlussfolgerung. Eine Reihe von Daten stützt die Forderung nach einer höheren Gewichtung der ppbg gerade im Hinblick auf das kardiovaskuläre Risiko. So zeigte eine 2008 ver- Insulinresistenz (Adiponektin, Resistin etc.) endotheliale Dysfunktion (NO, ADMA ) verminderte Fibrinolyse (PAI-1 ) Inflammation (hs-crp, Adhäsions moleküle, MMP-9 ) positive Familienanamnese Hyperhomozysteinämie postprandiale Abnormalitäten vaskuläre Wandabnormalitäten (IMT, Kalzifizierung ) NO = Stickstoffmonoxid; ADMA = asymmetrisches Dimethylarginin; PAI-1 = Plasminogenaktivator-Inhibitor-1; hs-crp = high-sensitivity CRP; MMP-9 = Matrix- Metalloproteinase-9; IMT = Intima-Media-Dicke Abb. 1 Kardiovaskuläres Risiko von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 im Vergleich zu Personen ohne Diabetes; mod. nach [1]. Abb. 2 Kardiometabolische Risikofaktoren des metabolisch-vaskulären Syndroms für Westeuropa (INTERHEART Study); mod. nach [5].

6 6 Schwerpunkt öffentlichte japanische Studie, dass durch die Reduk tion postprandialer Blutglukosespitzen mithilfe des kurzwirksamen Analoginsulins Insulinaspart die kumulative kardiovaskuläre Ereignisrate von 11,1 auf 6,4 % gesenkt werden konnte (medi ane Beobachtungszeit 4,5 Jahre) [9]. Abb. 3 Kombinierte Betrachtung von hs-crp Adiponektin, das bei und HbA 1c als prädiktive Marker für kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit fortgeschrittener Atherosklerose; mod. nach [11]. adipösen Patienten erniedrigt ist und dadurch u. a. die Insulinresistenz verstärkt, zählt ebenfalls zu den kardiovaskulären Risikomarkern beim Typ-2-Diabetes. Sinkt der Adiponektinspiegel unter 7 mg/l, so weist das auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko und eine stark erhöhte Insulinresistenz hin. Fazit für die Praxis Postprandial gemessenes intaktes Proinsulin ist ein weiterer prädiktiver Marker, der bei erhöhten Werten über 11 pmol/l ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko und eine stark erhöhte Insulinresistenz anzeigt [10]. Dass Entzündungsprozesse im Rahmen der pathophysiologischen Vorgänge bei kardiovaskulären Erkrankungen eine wichtige Rolle spielen, ist bekannt. C-reaktives Protein (CRP) kann als Akutphaseprotein Entzündungsaktivitäten anzeigen. Die Bestimmung von hochsensitivem CRP (hs-crp) eignet sich als prädiktiver Marker für das kardiovaskuläre Risiko. Laut einer Definition der American Heart Association besteht bei hs-crp-werten von 1 3 mg/l ein erhöhtes und von 3 10 mg/l ein hohes kardiovaskuläres Risiko [10]. Wie Abbildung 3 zeigt, kann durch eine kombinierte Bestimmung von hs-crp und HbA 1c die prädiktive Aussagekraft zusätzlich verstärkt werden [11]. Typ-2-Diabetes ist ein wichtiger Risikofaktor für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse. Das Risiko wächst bei Komorbiditäten im Rahmen des metabolisch-vaskulären Syndroms. Eine frühe Diagnosestellung und ein früher Behandlungsbeginn im Konsens mit dem Patienten sind entscheidend für den Therapieerfolg und für die Vermeidung kardiovaskulärer Komplikationen beim Typ-2-Diabetes. Zur Abschätzung des kardiovaskulären Risikos bei Typ-2-Diabetikern sind neben den klassischen Risikofaktoren neue Risikofaktoren und Risikomarker verfügbar. Hypoglykämie und Mortalität Wie die ACCORD-Studie gezeigt hat, kann eine intensive Behandlung des Typ-2-Diabetes dazu führen, dass die