Immungenetik von Typ 1 Diabetes im Erwachsenenalter

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1 Universitätskrankenhaus Ulm Zentrum für Innere Medizin Klinik für Innere Medizin I (Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. Seufferlein), Sektion Endokrinologie (Sektionsleiter: Prof. Dr. B.O. Böhm) Immungenetik von Typ 1 Diabetes im Erwachsenenalter Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm Daniela Übelhör Isny im Allgäu 2011

2 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: Prof. Dr. B. Böhm 2. Berichterstatter: Prof. Dr. R. Holl Tag der Promotion:

3 Für meine Eltern & Daniel

4 INHALTSVERZEICHNIS INHALTSVERZEICHNIS ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 1. EINLEITUNG Typ 1 Diabetes Mellitus Definition Epidemiologie Pathogenese Diagnostik und Klinik Manifestationsalter Der Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) MHC-Klasse I Moleküle MHC-Klasse II Moleküle Typ 1 Diabetes und weitere Autoimmunerkrankungen Bisherige Studienergebnisse Zielsetzung MATERIAL UND METHODEN Datenerfassung Patientenkollektiv Kontrollgruppe HLA-Typisierung Hardy-Weinberg-Gleichgewicht Datenverarbeitung und statistische Auswertung Chi-Quadrat-Test nach Pearson Exakter Test nach Fisher Bonferroni-Korrektur ERGEBNISSE Ergebnisse zur Hardy-Weinberg-Verteilung Ergebnisse zu den HLA-Klasse II Merkmalen Beschreibung des Patientenkollektivs und der Kontrollgruppe Geschlecht Alter Manifestationsalter Genotypen, Allelfrequenz und HLA-Haplogenotypen 35

5 3.2.2 Homo- und Heterozygotie Geschlecht Patientenkollektiv Kontrollgruppe Manifestationsalter Protektive und Prädisponierende HLA-Klasse II Merkmale Ergebnisse zu den HLA-Klasse I Merkmalen Beschreibung des Patientenkollektivs Geschlecht Alter Manifestationsalter Genotypen, Allelfrequenz und HLA-Haplogenotypen Homo- und Heterozygotie Geschlecht Manifestationsalter Ergebnisse zu Typ 1 Diabetes und weitere Autoimmunerkrankungen Auftreten weiterer Autoimmunerkrankungen Geschlecht Alter Manifestationsalter Homo- und Heterozygotie HLA-Klasse I Merkmale HLA-Klasse II Merkmale Genotypen, Allelfrequenz, HLA-Haplogenotypen HLA-Klasse I Merkmale HLA-Klasse II Merkmale DISKUSSION Diskussion der Methodik Diskussion der Ergebnisse HLA und weitere endokrine Autoimmunerkrankungen ZUSAMMENFASSUNG LITERATURVERZEICHNIS 168 ANHANG 177 DANKSAGUNG 251 LEBENSLAUF 252

6 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS AIE: Autoimmunerkrankung AK: Antikörper CTLA-4: cytotoxic T lymphocyte antigen 4 DM: Diabetes Mellitus ED: Erstdiagnose GAD: Glutamic acid decarboxylase HLA: Human leukocyte antigen HWE: Hardy-Weinberg-Equilibrium IAA: Insulinautoantikörper IA-2A: Islet associated antigen (tyrosine phosphatase-like molecule) ICA: Inselzellantikörper LADA: Latent autoimmune diabetes of the adult LD: Linkage Disequilibrium MHC: Major histocompatibility complex PAS: Polyglanduläres Autoimmunsyndrom SD: Schilddrüse SSO: Sequenz Specific Oligonucleotides

7 1. Einleitung 1 1. EINLEITUNG 1.1 Typ 1 Diabetes Mellitus Definition Der Typ 1 Diabetes ist eine Autoimmunerkrankung, die T-Zell- vermittelt zu einer irreversiblen Zerstörung der Insulin produzierenden β-zellen im Pankreas mit absoluter Insulinbedürftigkeit führt. Dem Typ 1 Diabetes geht der Insulinbedürftigkeit eine Phase der gestörten Glukosetoleranz voraus (Fauci et al. 2009). Die Charakteristika der Autoimmunerkrankung sind eine Insulitis, das Vorhandensein organspezifischer Autoantikörper, eine familiäre Häufung und ein gehäuftes Auftreten weiterer Autoimmunopathien (Hien und Böhm 2007). Bei Manifestation der Erkrankung sind bereits % der Inselzellen zerstört. Zu diesem Zeitpunkt existiert noch ein Restbestand funktionstüchtiger β-zellen; diese können die regelrechte Glukosetoleranz jedoch nicht mehr aufrechterhalten (Fauci et al. 2009). Der Typ 1 Diabetes kann in jedem Lebensalter auftreten und ist die häufigste chronische Stoffwechselerkrankung des Kindes- und Jugendalters. In Deutschland leiden etwa 5-7 % aller Diabetiker an Typ 1 Diabetes (Fourlandos et al. 2008, Kerner et al. 2004, Scherbaum und Kiess 2004) Epidemiologie In Deutschland sind ungefähr bis Kinder und Jugendliche unter 20 Jahren an einem Typ 1 Diabetes erkrankt. Im Alter zwischen Jahren ist von mindestens Personen mit einem Typ 1 Diabetes auszugehen, über alle Altersgruppen hinweg von mindestens etwa Personen, also ungefähr 0,4% bis 0,6% der deutschen Bevölkerung (Mehnert et al. 1999, Scherbaum und Kiess 2004). Es ist eine geographische Variation der Inzidenz zu verzeichnen, wobei der Diabetes mellitus Typ 1 gehäuft bei Menschen mit europäischer Abstammung auftritt (Gillespie 2006). Global gesehen existiert ein Nord-Süd-Gradient, wobei die Zahl der Neuerkrankungen in nordischen Ländern bei 22-35/ pro Jahr und in Ländern südlich des Äquators bei <15/ pro Jahr liegt. In Norddeutschland und den USA liegt die jährliche Inzidenz zwischen 8 und 17/ (Fauci et al. 2009). In Finnland ist die Inzidenz für Typ 1 Diabetes weltweit am höchsten, so hat ein Kind in Finnland eine 40-mal höhere Wahrscheinlichkeit Diabetes zu entwickeln als ein Kind in Japan und fast 100-mal höher als ein Kind in China.

8 1. Einleitung 2 Die geographischen Unterschiede bezüglich der Inzidenz werden zum Teil durch eine unterschiedliche Verteilung genetischer Risikomerkmale, den Konsum bestimmter Nahrungsmittel, Unterschiede in Stillgewohnheiten, dem Lebensstil, sozioökonomische Faktoren und dem Gesundheitswesen erklärt (Mehnert et al. 1999). In der Mehrzahl der europäischen Länder liegt die Inzidenz im jungen Erwachsenenalter deutlich niedriger als im Kindesalter. Ferner ist bei Erwachsenen der Geschlechtsunterschied deutlicher ausgeprägt als im Kindesalter (Scherbaum und Kiess 2004). Während sich bis zum 30. Lebensjahr keine Geschlechtsunterschiede darstellen lassen, überwiegt die altersspezifische Diabetesprävalenz bei Männern zwischen dem 30. und 60. Lebensjahr, wogegen sie nach dem 60. Lebensjahr bei Frauen deutlich höher ist (Berger et al. 2000). In den letzten 50 Jahren konnte beobachtet werden, dass die Inzidenz des Typ 1 Diabetes im Durchschnitt jährlich um 3-4% steigt und sich der Diabetes zunehmend in jungen Jahren, vor allem unter 5 Jahren, manifestiert. Gerade diese Patienten, haben ein besonders hohes Risiko, später an chronischen Komplikationen des Diabetes zu leiden (Eurodiab ACE Study Group 2000, Scherbaum und Kiess 2004, Weets et al. 2002). Eine eindeutige Erklärung für die Zunahme der Inzidenz gibt es bisher nicht. Es wird insbesondere die zunehmende Verbreitung von schädlichen ( diabetogenen ) Umweltfaktoren für die steigende Anzahl von Neuerkrankungen verantwortlich gemacht (Mehnert et al. 1999). Mit Zunahme der weltweiten Inzidenz des Typ 1 und des Typ 2 Diabetes wird diese Erkrankung auch künftig eine der wichtigsten Ursachen der allgemeinen Morbidität und Mortalität sein (Fauci et al. 2009). Für das Jahr 2025 werden weltweit mehr als 250 Millionen an der Zuckerkrankheit Erkrankte erwartet Pathogenese Zwillingsforschungen und epidemiologische Studien sprechen für eine HLA-assoziierte genetische Veranlagung des Typ 1 Diabetes mit schwacher Penetranz. Etwa 10 % der an Typ 1A Diabetes Erkrankten haben eine positive Familienanamnese und mehr als 90 % weisen eine charakteristische HLA-Assoziation auf. Falls ein Elternteil an einem Typ 1 Diabetes erkrankt ist, erhöht sich das Risiko für das Kind auf 3 %, sind beide Eltern betroffen, liegt das Risiko pro Kind bei %. Bei Zwillingsgeschwistern steigt das Erkrankungsrisiko für das andere auf % (Devendra et al. 2004, Hien und Böhm 2007). In der DAISY-Studie wurde gezeigt, dass Geschwister von Typ 1 Patienten mit dem Hochrisiko HLA-Genotyp (DR3/4-DQ8) ein ungefähres Risiko von 50% haben, Autoreaktivität gegen Inselzellen zu aktivieren, während in der allgemeinen Bevölkerung