Hypoglykämiehäufigkeit zunimmt, was ein erhöhtes Mortalitätsrisiko zur Folge hat [12]. Pathogenetisch liegt diesem Effekt wahrscheinlich ein arrhythmogener Einfluss der Hypoglykämie zugrunde. So ist u. a. bei Hypoglykämien eine Verlängerung der QT-Zeit im EKG zu beobachten. Diese Erkenntnis ist Teil der momentanen Diskus sion und wird möglicherweise Einfluss auf den Umgang mit standardisierten Therapieprinzipien hin zu einer zunehmenden Individualisierung einer antidiabetischen Therapie mit Vermeidung von Hypoglykämien haben. Wie die Langzeitdaten der UKPDS gezeigt haben, profitieren frühzeitig intensiv behandelte Patienten mit Typ-2-Diabetes hinsichtlich einer Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Der positive Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko bleibt dann auch im Langzeitverlauf erhalten [13]. Diskussion Beim Typ-2-Diabetes sind eine frühe Diagnosestellung und ein früher Behandlungsbeginn ganz wesentlich für den Therapieerfolg und für die Vermeidung kardiovaskulärer Komplikationen. Heute wird ein Diabetes nach etwa 5 7 Jahren diagnostiziert, sodass möglichen Folgeschäden bereits der Boden bereitet ist. Die Ursache dieser späten Krankheitsdetektion liegt u. a. darin, dass die Möglichkeiten einer frühzeitigen Diagnosestellung im Rahmen von Vorsorgeuntersuchungen vielfach nicht ausreichend genutzt werden. Um so wichtiger ist eine frühzeitige, individualisierte und nicht nur blutzuckerzentrierte Vorgehensweise, um das vaskuläre Schicksal der Typ-2-Diabetiker positiv zu beeinflussen. Das hat Dr. Elliott Joslin, ein Nestor der Diabetologie, bereits 1935 treffend zum Ausdruck gebracht: Zu den Zielen einer guten Diabetestherapie gehört der ernsthafte Versuch, unter für den Patienten annehmbaren Bedingungen, Blutzuckerwerte zu erzielen, die denen von Nichtdiabetikern so ähnlich wie möglich sind. Dieser Satz bezieht den Patienten als Partner bei der Therapiefindung mit ein und gilt heute noch wie vor 75 Jahren.

7 Schwerpunkt 7 Postprandiale Hyperglykämie Ein eigenständiger Risikofaktor? PD Dr. med. Thomas Kunt, Berlin Der postprandiale Blutzucker als mögliche therapeutische Zielgröße beim Typ-2-Diabetes rückt zunehmend in den Fokus des diabetologischen Interesses. Das spiegelt sich u. a. in den Leitlinien der International Diabetes Federation wider, in denen bereits Empfehlungen zum Management des post prandialen Blutzuckers zu finden sind [14]. Pathophysiologische Grundlagen Aktuelle Ergebnisse der pathophysiologischen Grundlagenforschung ebenso wie klinische Erhebungen machen deutlich, welchen Einfluss postprandiale Hyperglykämien auf die Gefäße und damit auf die kardiovaskuläre Viele Therapieschemata zur Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes haben im Wesentlichen den Nüchternblutzucker als Zielgröße. Die Bedeutung der postprandialen Glukose wird bei diesem therapeutischen Vor gehen jedoch vernachlässigt. Sowohl die Ergebnisse der Grundlagenforschung als auch eine umfassende Anzahl klinischer Daten zeigen deutlich, welchen Einfluss postprandiale Glukosespitzen auf das Gefäßendothel und damit auf das Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen haben können. Andererseits haben sich Therapieschemata mit einer postprandialen Zielgröße als überlegen erwiesen. In der Konsequenz ist die Wahl der postprandialen Glukose als regelmäßige therapeutische Zielgröße zu fordern. Morbidität und Mortalität haben können. Wie die rasterelektronenmikroskopische Darstellung in Abbildung 1 zeigt, können experimentell bereits während einer einzigen Glukose- PD Dr. med. Thomas Kunt, Berlin

8 8 Schwerpunkt Abb. 1 Elektronenmikroskopische Aufnahme: Veränderung am Gefäßendothel innerhalb von 45 Minuten nach Glukoseexposition. (a) Ausgangsstatus; (b) Monozyt adhäriert an Endothelzellen (Pfeil); (c) Monozyt ist aktiviert (Makrophage); (d) Monozyt dringt zwischen die Endothelzellen; (e) Bildung eines atherosklerotischen Plaques durch aktivierte Monozyten / Makrophagen. Quelle: PD Dr. Thomas Kunt, Berlin. spitze atherosklerotische Veränderungen am Gefäßendothel beobachtet werden. Der Effekt der in Abbildung 1 gezeigten Bindung von Monozyten an die Endothelzellen nimmt bei Patienten mit einer zusätzlichen Störung des Lipidstoffwechsels weiter dramatisch zu für Patienten, deren Diabetes im Rahmen eines metabolischen Syndroms zu sehen ist, bedeutet das eine starke zusätzliche kardiovaskuläre Gefährdung. Daraus resultiert, dass nicht nur Menschen mit Diabetes im Vergleich zu Menschen ohne Diabetes ein deutlich erhöhtes kardiovaskuläres Mortalitätsrisiko haben, sondern auch Prädiabetiker, bei denen lediglich eine gestörte Glukosetoleranz vorliegt, die also regelmäßig erhöhte postprandiale Blutzuckerwerte haben (Abb. 2) [15]. Erhöhte postprandiale Blutzuckerwerte sind daher ein Risikomerkmal für die kardiovaskuläre Prognose. Und auch weitere diabetische Folgeschäden wie z. B. die diabetische Nephropathie oder die diabetische Retinopathie stehen in direktem Zusammenhang mit erhöhten postprandialen Glukosewerten [16]. Abb. 2 Korrelation von manifestem Typ-2-Diabetes und gestörter Glukosetoleranz (IGT, impaired glucose tolerance) mit der kardiovaskulären Mortalität: Erhöhtes Mortalitätsrisiko besteht schon für Patienten mit IGT; mod. nach [15]. Andere interessante Ergebnisse aus der Grundlagenforschung zeigen, dass nicht nur einem hohen Glukosespiegel allgemein eine wichtige Rolle bei der Schädigung des Gefäßendothels zukommt, sondern dass insbesondere starke Blutzuckerfluktuationen eine Risikoerhöhung nach sich ziehen. Das bedeutet, dass bezogen auf das Gefäßendothel ein oszillierender Blutzucker einen größeren schädigenden Einfluss hat als ein dauerhaft erhöhter Blutzucker. Dies wurde auch in klinischen Studien bestätigt [17 20]. Ein weiterer wesentlicher Faktor bei der Betrachtung der pathophysiologischen Vorgänge bei erhöhten Blutzuckerspiegeln ist das Wechselspiel zwischen Glukose- und Lipidstoffwechsel. So führt eine Erhöhung des postprandialen Blutzuckers auch zu einer Veränderung des Lipidstoffwechsels. Es konnte gezeigt werden, dass der erhöhte postprandiale oxidative Stress nicht nur durch Glukosefluktuationen, sondern ganz erheblich auch durch Lipidfluktuationen bestimmt wird [21]. Auch eine Beeinflussung in die Gegenrichtung ist zu beobachten: Eine endotheliale Monozytenadhäsion, die durch postprandiale Hyperglykämien induziert wurde, kann durch erhöhte Blutfette, z. B. nach fettreichen Mahlzeiten, ganz erheblich gesteigert werden [22]. Es ist wichtig, diese kombinierten Effekte bei der Wahl der richtigen Therapie zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 zu berücksichtigen, um das Risiko für kardiovaskuläre Folge erkrankungen möglichst zu minimieren. Konsequenzen für die antidiabetische Therapie Wie oben gezeigt, ist der postprandiale Blutzucker ein wichtiger Risikomarker für das Auftreten von Gefäßschäden und damit für das Risiko für kardiovaskuläre Folgeerkrankungen