9 1. Einleitung 3 das Risiko mit demselben HLA-Haplogenotyp bei 5% liegt. Dies wird als das relative Paradox bezeichnet. Eine Erklärung für diesen Sachverhalt gibt es derzeit nicht. Somit liegt die Vermutung nahe, dass Umweltfaktoren das Risiko zu erkranken deutlich beeinflussen und familiär basiert sind (Steck et al. 2008). Sehr häufig bringen Patienten die Manifestation ihres Typ 1 Diabetes ursächlich mit Symptomen, Erkrankungen oder Belastungen in Zusammenhang, die bei ihnen in zeitlicher Beziehung zu der Entwicklung der Zeichen des Insulinmangels standen und zu einer vorzeitigen Diabetesmanifestation geführt haben. Besonders geht es hierbei um Zusammenhänge zu Infektionen, Operationen, Unfällen beziehungsweise Stress-Situationen wie life events und deren Symptomatik (Berger et al. 2000). Als Startpunkt für die Entwicklung der Autoimmunerkrankung wird heute das Priming von naiven autoreaktiven T-Zellen angesehen. Mechanismen könnten das molekulare Mimikri oder eine generalisierte Entzündungsreaktion sein (Berger et al. 2000, Böhm und Bluestone 2004, Steck et al. 2008). Dabei führt die Ähnlichkeit von Proteinbestandteilen eines Viruspartikels oder Nahrungsmittels mit Teilen der β-zelle zur Kreuzreaktivität mit körpereigenem Gewebe und somit zur organspezifischen Autoimmunität (Mehnert et al. 1999). Direkte Ursache des β-zellunterganges ist offenbar eine chronisch-progressive Insulitis, die oft schon nach der Geburt beginnt. Demnach sind Umweltfaktoren möglicherweise weniger für die Auslösung der Insulitis, sondern für eine Modulation des Entzündungsverlaufs verantwortlich, also für das Tempo des β-zellverlustes. So konnte in Tiermodellen gezeigt werden, dass sich durch geeignete Umweltbedingungen in der ersten Lebensphase eine vollständige Diabetesprävention erreichen lässt (Berger et al. 2000). Genetisch entsprechend veranlagte Menschen haben zum Zeitpunkt der Geburt zunächst eine regelrechte ß-Zellmasse, die über Monate oder Jahre durch autoimmunvermittelte Zerstörung verloren geht. Vermutlich wird dieser Autoimmunprozess durch einen infektiösen oder umweltbedingten Reiz ausgelöst und von einem ß-zellspezifischen Molekül aufrechterhalten. Als mögliche Triggerereignisse, die den Autoimmunprozess starten und den Zellverlust weiter vorantreiben können, wurden bisher verschiedene Virusinfektionen (Röteln, Coxsackie, Masern oder Mumps) gesehen. So entwickeln bis zu 20% der Kinder mit perinataler Rötelninfektion Jahre später einen Typ 1 Diabetes. Als weitere Trigger werden Kuhmilch als Säuglingsnahrung beziehungsweise eine kurze Stilldauer, Impfungen, Immunstimulatoren und mediatoren (Interfern-α-Therapien), ein hoher sozialer Status und gute hygienische Verhältnisse diskutiert, allerdings sind die Studienergebnisse teils noch widersprüchlich. So entwickelt sich möglicherweise durch

10 1. Einleitung 4 eine Infektion oder den Kontakt mit Nahrungsmittelbestandteilen zunächst eine Infiltration der Langerhans-Zellen mit T-Lymphozyten und Makrophagen (Fauci et al. 2009). Werden die autoaggressiven T-Lymphozyten dann aktiviert, kommt es zu einer chronischen Destruktion der ß-Zellen und damit zur Progression der Erkrankung. Nachdem alle ß- Zellen zerstört wurden, klingt die Entzündungsreaktion ab, die Inselzellen atrophieren und die meisten immunologischen Marker verschwinden. Die Inselzerstörung ist durch die Inflammation vermittelt und nicht durch Autoantikörper verursacht (Fauci et al. 2009). Somit spielen autoreaktive T-Lymphozyten und proinflammatorische Zytokine sowohl bei der Entstehung als auch bei dem Progress der Erkrankung eine entscheidende Rolle. Histologisch stellen den Hauptanteil der Infiltratzellen T-Lymphozyten, in kleinerem Umfang weitere Lymphozyten, Monozyten/ Makrophagen und Granulozyten. Es ist daher wahrscheinlich, dass die inflammatorische und die lytische Aktivität des Immunzellinfiltrates den Untergang der β-zellen bewirkt. Die Geschwindigkeit des ß- Zelluntergangs weist eine interindividuell große Spannweite auf, sodass einige Patienten sehr rasch einen klinisch manifesten Typ 1 Diabetes entwickeln, während die Entwicklung bei anderen sehr langsam voranschreitet (Fauci et al. 2009). Die Identifizierung begünstigender Umweltfaktoren ist schwierig, da das auslösende Ereignis dem Erkrankungsbeginn viele Jahre vorausgehen kann. Epidemiologische Befunde weisen darauf hin, dass insbesondere die Bedingungen der ersten Lebensjahre das individuelle Diabetesrisiko beeinflussen. Dabei existieren vermutlich krankheitsfördernde wie auch protektive Umweltfaktoren. So können sich ändernde Umweltbedingungen bei prädisponierten Personen zum Ausbruch der Erkrankung führen (Berger et al. 2000, Devendra et al. 2004, Fauci et al. 2009, Gillespie et al. 2004, Gullstrand et al. 2008, Hien und Böhm 2007). Obwohl es sich beim Typ 1 Diabetes um eine typische polygenetische Erkrankung handelt, stellen die HLA-Gene etwa die Hälfte des genetischen Risikos (Fourlanos et al. 2008, Devendra et al. 2004). Ein weiterer Erklärungsversuch für die steigende Inzidenz ist, dass unsere Umgebung für Kinder zu sauber ist (Hygiene-Hypothese), sodass es zu einer Störung der Immunregulation mit der Entstehung von Autoimmunität kommen kann (Berger et al. 2000, Devendra 2004, Hien und Böhm 2007, Schatz 2006).

11 1. Einleitung Diagnostik und Klinik Der Typ 1 Diabetes kann in einen Typ 1A (immunvermittelt) und einen Typ 1 B (idiopathisch) Diabetes unterteilt werden. Es besteht ein Insulinmangel mit einem Insulinmangelsyndrom, das sich durch die klassischen Symptome Polyurie, Polydipsie, Ketoazidose und Gewichtsverlust äußert (Aguilera et al. 2004, Kerner et al. 2004, Nakanishi und Inoko 2006). Diagnosekriterien für einen Diabetes mellitus sind klassische Symptome und ein Gelegenheits-Blutglukosewert von 200 mg/dl im venösen Plasma oder kapillären Vollblut oder wiederholte Bestätigung einer Gelegenheits-Blutglukose 200mg/ dl oder besser Bestätigung durch eine Nüchternblutglukose von 110mg/ dl im kapillären Vollblut beziehungsweise 126 mg/ dl im venösen Plasma oder OGTT-2-h-Wert im venösen Plasma oder kapillären Vollblut 200mg/ dl (Kerner und Brückel 2008). Das Zeitintervall beim Diabetes Typ 1A zwischen der Entstehung von Inselzellantikörpern und dem Ausbruch der klinischen Erkrankung kann von einigen Wochen bis zu mehreren Jahren reichen. Die so genannte präklinische Phase ist durch den Nachweis von Autoantikörpern im Blutserum bei noch regelhaftem Blutzucker definiert. Allerdings schließt ein negativer Autoantikörperbefund die Diagnose eines Typ 1 Diabetes nicht aus. Etwa % der Patienten mit Typ 1 Diabetes weisen bei Manifestation des Diabetes keine Autoantikörper im Serum auf. Die Autoantikörper haben als serologische Marker eine Spezifität für Inselzellgewebe (ICA), Insulin (IAA), Glutamatdecarboxylase der B- Zelle (GAD), Thyrosinphosphatase (IA-2A) und einen spezifischen Zinktransporter (ZnT8) (Kerner et al. 2004, Tait et al. 2002). Ein Nachweis von vielen Autoantikörpern beschreibt ein besonders hohes Erkrankungsrisiko. Der Nachweis von Inselzellantikörpern ermöglicht in Verbindung mit einer verringerten Insulinsekretion bei intravenöser Glukosetoleranztestung die Vorhersage eines mehr als 50%igen Erkrankungsrisikos innerhalb der nächsten 5 Jahre. HLA-Risiko-Genotypen haben in Kombination mit Autoantikörpern einen besonders hohen prädiktiven Wert für Typ 1 Diabetes (Berger et al. 2000, Fauci et al. 2009, Gullstrand et al. 2008, Devendra et al. 2004).

12 1. Einleitung Manifestationsalter Es gibt große Unterschiede, wann der Typ 1 Diabetes das erste Mal in Erscheinung tritt. Obwohl die Diabeteserkrankung Typ 1 oft als eine Krankheit des Kindesalters gesehen wird und es einen Manifestationsgipfel um die Pubertät herum gibt, werden über 40% der Erstdiagnosen im Erwachsenenalter diagnostiziert, wobei eindeutig das männliche Geschlecht bei Typ 1 Diabetiker überwiegt (Tait et al. 1995). Die Autoimmunerkrankung tritt eigentlich nie in den ersten sechs Lebensmonaten auf, dann steigt die Inzidenz kontinuierlich an, erreicht ein kurzfristiges Zwischenplateau im Alter von etwa fünf bis sieben Jahren und steigt dann weiter bis zu einem Inzidenzgipfel im Pubertätsalter, entsprechend Jahre bei Mädchen und ein bis zwei Jahre später bei Jungen, an. Danach kommt es zu einem deutlichen Abfall bis auf die Hälfte der Inzidenzspitze. Die Erkrankung kann eine sehr unterschiedlich starke klinische Ausprägung aufweisen, wodurch sie häufiger mit dem Typ 2 verwechselt wird, vor allem bei Patienten mit spätem Manifestationsalter. Eine Gruppe der Patienten mit spätem Manifestationsalter (>40 Jahre) werden als LADA-Diabetiker bezeichnet. Es handelt sich um Diabetespatienten mit einem Autoimmundiabetes, die nicht sofort eine Insulintherapie benötigen (Berger et al. 2000, Steck et al. 2008, Mandrup-Poulsen 1998, Molbak et al. 1994, Weets et al. 2004). Die klinische Heterogenität zeigt auch eine immungenetische Heterogenität. So war in der Altersgruppe <6 Jahre DR3 und DR3/4 am häufigsten, mit steigendem Alter dagegen wurde der Genotyp immer seltener. Die Häufigkeit von DR4 blieb dagegen bis zum Alter von 30 Jahren erhöht. Bei Patienten mit Erstdiagnose <21 Jahre war DR7, DR2 und DR5 sehr selten zu beobachten, was für eine protektive Eigenschaft spricht. Im Gegensatz zu Patienten mit früher Diabetesmanifestation kann bei Diabetikern mit höherem Manifestationsalter ein Anstieg der Heterogenität bezüglich des DRB1-Gens verzeichnet werden (Tait et al. 1995, Awa et al. 2010).

13 1. Einleitung Der Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) Zwillingsforschungen und epidemiologische Studien sprechen seit den 1970igern für eine HLA-assoziierte genetische Veranlagung des Typ 1 Diabetes. Sich ändernde Umweltbedingungen führen bei entsprechend prädisponierten Personen immer häufiger zum Ausbruch des Typ 1 Diabetes. Seit 1980 sind protektive und risikoerhöhende Genotypen und HLA-Haplogenotypen bekannt (Hien und Böhm 2007, Thomson et al. 2007). Der wichtigste genetische Marker des Typ 1 Diabetes sind die Human-Lymphocyte- Antigene, die auf dem Chromosom 6 kodieren und als so genannte Immunantwortgene die Abwehrfunktion entscheidend prägen (Hien und Böhm 2007). Die MHC-Region ist eine Region zahlreicher polymorpher Gene. Diese Region erstreckt sich über 3500 kb DNA auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 des Menschen und beinhaltet mehr als 200 Gene. Die eng beieinander liegenden Genloci werden drei verschiedenen Klassen zugeordnet: Klasse I, II und III. Die Genprodukte der MHC-Gene spielen eine zentrale Rolle in der Immunantwort. Sie sind Zelloberflächenrezeptoren aus heterodimeren Molekülen, mit dessen Hilfe T-Lymphozyten, an MHC-Moleküle gebundene Peptide eines Antigens, erkennen können (Passarge und Wirth 2004). Die beiden Klassen der MHC-Moleküle unterscheiden sich in ihrer Struktur und in ihrem Vorkommen auf Körperzellen, haben aber eine ähnliche dreidimensionale Struktur (Janeway et al. 2005). Die MHC-Loci der Klasse I codieren für die HLA-A, HLA-B und HLA-C Zelloberflächenproteine. Die MHC-Loci der Klasse II bestehen aus HLA-D-System mit drei Abschnitten DP, DQ und DR. Zwischen Klasse I und Klasse II liegen die Gene der Klasse III. Sie gehören dem Complementsystem und anderen, nicht immunologischen Aufgabenbereichen, an. Die Gene der Klasse I und Klasse II haben bis zu 150 verschiedene Allele. Keine anderen Gene sind derart polymorph (Janeway et al. 2005, Passarge und Wirth 2004).