9 Schwerpunkt 9 beim Typ-2-Diabetes. Als Konsequenz aus den vorliegenden Daten wäre zu fordern, dass dem postprandialen Blutzucker bei der Wahl einer antidiabetischen Therapie eine angemessene Bedeutung zukommt. In Korrelation zu bekannten Daten beim Gestationsdiabetes [23] konnte klinisch gezeigt werden, dass die Verwendung des postprandialen Blutzuckers als definiertes Therapieziel zu deutlich höheren Erfolgsraten bez. des Erreichens eines HbA 1c -Zielwerts führt als die Verwendung des Nüchternblutzuckers [24]. Wurde der Nüchternblutzucker allein als Zielparameter definiert, konnte in einer Studie von Woerle et al. aus dem Jahr 2007 bei Typ- 2-Diabetikern nur in 64 % der Fälle ein HbA 1c - Zielwert von < 7 % erreicht werden. Wurde jedoch der postprandiale Blutzucker als Therapieziel mit eingeschlossen, gelang das Erreichen dieses Zielwerts in 94 % der Fälle [24]. Zum Abfangen postprandialer Blutzuckerspitzen bietet sich der Einsatz kurzwirksamer Analoginsuline an. Kurzwirksame moderne Insuline bieten sehr wahrscheinlich neben den oben beschriebenen positiven Effekten eines kontrollierten postprandialen Blutzuckers auch den Vorteil, den postprandialen oxidativen Stress effektiver zu supprimieren [25]. In einer anderen Studie konnte gezeigt werden, dass unter Placebo oder Humaninsulin ein verminderter postprandialer koronarer Blutfluss als Ausdruck von oxidativem Stress auftrat, unter einer Therapie mit Insulinaspart hingegen eine nahezu normale postprandiale Reaktion zu beobachten war (Abb. 3) [26]. Diskussion Die umfassenden Daten aus der Grundlagenforschung und aus klinischen Untersuchungen zeigen die hohe Bedeutung des postprandialen Blutzuckers für das kardiovaskuläre Risikoprofil und für das Therapieergebnis bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Es zeichnet sich ab, dass dieser Tatsache in der Praxis mehr und mehr Rechnung getragen wird, zumal eine Ausrichtung der Therapie auf den postprandialen Blutzucker bei richtiger Anleitung nicht zwangsläufig komplizierter oder aufwendiger sein muss. Und auch die Kosten für kurzwirksame moderne Insuline sind nach Einführung der Rabattverträge mit denen für Humaninsulin Abb. 3 Normalisierung des postprandialen Koronarblutflusses durch Insulinaspart; mod. nach [26]. vergleichbar. Da sich diese Erkenntnis noch nicht in den Disease-Management-Programmen der Krankenkassen wiederfindet, wird in der Praxis momentan dennoch in vielen Fällen zunächst mit Humaninsulin therapiert. Wichtig bleibt, dass bei einer komplexen Erkrankung wie dem Diabetes mellitus Typ 2 viele Facetten zu beachten sind, was eine zunehmende Individualisierung antidiabetischer Therapieregime mit unterschiedlichen Therapiezielen bei unterschiedlicher Klientel zur Folge haben muss. Fazit für die Praxis Postprandiale Glukosespitzen führen nachweislich zu einer endothelialen Dysfunktion bis hin zu atherosklerotischen Veränderungen. Glukosefluktuationen stehen im engen Wechselspiel mit dem Lipidstoffwechsel. Zum Abfangen postprandialer Blutzuckerspitzen bietet sich der Einsatz kurzwirksamer Analoginsuline an bei gleichem Kostenaufwand wie für Humaninsulin.

10 10 Schwerpunkt Intensivierung der Insulintherapie bei Typ-2-Diabetes Praktisches Vorgehen Dr. med. Erik Wizemann, Herrenberg Die supplementäre Insulintherapie (SIT) wird als intensiviertes Therapieschema bei Patienten mit Typ-2-Diabetes nicht selten als zu aufwendig und den Patienten überfordernd angesehen. Aktuelle Daten zeigen, dass es möglich ist, eine SIT mit fixer Insulindosis mit vergleichbarem Therapieerfolg wie bei flexibler Insulindosis durchzuführen. Damit wird die SIT zu einem einfachen Therapieregime, das sich für den Großteil der Patienten mit Typ-2-Diabetes eignet. Beim Typ-2-Diabetes wird die Entstehung von mikro- und makrovaskulären Komplikationen erheblich durch die Qualität der Blutzuckereinstellung beeinflusst. Darüber hinaus ist bekannt, dass postprandiale Glukoseauslenkungen dieses Risiko stärker beeinflussen als der Nüchternblutzucker. Wesentlich besser, als dies mit Humaninsulin gelingt, können diese äußerst gefährlichen postprandialen Blutzuckerspitzen mit schnell und kurz wirk samen Insulinanaloga abgefangen und damit das kardiovaskuläre Risiko gesenkt werden. Insulintherapieregime nach dem Basis-Bolus-Prinzip haben sich aufgrund ihrer guten Steuer barkeit als die effektivsten und sichersten Therapieregime erwiesen und werden in der Praxis auf unterschiedliche Weise umgesetzt. Häufig wird jedoch der Schritt in eine intensivierte Insulintherapie hinausgezögert, sei es aufgrund des Patientenwunsches nach einer möglichst langen oralen antidiabetischen Therapie oder aufgrund von Bedenken hinsichtlich eines möglicherweise hohen Therapieaufwands. Dr. med. Erik Wizemann, Herrenberg

11 Schwerpunkt 11 Abb. 1 Die Erhöhung der Insulindosis nach Messung eines hohen Nüchternblutzuckers führt zur Hypoglykämie vor dem Mittagessen (Pfeil). Abb. 2 Studiendesign der SIT-Studie. Zieht eine intensivierte Insulintherapie zwangsläufig aufwendige Blutzuckermessungen und Dosisanpassungen nach sich? Viele Insulin-Anpassungsschemata beim Typ- 2-Diabetes setzen häufige Blutzuckermessungen voraus und gehen mit regelmäßigen Anpassungen der Insulindosis als Reaktion auf die gemessenen Werte einher. Bei diesem Ansatz wird dem Blutzucker hinterhergelaufen. So kann es passieren, dass beispielsweise nach der Messung eines erhöhten Nüchternblutzuckers und darauffolgender hoher Insulindosis eine Hypoglykämie vor dem Mittagessen induziert wird (Abb. 1). Der enge Zusammenhang zwischen Blutzucker, Kohlenhydrataufnahme (Broteinheiten) und Insulindosis besteht bei Typ-2-Diabetikern mit Insulinrestsekretion nicht im gleichen Maß wie beim Typ-1-Diabetes. Vielmehr zeigt die Praxis, dass zu den unterschiedlichen Tageszeiten bei ähnlichem Ernährungs- und Bewegungsverhalten jeden Tag etwa vergleichbar viel Insulin benötigt wird. Wichtig ist also eine möglichst genaue Bestimmung dieses zirkadianen Insulinbedarfs zu Beginn einer intensivierten Insulintherapie. Im Verlauf werden schließlich häufige Blutzuckermessungen unnötig, ständige Korrekturen des Blutzuckers entfallen und eine Insulin-Dosisanpassung entsprechend der Kohlenhydrataufnahme (Broteinheiten) ist in gewissem Rahmen verzichtbar. Dass dieses Vorgehen in der Tat zu guten Therapieerfolgen führt, hat die SIT-Studie gezeigt, auf die im Folgenden näher eingegangen wird. Die SIT-Studie Die SIT-Studie (supplementäre Insulintherapie) ist eine randomisierte, kontrollierte natio nale Multicenterstudie im Parallelgruppendesign zum Vergleich zweier supplementärer Insulintherapie-Konzepte mit Insulinaspart in Kombination mit Insulindetemir und/oder Metformin bei Bedarf [26]. Nach Einschluss in die Studie und Randomisierung in einen der beiden Studienarme FIX (festes Therapieregime) oder FLEX (flexibles Therapieregime) durchliefen die Patienten eine 12-wöchige Schulungs- und Titrationsphase