14 1. Einleitung 8 Abbildung 1: Ideogramm von Chromosom 6 (oben) und schematische Darstellung der Gene des MHC (Major histocompatibility complex) im Bereich 6p21.1-6p21.3. Die kodierenden Regionen sind als kleine Rechtecke (grau, grün und rot) dargestellt. In: Passarge E und Wirth J: Taschenatlas der Genetik. Thieme Stuttgart, 2. Auflage, S. 292 (2004) Abbildung 2: MHC (Major histocompatibility complex) -Moleküle. MHC-Klasse-I-Molekül besteht aus einer α-kette mit 3 Domänen und ist mit dem β2-mikroglobulin assoziiert. Die Domänen α1 und α2 bilden einen Spalt, in den ein anitgenes Peptid aus 9 Aminosäuren passt. MHC-Klasse-II- Moleküle bestehen aus einer α- und einer β-kette mit jeweils 2 Domänen. Das antigene Peptid lagert sich in einen Spalt zwischen der α1- und β1- Domäne. In: Hahn H, Schulz TF, Kaufmann SHE, Suerbaum S: Medizinische Mikrobiologie und Infektiologie. Springer Berlin Heidelberg, 6. Auflage, S. 75 (2009)

15 1. Einleitung 9 Der HLA-Komplex wurde das erste Mal mit dem Diabetes mellitus Typ 1 in Zusammenhang gebracht, als mittels serologischer Typisierung Assoziationen mit verschiedenen HLA-Klasse I Antigenen (HLA-B8, -B18 und B15) entdeckt werden konnten. Später konnte gezeigt werden, dass die HLA-Klasse II Gene stärker mit dem Typ 1 Diabetes assoziiert sind (Steck et al. 2008). So gelten heute die HLA-DR und DQ- Antigene als Marker mit der stärksten Assoziation mit dem Typ 1 Diabetes (Mehnert et al. 1999). Polymorphismen des HLA-Komplexes sind zu ca. 50 % am genetischen Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 1 beteiligt. Dieser Bereich enthält die für MHC- Klasse-II-Proteinkomplexe kodierende Gene, welche den T-Zellen Antigene präsentieren und dadurch an der Kontrolle der Immunantwort beteiligt sind. C Abb. 2 HLA Moleküle und T-Zell Rezeptoren ermöglichen dem Immunsystem zudem durch einen Selektionsprozess im Thymus, autoreaktive T-Zellen zu eleminieren. Eine Störung der Toleranzinduktion wird als eine der Ursachen für die β-zell-autoimmunität angesehen. Offenbar können schon kleinste Veränderungen in der Aminosäuresequenz der HLA- Moleküle die Bindungseigenschaften und damit die Präsentation an T-Zellen oder die Entstehung von Autoimmunität beeinflussen (Braun 1992, Fauci et al. 2009, Janeway et al. 2005). Durch die groß angelegte Genomanalyse aller menschlichen Chromosomen bei Familien mit Typ 1 Diabetes, wurden inzwischen über 16 Prädispositionsgenorte entdeckt, in manchen Studien sogar bis zu 40 Loci, die das Risiko für einen Typ 1 Diabetes beeinflussen können (Barrett et al. 2009, Concannon et al. 2009, Mehnert et al. 1999). Dabei konnten neben der HLA-Region als wichtigstem Prädispositionsgenort und den Insulingenmarkern weitere Genorte über Mikrosatellitensonden identifiziert werden. Das Insulingen liegt auf Chromosom 11 und macht 10% des genetischen Risikos für den Typ 1 Diabetes aus. Kürzere Formen der variablen Anzahl von Tandem-Repeats im Insulinpromoter, sind mit einer größeren Anfälligkeit gegenüber Diabetes mellitus Typ 1 assoziiert, wohingegen längere Formen mit einer Protektion zusammenhängen. Zu den kürzlich identifizierten Genloci gehört das CTLA-4-Gen auf Chromosom 2q33, ein Allel für das Gen eines negativen Regulators der T-Zell Aktivierung, der Interleukin-2-Rezeptor, IFIH1 und PTPN22 (Fauci et al. 2009, Gillespie 2006, Mehnert et al. 1999). Die Nicht- HLA-Loci haben meist eine Odds Ratio von 1,3 oder weniger und tragen damit nur mäßig zum Risiko bei. Sie modulieren in den meisten Fällen das Immunsystem und haben vor allem aktivierende Eigenschaften auf die T-Zellen (Concannon et al. 2009). Das HLA, CTLA-4 und PTPN22-Gen sind alle auch an autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen

16 1. Einleitung 10 beteiligt, was darauf schließen lässt, dass ähnliche biologische Abläufe zu verschiedenen Autoimmunerkrankungen führen können (Gillespie 2006). Abbildung 3: Vermeintliche Funktionen von Nicht- HLA (Human leukocyte antigen)-assoziierten Loci beim Typ 1 Diabetes. Auf der y-achse ist die Odds Ratio für Risikoallele der beschriebenen Loci, auf der Basis von aktuell publizierten Daten, abgebildet. Die Odds Ratio für die HLA Region ist nicht abgebildet, beträgt aber etwa 6,8. Auf der x-achse befinden sich Gene mit genomischen Regionen, von denen eine Assoziation mit dem Typ 1 Diabetes angenommen wird. Die entsprechenden Balken im Diagramm wurden nach den bekannten Funktionen der Gene farblich kodiert, um die mögliche Bedeutung der Loci bezüglich der Anfälligkeit gegenüber dem Typ 1 Diabetes darzustellen. IL2RA und TNFAIP3 kommen in dem Diagramm zweimal vor, da es Hinweise gibt, dass es bei diesen Genen zwei unterschiedliche Auswirkungen auf das Risiko und demnach zwei verschiedene Odds Ratios gibt. In: Concannon P, Rich SS, Nepom GT: Genetics of Type 1A Diabetes. N Engl J Med 360: 1649 (2009) MHC-Klasse-I-Moleküle MHC-Klasse I Moleküle werden von fast allen Körperzellen auf der Zelloberfläche exprimiert. Aufgrund ihrer erstmaligen Entdeckung, bezeichnet man sie auch als klassische Transplantationsantigene (Hahn et al. 2009). Ihre Aufgabe ist der Transport von endogenen Antigenen auf die Zelloberfläche, mit anschließender Präsentation von pathogenen Peptiden über HLA-Klasse I Moleküle an cytotoxische (CD8) T-Zellen. Die HLA-Klasse I Moleküle bestehen aus zwei verschiedenen, nicht kovalent an einander gebundenen Polypeptidketten; einer MHC-kodierten α-kette und einer nicht MHC-

17 1. Einleitung 11 kodierten β-kette (β-2-mikroglobulin) (siehe Abbildung 2). Die α-kette besteht aus drei Domänen, wobei α 1 und α2 die hochpolymorphe Peptid-bindende Region bilden. Die Transmembranregion dient der Verankerung in der Zellmembran (Braun 1992, Hahn et al. 2009, Janeway et al. 2005, Nishimura eta l. 1998, Passarge und Wirth 2004). Die HLA-Klasse II Merkmale allein können die Assoziation zwischen dem Typ 1 Diabetes und der MHC-Region nicht vollständig erklären. Untersuchungen ergaben, dass auch die HLA-Klasse I Merkmale A und B das Erkrankungsrisiko mit beeinflussen, genauso wie andere kleinere Loci mit weniger Effekt (Nejentsev et al. 2007). So konnte gezeigt werden, dass das Vorhandensein des HLA-A24 Allels, sowie der drei HLA-Haplogenotypen A1- B8-DR3, A30-B18-DR3 und A2-B62-DR4 das Risiko für die Entstehung eines Typ 1 Diabetes deutlich erhöht. Man ist der Ansicht, dass HLA-Klasse I Merkmale vor allem die Rasanz der Inselzellzerstörung, also die Zeitspanne zwischen der Ausbildung von Autoantikörpern und der klinischen Manifestation der Erkrankung, beeinflussen, und weniger das Alter bei Erstmanifestation des Typ 1 Diabetes (Tait et al. 2003, Tait et al. 1995) MHC-Klasse-II-Moleküle Die HLA-Klasse II Moleküle sind Glykoproteine aus zwei nicht-kovalent assoziierten, membranverankerten Polypeptidketten mit einer α- und einer β-kette (siehe Abbildung 2). Jede Kette hat je zwei Domänen, eine transmembrane Region und eine kurze intrazytoplasmatische Region. Die Peptid-bindende Region (α1 beziehungsweise β1) ist wie bei den HLA-Klasse I Molekülen hochpolymorph. Klasse II Moleküle transportieren exogene Antigene nach Endozytose bis auf die Oberfläche von antigenpräsentierenden Zellen. Dort interagieren die Moleküle mit T-Helferzellen (CD4), die dann wiederum andere Effektorzellen des Immunsystems aktivieren. So stimulieren sie B-Zellen zur Antikörperproduktion oder aktivieren Makrophagen dazu, Pathogene zu zerstören (Braun 1992, Janeway et al. 2005). Nahezu alle Diabetespatienten weisen prädisponierende Merkmale des HLA-Systems auf. So kommen HLA DR3 und/oder DR4 bei 90% der Patienten mit Typ 1 Diabetes vor, jedoch nur bei 40-50% der Gesunden, wobei die heterozygote Kombination aus HLA-DR3 und DR4 ein besonders hohes relatives Risiko für die Erkrankung mit sich bringt, gefolgt von DR3 und DR4 Homozygotie. Die so genannten Risikomerkmale HLA-DR3-DQ2 und HLA-DR4-DQ8 vermitteln das höchste Risiko für das Auftreten der Erkrankung und erhöhen die Wahrscheinlichkeit enorm, dass Kinder mit dieser Risikokonstellation vor