12 12 Schwerpunkt Tab. 1 SIT-Studie: Unterschiede der beiden Studienarme. FIX mit häufigen Blutzuckermessungen und Vorstellung alle 1 2 Wochen beim betreuenden Diabetologen zur Besprechung der Blutzuckerwerte und zur Anpassung der Insulindosis. In den darauffolgenden 40 Wochen wurden die Kontrolluntersuchungen schließlich lediglich in Abständen von 3 Monaten durchgeführt (Abb. 2). Die Unterschiede der beiden Studienarme zeigt Tabelle 1. Die Ergebnisse der SIT-Studie zeigten keinen klinisch relevanten Unterschied hinsichtlich der Therapieergebnisse zwischen dem FIX- FLEX Schulung Basisschulung Basisschulung + Kohlenhydrate (BE-Faktoren) + Dosisanpassung Insulindosis- Anpassung Dosierung nach Kohlen hydraten zusammen mit dem Arzt, beim Besuch nein (fixe Dosis) selbstständig, jeden Tag ja, bei jeder Mahlzeit Korrekturinsulin nein (fixe Dosis) ja, bei jeder Mahlzeit Die Akzeptanz für diese Therapieform ist unter den Patienten mit Typ-2-Diabetes sehr hoch. Die Patienten kommen gut mit der Therapie zurecht und fühlen sich nicht überfordert. Somit empfiehlt es sich, eine Intensivierung der Insulintherapie bei Typ- 2-Diabetes in Anlehnung an das Vorgehen der fixen Insu lintherapie durchzuführen. Neben den oben geschilderten Vorteilen ist bei solch einem Vorgehen zusätzlich mit ei- Routine-Blutzuckermessungen pro Woche 0,5 2 Tagesprofile mit je 3 8 Einzelmessungen tägliche Tagesprofile mit je 3 8 Einzelmessungen Abb. 3 SIT-Studie: Therapieerfolg im 9-Punkt-Blutzuckertagesprofil sowohl im FIX- als auch im FLEX-Arm der Studie. und dem FLEX-Arm. Im 9-Punkt-Blutzuckertagesprofil stellte sich eindrücklich der Therapieerfolg in beiden Armen 52 Wochen nach Studienbeginn dar (Abb. 3). Zwar unterschied sich die Senkung des HbA 1c sig nifikant (FIX 1,39 vs. FLEX 1,64), dieser Unterschied war jedoch gemessen an den durchschnittlichen Absolutwerten unter Therapie klinisch vernachlässigbar (FIX 6,81 vs. FLEX 6,60 %) (Abb. 4). Eine wesentliche Gewichtszunahme war in beiden Armen nicht zu beobachten. Die Zufriedenheit der Patienten mit der Therapie war sowohl in der FIX- als auch in der FLEX-Gruppe tendenziell zunehmend, im Vergleich zum Ausgangsstatus jedoch nicht signifikant. Einer der Vorbehalte gegen eine SIT, nämlich dass die Patienten mit der Therapie überfordert wären und es zu einer Abnahme der Therapiezufriedenheit komme, wurde damit widerlegt. Zusammenfassend hat die SIT-Studie gezeigt, dass die SIT nach einem fixen Insulinregime, welches von den Betroffenen eher als Liberalisierung empfunden wird, eine sehr sichere Therapieform ist und sich für einen Großteil der Dia betes-typ-2-patienten eignet, unabhängig von Alter oder Vortherapie. Dies ist möglich, da aufgrund der zum Typ-1-Diabetes unterschiedlichen therapeutischen Bedürfnisse häufige Blutzuckermessungen und eine Anpassung der Insulindosis an den präprandialen Blutzucker oder die aufgenommenen Kohlenhydrate meist nicht notwendig sind. Auch unter der sehr einfach gehaltenen fixen Insulintherapie treten im Vergleich mit der wesentlich aufwendigeren flexiblen Therapie nicht häufiger Hypoglykämien auf, im HbA 1c -Bereich unter 7,7 % ist die Häufigkeit der Hypo glykämien im fixen Therapieschema sogar geringer. Unter einer bedarfsgerechten Insulinsubstitution, insbesondere mit Insulin aspart und Insulindetemir, kommt es trotz einer erheblichen Verbesserung des HbA 1c nicht zu einer wesentlichen Gewichtszunahme.

13 Schwerpunkt 13 ner nicht unerheblichen Einsparung von Ressourcen zu rechnen (Blutzuckermessungen, Beratungsaufwand etc.). Für den eher seltenen Fall, dass es sich im Verlauf der Einstellungsphase abzeichnet, dass sich ein Vorgehen eher dem flexiblen Studienprotokoll entsprechend empfiehlt, kann leicht darauf umgestiegen werden. Grundsätzlich ist vor Therapiebeginn bei Typ-2-Diabetes natürlich immer darauf zu achten, dass es sich im vorliegenden Fall nicht um eine Form des spät manifesten Typ-1-Diabetes handelt (LADA) und aus diesem Grund die fixe Therapieform nicht Erfolg versprechend ist. SIT mit fixem Therapieregime Vorgehen in der Praxis Wie können nun der Beginn und die Durchführung einer SIT mit fixem Therapieregime in der Praxis aussehen? Nach einer ausführlichen Anamnese und eingehender körperlicher Untersuchung wird nach Beurteilung der aktuellen Therapieform und der nötigen Therapiebedürfnisse festgelegt, wie eine am individuellen Therapieziel orientierte Therapieform aussehen sollte. Aus diabetologischer Sicht richtet sich die Therapieentscheidung insbesondere nach HbA 1c, Nüchternblutzucker, postprandialem Blutzucker, Vortherapien, Körpergewicht und Komorbidität. Nach einem Gespräch mit dem Patienten wird schließlich unter Berücksichtigung der individuellen Patientenwünsche eine gemeinsame Richtung festgelegt. Nach der Stabilisierung des Blutzuckers unter einer fixen Insulindosis kann die Häufigkeit der Blutzuckermessungen reduziert werden. Es muss zu jeder Zeit eine Blutzuckermessung möglich sein, z. B. bei Unwohlsein, Krankheit oder Muskelarbeit. Diskussion Abb. 4 SIT-Studie: Unterschiede im HbA 1c zwischen FIX und FLEX klinisch nicht relevant. Der optimale Zeitpunkt, mit einer intensivierten Insulintherapie zu beginnen, muss bei jedem Patienten individuell festgelegt werden. Dabei muss zum einen die Faktenlage berücksichtigt werden und zum anderen müssen die Möglichkeiten und Wünsche des Patienten ebenso wie die klinische Erfahrung des behandelnden Arztes mit in die Entscheidungsfindung eingehen. Mit dem Patienten wird besprochen, die Mahlzeiten weiterhin wie bisher einzunehmen und keine unrealistischen Versuche zu unternehmen, das Gewicht zu reduzieren. Die Patienten werden angehalten, anfangs zu definierten Zeiten (etwa 4- bis 5-mal pro Tag) den Blutzucker zu messen und ihn alle 3 Tage telefonisch an die Praxis weiterzugeben, sodass regelmäßige Anpassungen der Insulindosis durchgeführt werden können. In einer zeitnah durchgeführten Schulung können weitere regelmäßige Dosisanpassungen vorgenommen werden. Grundsätzlich kann jedoch beobachtet werden, dass eine intensivierte Therapie tendenziell eher zu spät begonnen wird, da häufig die o. g. Vorbehalte einem frühen Beginn entgegenstehen. Fazit für die Praxis Eine SIT mit fixer Insulindosis ist einfach durchzuführen und eignet sich für einen Großteil der Typ-2-Diabetiker. Aufgrund der Reduktion der postprandialen Hyperglykämiehäufigkeit mindert eine SIT das kardiovaskuläre Risiko. Ein früher Beginn der SIT im Krankheitsverlauf kann helfen, Folgeschäden zu vermeiden.