18 1. Einleitung 12 Erreichen des 15. Lebensjahres einen Diabetes Typ 1 entwickeln. Praktisch nie tritt ein Typ 1 Diabetes bei einem HLA-Haplogenotyp DR2-DQ6 auf (Berger et al. 2000, Concannon et al. 2009, Fauci et al. 2009, Gillespie 2006, Hien und Böhm 2007, Passarge und Wirth 2004, Steck et al. 2008). Eine Hypothese, wie z.b. DQB1*0602 vor Diabetes mellitus Typ 1 schützen kann, ist, dass außerhalb des Thymus eine periphere Toleranz durch die Stimulation regulatorischer T-Zellen vermittelt wird, die für die Prävention von Autoimmunität essentiell sind. Eine Erklärung für das Vorhandensein autoreaktiver schädigender T-Zellen könnte die Beeinflussung der negativen Selektion im Thymus sein (Steck et al. 2008). Molekularbiologische Analysen zeigen, dass insbesondere die Antigenbindungsstelle des HLA-DQ-Moleküls bezüglich der Prädisposition gegenüber Diabetes mellitus Typ 1 von Bedeutung ist. So beeinflusst das Vorhandensein beziehungsweise Fehlen bestimmter Aminosäuren an Position 52 und 57 der DQα- und DQß-Kette das Diabetesrisiko (Mehnert et al. 1999, Todd et al. 1988, Morel et al. 1988). 1.3 Typ 1 Diabetes und weitere Autoimmunerkrankungen Autoimmune Endokrinopathien sind durch eine immunvermittelte Zerstörung endokriner Gewebe gekennzeichnet. Das autoimmune Polyglanduläre Syndrom ist eine Kombination von Autoimmunerkrankungen, die durch das Versagen von mehr als einem endokrinen Organ charakterisiert ist. Zusätzlich können aber auch Organe ohne endokrine Funktion Angriffspunkt durch das Immunsystem sein, so können zum Beispiel auch Erkrankungen wie die Vitiligo, perniziöse Anämie, Sprue oder Myastenia gravis auftreten (Barker und Eisenbarth 2008, Kim et al. 2003, Redondo et al. 2001, Wallaschofski et al. 2003). Beim autoimmunen Polyglandulären Syndrom Typ 1 (Blizzard-Syndrom) liegen mindestens zwei der drei typischen Krankheiten, die mit einer Mutation im autoimmunen Regulatorgen (AIRE) assoziiert sind und autosomal rezessiv vererbt wird, vor: Morbus Addison, Hypoparathyreoidismus und Candidiasis. Bei dieser sehr seltenen juvenilen Form, mit einem Erkrankungsbeginn im Kindesalter, sind Frauen und Männer gleich häufig betroffen. Der Typ II (Carpenter-Syndrom) ist durch das gemeinsame Auftreten verschiedener Autoimmunerkrankungen gekennzeichnet. Häufig besteht ein Diabetes mellitus Typ 1, ein Morbus Addison und/ oder eine Immunthyreopathie (Morbus Basedow oder Hashimoto Thyreoiditis). Als zusätzliche Erkrankungen können eine Zöliakie, Myasthenia gravis, Vitiligo oder ein primärer Hypogonadismus auftreten. Der Typ II

19 1. Einleitung 13 beginnt erst im Erwachsenenalter und Frauen sind dreimal so häufig wie Männer betroffen. Es wird eine Assoziation zu HLA-B8 und DR3 angenommen. Beim Typ III sind einzelne endokrine Organe, ausgenommen der Nebenniere, befallen und es besteht zugleich eine autoimmune Thyreopathie und eine perniziöse Anämie (Typ-A- Gastritis). Ein Diabetes mellitus Typ 1 muss nicht zwingend vorhanden sein (Barker und Eisenbarth 2008, Wallaschofski et al. 2003). Diabetiker, die eine weitere Autoimmunerkrankung entwickeln, erkranken meist früh am Typ 1 Diabetes und leiden oft schon länger an der Blutzuckererkrankung (Chikub et al. 1995, Fröhlich-Reiterer et al. 2008, Holl et al. 1999). Bei 10% der Patienten mit Typ 1 Diabetes kommen zusätzliche, meist endokrine Autoimmunerkrankungen, wie Hashimoto- Thyreoiditis, Typ-A-Gastritis, glutensensitiver Enteropathie, Vitiligo und Morbus Addison vor. Bei Kindern mit Diabetes mellitus Typ 1 verlaufen assoziierte Autoimmunerkrankungen oft oligo- oder asymptomatisch (Devendra 2004, Fröhlich- Reiterer et al. 2008, Hien und Böhm 2007, Mehnert et al. 1999). Am häufigsten ist die Assoziation mit Schilddrüsenerkrankungen. So sind bei 3-50% der Patienten SD-Autoantikörper nachweisbar, wobei mit zunehmendem Alter die Prävalenz von erhöhten Schilddrüsenantikörpern dramatisch ansteigt. Präpubertal ist kein Geschlechtsunterschied zu verzeichnen, später allerdings sind Frauen signifikant häufiger betroffen als Männer (Holl et al. 1999). Es wird eine Assoziation der autoimmunen Thyreopathien mit HLA-DR3/DR4 und DR5 beschrieben, dagegen wurden bei Patienten mit PAS Typ II die HLA-Merkmale DR6 und DR7 seltener nachgewiesen als in der Kontrollgruppe. Zudem stellen DQA1*0102, *0103 und *0201 Marker für ein erniedrigtes Risiko weiterer Manifestationen des autoimmunen Polyglandulären Syndroms Typ II dar (Holl et al. 1999, Janeway et al. 2005, Wallaschofski et al. 2003). Das Merkmal HLA DQA1*0501 ist, im Vergleich zur Kontrollgruppe (43%), signifikant häufiger bei Diabetes mellitus Typ 1 (60%), Morbus Basedow (65%) und Morbus Addison (70%) nachweisbar. Es konnte zudem eine positive Assoziation zwischen DQA1*0501, DQA1*0301 und Hashimoto Thyreoiditis, sowie zwischen DQB1*0201, DQB1*0302 und Morbus Basedow gefunden werden. Auch das Merkmal HLA DQB1*0401 scheint an der Entwicklung von autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen bei Kindern und jungen Erwachsenen mit Typ 1 Diabetes beteiligt zu sein (Kim et al. 2003). DQB1*0602 gilt als protektives Merkmal (Badenhoop et al. 1995, Wallaschofski et al. 2003). Zöliakie ist die zweithäufigste Begleiterkrankung des Typ 1 Diabetes nach Thyreoautoimmunopathien. Das Risiko von Kindern mit Typ 1 Diabetes an einer Zöliakie zu erkranken, scheint von der Anwesenheit von HLA-DQA1*0501-DQB1*0201 und

20 1. Einleitung 14 einem weiteren Gen im MHC-Komplex (TNF-308A) abhängig zu sein (Sumnik et al. 2006, Redondo et al. 2001). Die rheumatoide Arthritis zeigt eine starke Assoziation mit dem HLA-Klasse II Merkmal DR4. So ist HLA- DR*0404 oder DR*0101 bei 93% der Patienten nachweisbar. Eine Assoziation zu HLA-DQ ist nicht vorhanden, dagegen vermutet man eher einen Zusammenhang mit Allelen nahe des TNF-Lokus (Braun 1992, Fernando et al. 2008). Bei Diabetikern, die zusätzlich an Morbus Addison erkrankt sind, kommt DQB1*0302 gehäuft vor (Böhm et al. 1991). 1.4 Bisherige Studienergebnisse Fourlanos et al. zeigten, dass das genetische Profil von Typ 1 Diabetikern sich in den letzten fünf Dekaden offenbar verändert hat. Der derzeitige Inzidenzanstieg war vorwiegend bei den Patienten mit HLA-Klasse-II-Genotypen zu verzeichnen, die ein geringeres Risiko für einen Typ 1 Diabetes darstellen. So wurde der Schluss gezogen, dass die sich verändernde Umweltbedingungen die Penetranz niedrig-risiko-genotypen erhöhten. Zudem waren Kinder mit niedrig-risiko-genotypen bei Manifestation zunehmend jünger, was zusätzlich für einen starken diabetogenen Umwelteinfluss spricht. Die Studie zeigte durch die stabile Inzidenz von DR3,4 über die Jahre, dass dieser Genotyp resistent gegenüber den Umwelteinflüssen ist (Fourlanos et al. 2008). Zuerst wurde die Anfälligkeit für Diabetes mellitus Typ 1 mit HLA-Klasse-I-Molekülen B8 und B15 assoziiert, später entdeckte man stärkere Assoziationen mit HLA-Klasse-II- Molekülen DR3 und DR4, die wiederum mit B8 und B15 im Linkage Desequilibrium stehen. Etwas schwächere Zusammenhänge wurden zu DR1, DR6 und DR8 gesehen, DR2 und DR5 war selten unter Diabetikern nachzuweisen (Thorsby und Rönningen 1993). Thomson et al. deklarierten, dass die Kombination verschiedener Risikofaktoren ausschlaggebender ist, als Unterschiede bezüglich einzelner Aminosäuren in DRB1 (Thomson et al. 2007). In einer Studie von Chen et al. war DQA1*0302 im Alter seltener, DQA1*0501 dagegen häufiger. Außerdem waren Unterschiede bei den Geschlechtern zu verzeichnen, sodass DRB1 *0301/*04, DQA1*0501 und DQB1*0201 bei Männern häufiger typisiert werden konnte als bei weiblichen Diabetikern, dagegen überwiegten bei diesen die Allele DRB1 *0301/*0901 und DQB1*0502. Es wurde außerdem gezeigt, dass Patienten mit einer Erstdiagnose nach dem 15. Lebensjahr signifikant häufiger andere Genotypen als DR3/DR4 haben, als Patientin, die in der Kindheit an Diabetes mellitus Typ 1 erkrankten (Chen et al. 1999).