14 14 Schwerpunkt Literatur 1 Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: Panzram G. Mortality and survival in type 2 (noninsulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1987; 30: Norhammar A, Tenerz A, Nilsson G et al. Glucose metabolism in patients with acute myocardial infarction and no previous diagnosis of diabetes mellitus: a prospective study. Lancet 2002; 359: Khaw KT, Wareham N, Luben R et al. Glycated haemoglobin, diabetes, and mortality in men in Norfolk cohort of european prospective investigation of cancer and nutrition (EPIC-Norfolk). BMJ 2001; 322: Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTER- HEART study): case-control study. Lancet 2004; 364: Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD et al. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993; 16: Fonseca V, Desouza C, Asnani S et al. Nontraditional risk factors for cardiovascular disease in diabetes. Endocr Rev 2004; 25: Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. The DECODE study group. European Diabetes Epidemiology Group. Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe. Lancet 1999; 354: Nishimura H, Shintani M, Maeda K et al. Diabetologia 2008; 51 (Suppl. 1): S Eckel RH, Kahn R, Robertson RM et al. Preventing cardiovascular disease and diabetes: a call to action from the American Diabetes Association and the American Heart Association. Circulation 2006; 113: Schillinger M, Exner M, Amighi J et al. Joint effects of C-reactive protein and glycated hemoglobin in predicting future cardiovascular events of patients with advanced atherosclerosis. Circulation 2003; 108: Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine 2008; 358: Holman RR, Paul SK, Bethel MA et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: International Diabetes Federation. Leitlinie für die postprandiale Glukoseeinstellung. Final% pdf 15 Tominaga M, Eguchi H, Manaka H et al. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. The Funagata Diabetes Study. Diabetes Care 1999; 22: Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28: Quagliaro L, Piconi L, Assaloni R et al. Intermittent high glucose enhances apoptosis related to oxidative stress in human umbilical vein endothelial cells: the role of protein kinase C and NAD(P)Hoxidase activation. Diabetes 2003; 52: Ceriello A, Esposito K, Piconi L et al. Oscillating glucose is more deleterious to endothelial function and oxidative stress than mean glucose in normal and type 2 diabetic patients. Diabetes 2008; 57: Zheng F, Lu W, Jia C et al. Relationships between glucose excursion and the activation of oxidative stress in patients with newly diagnosed type 2 diabetes or impaired glucose regulation. Endocrine 2010; 37: Muggeo M, Zoppini G, Bonora E et al. Fasting plasma glucose variability predicts 10-year survival of type 2 diabetic patients: the Verona Diabetes Study. Diabetes Care 2000; 23: Ceriello A, Quagliaro L, Piconi L et al. Effect of postprandial hypertriglyceridemia and hyperglycemia on circulating adhesion molecules and oxidative stress generation and the possible role of simvastatin treatment. Diabetes 2004; 53: Motojima K, Azuma K, Kitahara Y et al. Repetitive postprandial hypertriglyceridemia induces monocyte adhesion to aortic endothelial cells in Goto- Kakizaki rats. Endocr J 2008; 55: de Veciana M, Major CA, Morgan MA et al. Postprandial versus preprandial blood glucose monitoring in women with gestational diabetes mellitus requiring insulin therapy. N Engl J Med 1995; 333: Woerle HJ, Neumann C, Zschau S et al. Impact of fasting and postprandial glycemia on overall glycemic control in type 2 diabetes Importance of postprandial glycemia to achieve target HbAs levels. Diabetes Res Clin Pract 2007; 77: Ceriello A, Quagliaro L, Catone B, Pascon R, Piazzola M, Bais B et al. Role of hyperglycemia in nitrotyrosine postprandial generation. Diabetes Care 2002; 25: Scognamiglio R, Negut C, de Kreutzenberg SV et al. Effects of different insulin regimes on postprandial myocardial perfusion defects in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2006; 29: Milek K, Wizemann E, Martin S et al. Near normoglycaemic control under supplementary insulin therapy in type 2 diabetes with insulin aspart and insulin detemir is a fixed dose regimen as effective as a flexible therapy regimen? Diabetologia 2007; 50 (Suppl 1): S412

15 Schwerpunkt 15

16 Ihre Materialnummer?