21 1. Einleitung 15 In der folgenden Tabelle sind bisherige Studienergebnisse anderer Autoren zusammengefasst. Tabelle 1: Sudienergebnisse anderer Autoren. Quelle Risikomerkmale Neutrale Merkmale Protektive Merkmale Heimberg et al. 1992, Mehnert et DRB1*0401, -DQA1*0301, *0501, -DQB1*0302, DQA1*0102 al. 1999, Steck et *0201, DQB1*0602 al DRB1*0401, DQB1*0302 Chen et al DQA1*0301, *0302, DQB1*0201, *0302 DQA1*0101, *0103, DQB1*0301, *0503, *0602 Chen et al DR3, DR4, DR9 DR2, DR8, DR11, DR12 DRB1*0403, *0404, Donner et al. 2000, Redondo et al DRB1*0401, *0402, *0405 und *03, DQA1*0301 und *0501, DQB1*0302 und *0201 DQA1*0102- DQB1*0602, DQA1*0501- DQB1*0301, DQB1*0602 Tait et al u A30-B18-DR3 HLA-A *28, HLA-B*14, *56 Nejentsev et al HLA-B*39 HLA-A*24 HLA-A*01, *11, *31 DRB1*0301-DQB1*0201, DRB1*0401-DQB1*0302, DRB1*1501- Thomson et al DRB1*0404-DQB1*0302, DRB1*0405- DQB1*0302, DRB1*0401-DQB1*0302, DRB1*0402-DQB1*0302, DRB1*0800-DQB1*0402, DRB1*0901-DQB1*0303, DRB1*0100-DQB1*0501 DQB1*0602, DRB1*1500- DQB1*0602, DRB1*1400- DRB1*0302-DQB1*0201, DQB1*0503 DRB1*0404-DQB1*0302

22 1. Einleitung 16 DRB1*0301-DQA1*0501- DQB1*0201, Erlich et al DRB1*0405-DQA1*0301- DQB1*0302, DRB1*0401-DQA1*0301- DQB1*0302, DRB1*0402-DQA1*0301- DQB1*0302, DRB1*0801-DQA1*0401- DQB1*0402, DRB1*1302-DQA1*0102- DQB1*0604, DRB1*0401-DQA1*0301- DQB1*0301, DRB1*0901-DQA1*0301- DQB1*0303, DRB1*1601-DQA1*0102- DQB1*0502, DRB1*0401-DQA1*0301- DQB1*0301, DRB1*0701-DQA1*0201- DQB1*0201 DRB1*1501- DQA1*0102- DQB1*0602, DRB1*1401- DQA1*0101- DQB1*0503, DRB1*0701- DQA1*0201- DQB1*0303 DRB1*0101-DQA1*0101- DQB1* Zielsetzung Es wird schon seit vielen Jahren versucht, bestimmte HLA-Geno- oder HLA- Haplogenotypen mit dem Erkrankungsrisiko bei Autoimmunerkrankungen, insbesondere bei Diabetes Typ 1, in Zusammenhang zu bringen. Es konnten bereits viele prädisponierende HLA-Typen aufgezeigt werden. Zudem wurde in den meisten Untersuchungen der Fokus auf Patientengruppen mit Manifestation im Kindes- und Jugendalter gelegt. Oft manifestiert sich der Typ 1 Diabetes allerdings erst im Erwachsenenalter. Die Immungenetik dieser Personen noch unzureichend untersucht. Aus diesem Grund sollte mit dieser Studie die Immungenetik des Typ 1 Diabetes mit Erstmanifestation im Erwachsenenalter betrachtet werden. Die Aufgabe war es, eine umfassende Analyse und Darstellung der HLA-Klasse I Loci A und B und der HLA- Klasse II Loci DRB1, DQA1 und DQB1 bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus durchzuführen. Zusätzlich wurde der Zusammenhang zwischen dem Typ 1 Diabetes und dem Auftreten weiterer Autoimmunerkrankungen untersucht. In dieser retrospektiven Studie sollten die Risikogenotypen und die protektiven Genotypen herausgearbeitet werden und diese mit dem Manifestationsalter beim Typ 1 Diabetes assoziiert werden. Ziel ist es, sowohl die protektiven und Risikogenotypen des HLA-Systems anhand der Häufigkeiten bei den Diabetikern im Vergleich zur Kontrollgruppe zu identifizieren, als auch einen Zusammenhang zwischen dem Manifestationsalter beim Typ 1 Diabetes und

23 1. Einleitung 17 den Genotypen zu erlangen. Zudem soll herausgearbeitet werden, welches genetische Risikoprofil für die Erlangung weiterer Autoimmunerkrankungen prädisponieren. Eine genauere Eingrenzung der HLA-Risikogenotypen soll beim Typ 1 Diabetes eine bessere Vorhersage, sowie eine frühe Diagnose der Erkrankung ermöglichen. Es gibt Hinweise, dass eine frühe therapeutische Intervention, wenn noch eine ausreichende Anzahl an Inselzellen vorhanden sind, das weitere klinische Outcome deutlich verbessern könnte (Concannon et al. 2009). Zentrale Fragen: 1) Welche HLA-Genotypen und HLA-Haplogenotypen haben protektive oder risikoerhöhende Eigenschaften in Bezug auf die Manifestation des Typ 1 Diabetes? 2) Welche HLA-Genotypen sprechen für eine frühe, mittlere oder späte Manifestation und sind damit high, low, oder intermediate risk-genotypen? 3) Gibt es geschlechtsspezifische Unterschiede bei den HLA-Genotypen oder der Manifestation? 4) Wieviel Prozent der Patienten entwickeln zusätzlich noch weitere Autoimmunerkrankungen? 5) Welche anderen Autoimmunerkrankungen kann man gehäuft mit dem Typ 1 Diabetes beobachten? 6) Gibt es HLA-Merkmale, die für das Auftreten weiterer Autoimmunerkrankungen beziehungsweise eines polyglandulären Autoimmunsyndroms prädisponieren?

24 2. Material und Methoden MATERIAL UND METHODEN Um die in Kapitel 1 dargestellte Fragestellung beantworten zu können, wurde die vorliegende retrospektive Studie durchgeführt. Dazu konnten insgesamt 607 Patienten mit einem bestätigten Typ 1 Diabetes und 909 Kontrollpersonen eingeschlossen werden. Bei den Patienten wurden serologisch entsprechende Autoantikörper als Einschlusskriterium nachgewiesen, wohingegen bei den Kontrollpersonen als Voraussetzung galt, dass sämtliche Autoantikörper, die für das Vorliegen einer Autoimmunerkrankung sprechen würden, nicht nachgewiesen werden konnten und klinisch keine Diabeteserkrankung vorlag Datenerfassung Die vorliegende Arbeit handelt von Typ 1 Diabetikern, die im Laufe ihrer Krankengeschichte von ihrem behandelnden Arzt in das Universitätskrankenhaus Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie überwiesen wurden. Bei diesen Patienten wurde im Rahmen einer detaillierten Diagnostik aus einer Blutprobe eine HLA- Typisierung durchgeführt, sodass bei dieser Studie auf die Genotypisierung von insgesamt 607 Patienten im Zeitraum zwischen 1997 und April 2009 zurückgegriffen werden konnte. Dieses Patientenkollektiv wurde anhand der Krankenakte (SAP) und der vorliegenden HLA-Typisierung retrospektiv statistisch ausgewertet. Als Kontrollgruppe wurde eine gemischte Bevölkerungsgruppe (Kaukasier), bestehend aus Erwachsenen, ausgewählt, die im Rahmen einer Blutspende damit einverstanden waren, dass eine HLA-Typisierung durchgeführt wird. Die Rekrutierung der Personen erfolgte zwischen 2001 und 2002 im Blutspendedienst der Universitätsklinik Frankfurt am Main und des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf. Zur Prüfung der Repräsentativität der Kontrollgruppe wurden die Ergebnisse der HLA-Typisierung im Vorfeld mit einem Kontrolldatensatz einer HLA-Typisierung von Kaukasiern aus Frankfurt und Hamburg, der im Zeitraum von 1996 bis 1997 erstellt wurde, verglichen. Die Verteilung der HLA- Merkmale entsprach dem Hardy-Weinberg-Gesetz und der bekannten Verteilung von HLA-Merkmalen in der deutschen Bevölkerung. Durch einen Fragebogen wurde ausgeschlossen, dass die Kontrollpersonen an einer autoimmun bedingten Erkrankung leiden. Dabei wurde nach bekannten Erkrankungen und Medikamenteneinnahme gefragt. Im nächsten Schritt wurde serologisch das Vorhandensein von Autoantikörpern überprüft.

25 2. Material und Methoden 19 Um systematische Fehler bei der Erfassung und Auswertung von demographischen und erkrankungsspezifischen Patientendaten zu umgehen, wurde ein für alle Patienten einheitliches Auswerteprotokoll erstellt und die ermittelten Daten elektronisch verarbeitet. Zur exakten Auswertung wurden folgende Patientendaten in eine Datenerfassungstabelle (SPSS) eingetragen. Geschlecht Alter Manifestationsalter Genotyp A und B der HLA-Klasse I Merkmale Allelfrequenz A und B der HLA-Klasse I Merkmale Genotyp DRB1, DQA1 und DQB1 der HLA-Klasse II Merkmale Allelfrequenz DRB1, DQA1 und DQB1 der HLA-Klasse II Merkmale Haplogentypen der HLA-Klasse I und II Merkmale Homo-/ Heterozygotie Vorhandensein weiterer Autoimmunerkrankungen (ja/nein) Weitere Autoimmunerkrankungen Nach Evaluierung der Patienten und Erfassung des Datenmaterials wurden die EDVgespeicherten Daten durch erneuten Datenabgleich auf ihre Richtigkeit überprüft und ausgewertet. Im Patientenkollektiv stand bei nur 324 Patienten eine HLA-Typisierung der HLA-Klasse I Merkmale zur Verfügung und in der Kontrollgruppe wurde im Allgemeinen nur die Typisierung der HLA-Klasse II Merkmale durchgeführt, sodass wir die Daten der 324 Patienten separat, ohne Kontrollgruppe, durch einen Vergleich zwischen Diabetespatienten ausgewertet haben. Insgesamt standen die Daten von 618 Patienten und 928 Kontrollpersonen zur Verfügung. Auf Grund von teils nicht vollständig vorhandenen Daten, konnten allerdings nur 607 Patienten und 909 Kontrollpersonen in die Studie eingeschlossen werden. Es wurde im Patientenkollektiv durch Recherche in der Krankenakte nach zusätzlichen Autoimmunerkrankungen gesucht. Im Rahmen dieser Querschnittsuntersuchung war es möglich, eine Patientengruppe von insgesamt 227 Personen im Hinblick auf das Vorhandensein weiterer Autoimmunerkrankungen und die Assoziation mit bestimmten Risikogenotypen zu analysieren.

26 2. Material und Methoden Patientenkollektiv Die Patienten der Untersuchungsgruppe wurden im Rahmen einer ambulanten oder stationären Behandlung in der Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie des Universitätsklinikum Ulm im Zeitraum von 1997 bis April 2009 vorstellig und es erfolgte eine HLA-Typisierung. Die Einschlusskriterien der Patienten war eine gesicherte Diagnose des Typ 1 Diabetes mellitus gemäß der Kriterien der World Health Organisation (WHO), sowie ein nachgewieser positiver Autoantikörper-Titer von mindestens einem Autoantikörper (ICA, IAA, IA-2A, GADA). Tabelle 2: Basisdatensatz des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie mit Typisierung der HLA (Human leukocyte antigen)- Klasse I Merkmale. Häufigkeiten Prozent (%) Geschlecht Männlich ,9 Weiblich ,1 Gesamt ,0 Alter Median 43 Jahre Verteilung Jahre 15 4, Jahre 53 16, Jahre 70 21, Jahre 90 27, Jahre 56 17, Jahre 29 9, Jahre 11 3,4 Manifestation Typ 1 Diabetes Median Gesamt ,0 26 Jahre Verteilung 0-12 Jahre 40 12, Jahre 80 24,7

27 2. Material und Methoden Jahre 84 25, Jahre 64 19, Jahre 39 12, Jahre 17 5,2 Weitere Autoimmunerkrankungen Vorhandensein weiterer Autoimmunerkrankungen Keine weiteren Autoimmunerkrankungen Gesamt , , ,4 Gesamt ,0 Weitere Autoimmunerkrankungen Erstdiagnose Typ 1 Diabetes vor Auftreten weiterer Autoimmunerkrankungen Erstdiagnose Typ 1 Diabetes gleichzeitig mit Auftreten weiterer Autoimmunerkrankungen 34 87,2 5 12,8 Diabetesdauer Mittelwert 16,4 Jahre

28 2. Material und Methoden 22 Tabelle 3: Basisdatensatz des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie mit Typisierung der HLA (Human leukocyte antigen)- Klasse II Merkmale. Häufigkeiten Prozent (%) Geschlecht Männlich ,3 Weiblich ,7 Gesamt ,0 Alter Median 42 Jahre Verteilung Jahre 31 5, Jahre , Jahre , Jahre , Jahre 97 16, Jahre 53 8, Jahre 15 2,5 Manifestation Typ 1 Diabetes Median Gesamt ,0 28 Jahre Verteilung 0-12 Jahre 59 9, Jahre , Jahre , Jahre , Jahre 80 13, Jahre 47 7,7 Gesamt ,0

29 2. Material und Methoden 23 Weitere Autoimmunerkrankungen Vorhandensein weiterer Autoimmunerkrankungen 43 18,9 Keine weiteren Autoimmunerkrankungen ,1 Gesamt ,0 Weitere Autoimmunerkrankungen Erstdiagnose Typ 1 Diabetes vor Auftreten weiterer Autoimmunerkrankungen Erstdiagnose Typ 1 Diabetes gleichzeitig mit Auftreten weiterer Autoimmunerkrankungen 34 79,1 5 11,6 Diabetesdauer Mittelwert 13,1 Jahre

30 2. Material und Methoden Kontrollgruppe Tabelle 4: Basisdatensatz der Kontrollgruppe des Blutspendedienstes der Universitätsklinik Frankfurt am Main und des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf mit Typisierung der HLA (Human leukocyte antigen)- Klasse II Merkmale. Bei der populationsbasierten Kohorte erfolgte im Rahmen einer Blutspende eine HLA- Typisierung. Die Rekrutierung der Personen (Kaukasier) erfolgte zwischen 2001 und 2002 beim Blutspendedienst der Universitätsklinik Frankfurt am Main und dem Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf. Personen, die zur Teilnahme an der Studie geeignet waren, mussten, in Form eines Screenings, Autoantikörper Titer im Normbereich vorweisen können. Häufigkeiten Prozent (%) Geschlecht Männlich ,1 Weiblich ,9 Gesamt ,0 Alter Median 62 Jahre Verteilung Jahre 5 0, Jahre 28 3, Jahre , Jahre , Jahre , Jahre , Jahre 20 2, Jahre 1 0,1 Gesamt ,0

31 2. Material und Methoden HLA-Typisierung Die HLA Typisierung der Patienten und Kontrollgruppe wurde in Kooperation mit Prof. Dr. med. Thomas H. Eiermann und Prof. Dr. P. Kühnl am Universitätsklinikum Hamburg- Eppendorf, Zentrum für klinisch theoretische Medizin, Institut für Transfusionsmedizin durchgeführt. Zur Typisierung der HLA-Klasse I oder Klasse II Allele wurde der SSO (Sequenz Specific Oligonucleotides) Typisierungstest verwendet. Diese etablierte Methode für den Nachweis von HLA-Antigenen ist aus dem Lymphozytotoxizitätstest entstanden. Bei den meisten Methoden auf DNA-Basis wird das PCR-Verfahren als Amplifikationsschritt zur Gewinnung der benötigten Ziel-DNA verwendet. Der HLA-Typisierungsprozess erfordert dann einen Post-Amplifikationsschritt, um zwischen den verschiedenen Allelen zu unterscheiden (z.b. RFLP, SSOP, reverser Dot Blot). SSO verwendet sequenzspezifische Oligonukleotid-Sonden (SSO), die an fluoreszenzkodierte Mikrosphären gebunden sind, um von der Proben-DNA, kodierte Allele zu identifizieren. Die Einführung eines Schritts für die Amplifikation der Ziel-DNA durch PCR, gekoppelt mit Hybridisierung und dem Nachweis in einer einzigen Reaktionsmischung, macht diese Methode für Teste in kleinem wie auch großem Umfange geeignet. Die Testergebnisse sind entweder positiv oder negativ. Das SSO System kombiniert somit ein HLA Locus-spezifisches DNA- Amplifikationsverfahren und ein DNA-DNA-Hybridisierungsverfahren. Zuerst wird Ziel-DNA unter Verwendung eines gruppenspezifischen Primers PCRamplifiziert. Das PCR-Produkt ist biotinyliert, daher kann es mit R-Phycoerithrinkonjugiertem Streptavidin nachgewiesen werden. Das PCR-Produkt ist denaturiert und darf an komplementäre DNA-Sonden, die an fluoreszenzkodierte Mikrosphären konjugiert sind, rehybridisieren. Ein Flow-Analyzer identifiziert die Fluoreszenzintensität von Phycoerithrin auf jeder Mikrosphäre. Die Zuweisung der HLA-Typisierung basiert auf dem Reaktionsmuster im Vergleich zu Mustern, die mit veröffentlichten HLA- Gensequenzen assoziert werden (Helmberg et al. 1998, Holdsworth et al. 2009, Robinson et al. 2003, OneLambda 2008). Der Reverse SSO Line-blot-Test, der bei der Typisierung von HLA-Klasse I Merkmalen HLA-A und HLA-B angewandt wurde, umfasst 3 Arbeitsschritte: 1. Amplifikation des gewünschten Zielbereichs mit Biotin-markierten Oligonukleotidprimern 2. Denaturierung der Amplifikationsprodukte, um Einzelstränge zu erhalten 3. Hybridisierung der Biotin-markierten Einzelstränge mit den auf einer Membran fixierten, sequenzspezifischen Oligonukleotidsonden

32 2. Material und Methoden 26 Die Typisierung der HLA Klasse II Merkmale HLA-DRB1, DQA1 und DQB1 erfolgte mittels Reverse SSO Dot-blot-Test, der ebenfalls drei Arbeitsschritte umfasst: 1. Spezifische Oligonukleotide werden auf Trägermedium immobilisiert 2. PCR amplifizierte Ziel-DNA, die während der Elongation mit einem Labelmolekül versehen wurden, wird stellenweise aufgetragen 3. Nachweisreaktion vermittelt durch das Reportermolekül an der Stelle der spezifischen Anlagerung 2.5 Hardy-Weinberg-Gleichgewicht Das Hardy-Weinberg-Gleichgewicht beschreibt eine Population, die nicht der Evolution ausgesetzt ist und daher als in einem Hardy-Weinberg-Equilibrium bezeichnet wird. Eine Population ist im sogenannten Hardy-Weinberg-Equilibrium, wenn die aktuelle Anzahl der Genotypfrequenz mit den Werten übereinstimmt, die aus den beobachteten Allelfrequenzen mit Hilfe des Hardy-Weinberg-Gesetzes berechnet werden. Das heißt, dass bei Vorliegen eines Gleichgewichts, die Populationsprobe nicht durch Selektion verfälscht wurde und daher keine signifikanten Abweichungen zwischen erwarteten und beobachteten Allelfrequenzen bestehen. Zur Berechnung des Hardy-Weinberg-Gleichgewichts geht man von einer idealen Population aus, in der sich weder die Häufigkeiten der Allele noch die Häufigkeiten der Genotypen verändern, da diese sich im modellierten Gleichgewicht befinden. Mit Hilfe der Formeln p² + 2pq + q² = 1 und p + q = 1 lässt sich die Häufigkeit eines Allels in einer Population berechnen, wenn die Häufigkeiten der Genotypen bekannt sind. Die Überprüfung des Hardy-Weinberg-Gleichgewichts erfolgt durch einen sogenannten Randomisationstest. Hier wird mit Hilfe von Zufallszahlen beziehungsweise Zufallsziehungen die "Nullverteilung" der Genotyp-Häufigkeiten (d.h. unter Gültigkeit des Hardy-Weinberg-Gesetzes) ermittelt und die Vereinbarkeit der aktuell beobachteten Häufigkeiten mit dieser Verteilung geprüft. Ein kleiner p-wert (<0,05) bedeutet eine sehr schlechte Vereinbarkeit mit dieser Nullverteilung, so dass man einen systematischen Effekt für die beobachteten Abweichungen verantwortlich macht. Der exakte Test zur Berechnung der Hardy-Weinberg-Verteilung für multiple Allele kann mit den Programmen CMC und HWE durchgeführt werden. CMC wird bei kleinen Fallzahlen (bis 200) und einer großen Anzahl von Allelen verwendet, wobei HWE bei großen Fallzahlen zur Berechnung eingesetzt wird.

33 2. Material und Methoden 27 In unserer Studie wurde auf das Programm HWE zurückgegriffen. Es ist in C geschrieben und funktioniert auf einer UNIX-Plattform. Das Programm kann mit Datentabellen, die maximal 20 Allele besitzt, arbeiten. Bei größerer Anzahl von Allelen, insbesondere bei den HLA-Klasse I Merkmalen, wurden kleine Fallzahlen zu einem Superallel zusammengefasst. Das Format der Datentabelle hat die Form einer Kreuztabelle mit der Anzahl der einzelnen Allele. Aus dieser Datentabelle berechnet dann das Programm den p-wert (Guo und Thompson 1992). Ergebnisse siehe Tabelle 5 im Ergebnisteil 3.1. Zusätzlich wurde mit Hilfe des de Finetti Generators (Version (2008)) die Abweichung vom Hardy-Weinberg-Gleichgewicht und die Assoziation zwischen Patienten und Kontrollpersonen in dieser Fall-Kontroll-Studie berechnet (siehe Tabelle 6 im Ergebnisteil 3.1). Der de Finetti Generator wurde von Thomas F Wienker, Tim M Strom und Henning Henschke entwickelt. Das Programm kann im Internet kostenlos unter und gefunden werden. Dabei wurden die Allelfrequenzen der Patienten beziehungsweise Kontrollpersonen der einzelnen HLA-Klasse I und II Gene einzeln betrachtet. Der Nachteil der Berechnung mit Hilfe des de Finetti Programms ist, dass nur ein Allel gegen alle anderen verglichen werden kann. Der p-wert ist ein Wert zwischen Null und Eins, der andeutet, wie glaubhaft es ist, ein solches Stichprobenergebnis zu erhalten, wenn die Nullhypothese wahr ist, und damit umgekehrt, wie glaubhaft die Nullhypothese bei Erhalt dieses Stichprobenergebnisses ist. 2.6 Datenverarbeitung und statistische Auswertung Die Verarbeitung der erhobenen Variablen erfolgte mit SPSS Statistics Mit Hilfe des Programms wurden die Daten in einer Datentabelle gesammelt und in der statistischen Auswertung die Mengenunterschiede dargestellt. Zudem wurden mit SPSS die wichtigsten Ergebnisse in Form von Balkendiagrammen und Boxplots veranschaulicht und ein Chi-Quadrat-Test für die auffälligsten Abweichungen zwischen den betrachteten Gruppen bezüglich der Allelfrequenz oder dem Genotyp durchgeführt. Ein signifikanter Unterschied wurde ab einem p-wert von <0,05 angenommen. Es wurde zunächst auf die Bonferroni-Korrektur verzichtet, um auch Trends besser erkennen zu können. Bei bedeutsamen Ergebnissen wurde die Bonferroni-Korrektur zusätzlich durchgeführt, um die Alphafehler-Kumulierung bei multiplen Paarvergleichen zu neutralisieren.

34 2. Material und Methoden Chi-Quadrat-Test nach Pearson Der Chi-Quadrat-Test wird zur Überprüfung von Häufigkeitsverteilungen eingesetzt, also bei Variablen mit nominalem Skalenniveau. Mit dem Chi-Quadrat-Test wird die Hypothese untersucht, es bestehe kein Zusammenhang zwischen den beiden betrachteten Variablen. Der als asymptotische Signifikanz bezeichnete Wert zeigt an, mit welcher Wahrscheinlichkeit die untersuchte Hypothese tatsächlich zutrifft. Es soll die Alternativhypothese zu beweisen versucht werden, sodass die Nullhypothese verworfen werden kann. Die beobachteten Häufigkeiten (n jk ) wurden mittels SPSS in eine Kreuztabelle eingetragen. Daraus berechnete das Statistikprogramm die Häufigkeiten, die zu erwarten wären (n jk *), wenn die beiden Merkmale völlig unabhängig voneinander wären. Zur Berechnung des Chi-Quadrat-Werts bestimmte das Programm für jedes der Felder der Kreuztabelle die Differenz aus beobachteten und erwarteten Häufigkeiten, quadrierte diese und teilte dies schließlich durch die erwartete Häufigkeit. Der Chi-Quadrat-Wert wird dann durch die Summe der entsprechenden Werte für alle Zellen gebildet.. Der als asymptotische e Signifikanz angegebene Wert als Ergebnis des Signifikantestes, mittels SPSS berechnet, stellt den p-wert dar. Allgemein üblich ist es, einen p-wert 0,05 mit "signifikant" und 0,01 mit "sehr signifikant" zu bezeichnen Exakter Test nach Fisher Chi-Quadrat-Tests funktionieren als asymptotische Tests und sind deshalb erst ab einer bestimmten Stichprobengröße zuverlässig. Der Exakte Fisher-Test ist ein Signifikanztest auf Unabhängigkeit in der Kontingenztafel, welcher auch bei einer geringen Anzahl von Beobachtungen zuverlässige Resultate liefert. Im Anwendungsgebiet entspricht er dem Chi-Quadrat-Test. Deshalb wurden im Falle einer Anzahl <5 beobachteter Häufigkeiten der exakte Test nach Fisher, statt des Chi-Quadrat-Tests, zur Berechnung des p-werts gewählt.

35 2. Material und Methoden Bonferroni-Korrektur Mit Hilfe der Bonferroni-Korrektur nach Carlo Emilio Bonferroni wird die Alphafehler- Kumulierung bei multiplen Paarvergleichen neutralisiert. Die Alphafehler-Kumulierung bezeichnet die globale Erhöhung der Alpha-Fehler-Wahrscheinlichkeit durch multiples Testen in derselben Stichprobe. Wenn man n unabhängige Hypothesen an einem Datensatz testet, ist die statistische Signifikanz, die für jede Hypothese getrennt benutzt werden soll, l/n der Signifikanz, die sich beim Test nur einer Hypothese ergeben würde. Die Bonferroni-Korrektur ist die einfachste und konservativste Form das multiple α-niveau anzupassen. Dabei wird das globale α-niveau zu gleichen Teilen auf die Einzeltests verteilt. Untersucht man eine Hypothesenfamilie mit m 2 paarweisen Vergleichen und prüft jede zugehörige Einzelhypothese zum Signifikanzniveau α, dann besteht zwischen dem Risiko des Einzeltests α und dem multiplen Gesamtrisiko α die folgende Ungleichung: α α m α Die Vorgehensweise bei der Bonferroni-Korrektur hat den Nachteil, dass das Ergebnis einen sehr geringen α -Wert aufweisen muss, um als statistisch signifikant gelten zu können.

36 3. Ergebnisse ERGEBNISSE 3.1 Ergebnisse zur Hardy-Weinberg-Verteilung Im Folgenden werden die berechneten p-werte des exakten Tests zur Berechnung der Hardy-Weinberg-Verteilung für multiple Allele mit Hilfe der Programme HWE und DeFinetti dargestellt. Tabelle 5: p-werte des exakten Tests zur Berechnung der Hardy-Weinberg-Verteilung im Patientenkollektiv mit Typ 1 Diabetes der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie und der Kontrollgruppe des Blutspendedienstes der Universitätsklinik Frankfurt am Main und des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf mittels HWE Programm. (HLA: Human leukocyte antigen) (hervorgehoben (fett markiert) sind p-werte <0,05) HWE p-wert Patienten Kontrollen HLA-Klasse I Merkmale HLA-Klasse II Merkmale HLA-Klasse II Merkmale A 0,5254 B 0,0163 DRB1 0,0003 DQA1 0,00005 DQB1 0,0001 DRB1 0,0507 DQA1 0,3781 DQB1 0,0974

37 3. Ergebnisse 31 Tabelle 6: p-werte des exakten Tests zur Berechnung der Hardy-Weinberg-Verteilung im Patientenkollektiv mit Typ 1 Diabetes der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie und der Kontrollgruppe des Blutspendedienstes der Universitätsklinik Frankfurt am Main und des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf mittels DeFinetti Programm. (hervorgehoben (fett markiert) sind p-werte <0,05) Gen Allel Tests for deviation from Hardy- Weinberg equilibrium p-wert p-wert Tests for association (C.I.: 95% convidence interval) Allele frequence difference Odds ratio DRB1 01 0,741 0,117 0, ,000e+00 0, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,000e , , ,000e+00 71,733 Patienten Kontrollen Konfidenzintervall 0,658-1,094 0,000-0,039 2,053-3,090 2,613-3,726 0,487-0,793 0,809-1,671 1,012-5,926 0,197-1,255 0,241-0,434 0,218-0,841 0,491-0,780 0,177-0,625 6, ,158 4, ,089 p-wert Armitage's trend test Odds ratio p-wert 0, ,841 0, ,990e- 44 1,407e- 19 5,620e- 38 0,018 2,507 3,624 2,527e- 40 1,604e- 19 3,690e- 40 0, ,653 0, , ,185 0, , ,465 0, , ,494 0, ,035e- 15 0,355 1,638e- 14 0, ,423 0, , ,609 0, , ,336 0, ,292e- 13 3,834e ,167 9,345 1,083e- 12 3,342e- 09

38 3. Ergebnisse 32 DQA1 01 0, , , , , , , , , , , , , , , , , ,498 DQB1 02 0, , , ,408e-07 0, , , , , , , , , , ,369 0,378-0,522 0,479-0,781 2,645-3,756 0,808-1,693 0,894-1,236 0,094-23,971 1,432-2,010 1,145-1,541 0,901-1,954 0,634-0,971 0,300-0,453 2,812e- 23 0,447 3,741e- 22 0, ,644 0, ,564e- 39 3,593 1,098e- 41 0, ,193 0, , ,057 0, , ,498 0, ,245e- 10 1,688 7,198e- 10 0, ,297 0, , ,342 0, , ,792 0, ,651e- 22 0,371 1,426e- 21 Wenn p<0,05, dann gilt das HWG nicht. Dies trifft bei DRB1*04, *11, DQA1*03, DQB1*03 und *05 zu. Außerdem ist p<0,05 bei DRB1*02, *15 und *16. Der Grund dafür könnte die dominant protektive Eigenschaft des Allels DRB1*02, beziehungsweise das alleinige Vorkommen der Allele DRB1*15 und *16 bei Patienten mit DM Typ 1 sein. Eine Assoziation konnte für die meisten Allele zwischen Patienten und Kontrollpersonen gefunden werden. Ausnahmen waren die Allele DRB1*01, *08, *10, DQA1*04, *05, *06, sowie DQB1*04, bei denen der berechnete p-wert nicht im 95% Konfidenzintervall liegt. Diese Allele kommen also bei Diabetikern und Kontrollpersonen etwa gleich häufig vor und besitzen somit keine signifikant protektive oder risikoerhöhende Eigenschaft. Die Ergebnisse, die mit Hilfe des De Finetti Programms berechnet wurden, entsprechen den Ergebnissen, die später mit Hilfe des Chi-Quadrat-Tests zur Bestimmung einer Signifikanz ermittelt wurden. Voraussetzungen für die Gültigkeit des Hardy-Weinberg Gleichgewichtes sind: Große Population (n>100) Zufallspaarung (Panmixie) Keine Selektion, Mutation oder Migration Normale Segregation der Gene während der Meiose Gleiche Genfrequenzen bei männlichen und weiblichen Individuen

39 3. Ergebnisse 33 Eine Abweichung des HWE deutet auf eine Verletzung mindestens einer dieser Voraussetzungen hin. Oft nimmt man einen der folgenden Gründe dafür an: Genotypisierungsfehler oder Populationsstratifikation. Die untersuchte Population kann also eine Mischung verschiedener Subpopulationen mit unterschiedlichen Allelhäufigkeiten, oder selektiven Vorteilen beziehungsweise Nachteilen für bestimmte Genotypen, sein (Extrembeispiel: Homozygote mit Risiko-Allel kommen gar nicht ins "Studienalter"). Unser Patientenkollektiv besteht aus Typ 1 Diabetiker aus einer universitären Ambulanz, das heißt, dass diese Patienten einen besonders schwierigen Verlauf der Erkrankung haben und deshalb an der Uniklinik vorstellig wurden. Eine Ursache für das Abweichen des HWE bei HLA Klasse I und II Merkmalen bei Patienten könnte somit die Selektion der Probanden mit einem komplexeren Krankheitsverlauf sein. 3.2 Ergebnisse zu den HLA-Klasse II Merkmalen Beschreibung des Patientenkollektivs und der Kontrollgruppe Geschlecht Von den 607 Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, waren 60,3% männlich und 39,7% weiblich. Die Kontrollgruppe bestand aus insgesamt 909 Probanden. Davon waren 71,1% Männer und 28,9% Frauen. Diese ungleiche Verteilung beider Geschlechter im Kontrollkollektiv ist wahrscheinlich durch eine möglicherweise größere Blutspendebereitschaft der männlichen Probanden zu erklären.

40 Häufigkeiten von Männern oder Frauen in % 3. Ergebnisse 34 Geschlecht Abbildung 4: Verteilung von Männern und Frauen im Patientenkollektiv mit Typ 1 Diabetes der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie im Vergleich zum Kontrollkollektiv des Blutspendedienstes der Universitätsklinik Frankfurt am Main und des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Alter Das mediane Alter der Typ 1 Diabetiker des Patientenkollektivs lag bei 42 Jahren (Minimum 11 Jahre, Maximum 79 Jahre). Zum Zeitpunkt der Datenauswertung waren 83,7% im Alter von Jahren. Im Vergleich zum Patientenkollektiv waren die Kontrollpersonen älter, da es sich bei der Kontrollgruppe um ein Kollektiv mit ausschließlich erwachsenen Personen handelt. In der Kontrollgruppe liegt das mediane Alter bei 62 Jahren (Minimum 21 Jahre, Maximum 92 Jahre) Manifestationsalter Das Alter zum Zeitpunkt der Erstdiagnose, bei der die Patienten zum ersten Mal durch Diabetes-typische Symptome auffällig werden, wurde als Manifestationsalter bestimmt. Der Median des Manifestationsalters beträgt im Patientenkollektiv 28 Jahre (Minimum 0 Jahre, Maximum 69 Jahre). Somit liegt das kritische Manifestationsalter für den Typ 1 Diabetes im untersuchten Kollektiv um das 28. Lebensjahr.

41 Anzahl von Erstmanifestationen des Typ 1 Diabetes 3. Ergebnisse 35 Manifestationsalter des Typ 1 Diabetes in Jahren Abbildung 5: Verteilung des Alters bei Erstmanifestation des Typ 1 Diabetes im Patientenkollektiv der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie Aus dem Diagramm wird ersichtlich, dass, anders als in der Literatur oft beschrieben, der Diabetes mellitus Typ 1 sich nicht nur im Kindes- und Jugendalter manifestiert, sondern häufiger im Erwachsenenalter auftritt. In unserem Kollektiv liegt der Häufigkeitsgipfel im frühen bis mittleren Erwachsenenalter. Aber auch bei älteren Personen mit Diabetestypischen Symptomen muss immer an eine autoimmun-vermittelte Diabeteserkrankung gedacht werden. Neuerkrankungen im hohen Alter werden nämlich auch heute noch vorwiegend mit einem Typ 2 Diabetes assoziiert Genotypen, Allelfrequenz und HLA-Haplogenotypen Die Genotypen, Allelfrequenzen und HLA-Haplogenotypen der Patienten und Kontrollen sind im Anhang in Tabellenform dargestellt.

42 Häufigkeiten von Genotypen in % 3. Ergebnisse Homo- und Heterozygotie Patienten mit Typ 1 Diabetes weisen in den untersuchten Genen der HLA-Klasse II Merkmale überwiegend heterozygote Genotypen auf. Lediglich 15,8% der Diabetiker können in DRB1 homozygote Genotypen vorweisen, in DQA1 sind es 23,9% und in DQB1 24,7%. Typ 1 Diabetiker mit heterozygoten Genotypen könnten demnach über Jahre einen Selektionsvorteil gehabt haben, weshalb nur wenige Patienten homozygote Genotypen in den HLA-Klasse II Merkmalen aufweisen. Allerdings sieht die Verteilung der homozygoten und heterozygoten Genotypen im Kontrollkollektiv sehr ähnlich aus. So sind 13,1% der gesunden Probanden in DRB1 homozygot, 28,8% in DQA1 und 27,7% in DQB1. Eine Heterozygotie im DRB1-Gen ist sowohl bei den Patienten als auch bei den Kontrollpersonen insgesamt seltener als bei den beiden anderen HLA-Klasse II Genen. Abbildung 6: Häufigkeit von homo- beziehungsweise heterozygoten Genotypen in DRB1, DQA1 und DQB1 im Patientenkollektiv des Typ 1 Diabetes der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie

43 Häufigkeiten von Genotypen in % 3. Ergebnisse 37 Abbildung 7: Häufigkeit von homo- beziehungsweise heterozygoten Genotypen in DRB1, DQA1 und DQB1 im Kontrollkollektiv des Blutspendedienstes der Universitätsklinik Frankfurt am Main und des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Es besteht also die Annahme, dass zwar die meisten Typ 1 Diabetiker einen heterozygoten Genotyp aufweisen, es allerdings per se kein erhöhtes Risiko für die Entstehung eines Diabetes mellitus Typ 1 darstellt. Es kann im Allgemeinen weder die Homo- noch die Heterozygotie beim allgemeinen Betrachten, als Faktor für ein erhöhtes oder ein erniedrigtes Risiko bezüglich der Diabetesentstehung gesehen werden. Es scheinen nur einzelne homo- oder heterozygote Genotypkonstellationen in einem der drei Genorte das diabetogene Risiko individuell zu beeinflussen. Bei der Betrachtung des Geschlechts von homozygoten und heterozygoten Personen fällt auf, dass Homozygotie in den HLA-Klasse II Merkmalen, sowohl unter Diabetikern als auch in der Kontrollgruppe, häufiger bei Männern vorkommen, als bei Frauen. Heterozygotie kommt dagegen unter weiblichen Patienten und Kontrollpersonen öfter vor. Betrachtet man die Genorte DRB1, DQA1 und DQB1 einzeln, so lässt sich lediglich für das Gen DQA1 im Patientenkollektiv ein signifikant häufigeres Vorkommen von homozygoten Genotypen unter männlichen Probanden beziehungsweise ein signifikant häufigeres Vorkommen von heterozygoten Genotypen unter weiblichen Typ 1 Diabetikern nachweisen (siehe Tabelle 7, Abbildungen 8, 9 und A-1 bis A-4).

44 3. Ergebnisse 38 Vernachlässigt man den Genort der homo- beziehungsweise heterozygoten Genotypen, sodass man nur das Vorkommen von Homo- beziehungsweise Heterozygotie unter männlichen und weiblichen Patienten beziehungsweise Kontrollpersonen, egal in welchem der HLA-Klasse II Genorte, betrachtet, erhält man im Patientenkollektiv ein signifikantes Ergebnis bezüglich einer Häufung der Homozygotie unter Männern beziehungsweise der Heterozygotie unter Frauen. Im Kontrollkollektiv ist derselbe Trend zu erkennen. Tabelle 7: Vorkommen von Homozygotie beziehungsweise Heterozygotie in HLA (Human leukocyte antigen)-klasse II Merkmalen im Patientenkollektiv des Typ 1 Diabetes der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie beziehungsweise im Kontrollkollektiv des Blutspendedienstes der Universitätsklinik Frankfurt am Main und des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf im Geschlechtervergleich mit Signifikanztestung. Homozygot Heterozygot Chi-Quadrat- Test Fälle % Fälle % Patienten 96 15, ,2 Chi- Quadrat nach Pearson Asymptotisch e Signifikanz (2- seitig) / p-wert Geschlecht Männlich 62 64, ,5 0,875 0,349 DRB1 Weiblich 34 35, ,5 Kontrollen , ,9 Geschlecht Männlich 92 77, ,1 2,596 0,107 Weiblich 27 22, ,9 Patienten , ,1 Geschlecht Männlich 98 67, ,0 4,229 0,040 DQA1 Weiblich 47 32, ,0 Kontrollen , ,2 Geschlecht Männlich , ,9 1,588 0,208 Weiblich 68 26, ,1

45 3. Ergebnisse 39 Patienten , ,3 Geschlecht Männlich 95 63, ,3 0,767 0,381 DQB1 Weiblich 55 36, ,7 Kontrollen , ,3 Geschlecht Männlich , ,5 0,408 0,523 Weiblich 69 27, ,5 Patienten , ,5 Geschlecht Männlich , ,0 DRB , ,3 DQA , ,7 Allgemein Geschlecht Weiblich DQB , , , ,0 5,036 0,025 DRB1 34 8, ,5 DQA , ,6 DQB , ,0 Kontrollen , ,8 Geschlecht Männlich , ,2 DRB , ,5 DQA , ,6 Allgemein Geschlecht Weiblich DQB , , , ,8 3,667 0,055 DRB1 27 4, ,3 DQA , ,3 DQB , ,3

46 Häufigkeiten von DQA1- Genotypen in % Häufigkeiten von DQA1- Genotypen in % 3. Ergebnisse 40 Abbildung 8: Vorkommen homozygoter beziehungsweise heterozygoter Genotypen in DQA1 im Vergleich zwischen männlichen und weiblichen Patienten mit Typ 1 Diabetes im Kollektiv der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie Abbildung 9: Vorkommen homozygoter beziehungsweise heterozygoter Genotypen in DQA1 im Vergleich zwischen männlichen und weiblichen Personen im Kontrollkollektiv des

47 3. Ergebnisse 41 Blutspendedienstes der Universitätsklinik Hamburg-Eppendorf Frankfurt am Main und des Universitätsklinikum Betrachtet man das Manifestationsalter im Zusammenhang mit Homo- beziehungsweise Heterozygotie im Patientenkollektiv, so zeigt sich, dass Patienten mit früherem Manifestationsalter, das heißt bis zum 30. Lebensjahr, signifikant häufiger einen heterozygoten Genotyp in DRB1, DQA1 oder DQB1 haben. Typ 1 Diabetiker mit einem Manifestationsalter nach dem 30. Lebensjahr dagegen, weisen etwas häufiger einen homozygoten als einen heterozygoten Genotyp auf. Daraus lässt sich ableiten, dass die Heterozygotie in HLA-Klasse II Merkmalen eher für eine Erstmanifestation des Diabetes mellitus Typ 1 in jungen Jahren prädisponieren könnte (siehe Tabelle 8, Abbildung und Abbildung A-5 bis A-8). Der beschriebene Zusammenhang zwischen der Heterozygotie und einer Erstmanifestation des Typ 1 Diabetes in jungen Jahren könnte vorwiegend durch das zahlreiche Vorhandensein des klassischen Risikogenotyps DRB1*03/04 im untersuchten Patientenkollektiv bedingt sein. Deshalb wurden im Folgenden alle Patienten mit vorliegendem Genotyp DRB1*03/04 von der Auswertung ausgeschlossen. Beim Betrachten der übrigen 494 Fälle, kann ebenfalls eine signifikante Assoziation zwischen Heterozygotie und früher Erstmanifestation beziehungsweise Homozygotie und später Diabeteserkrankung in DQB1 nachgewiesen werden. Bei den HLA-Klasse II Merkmalen DRB1 und DQA1 ist auch ein Trend zu erkennen (siehe Tabelle 8, Abbildung und Abbildungen A-9). Somit stellen heterozygote Genotypen in DRB1, DQA1 und DQB1 unabhängig vom Genotyp DRB1*03/04 einen Risikofaktor für eine frühe Manifestation des Typ 1 Diabetes dar.

48 3. Ergebnisse 42 Tabelle 8: Vorkommen von Homo- beziehungsweise Heterozygotie in DRB1, DQA1 und DQB1 im Bezug zum Alter bei Erstmanifestation des Typ 1 Diabetes im Patientenkollektiv der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie mit Signifikanztestung. Homozygot Heterozygot Chi-Quadrat- Test Gen Fälle % Fälle % Manifestationsalter Chi- Quadrat nach Pearson Asymptotisch e Signifikanz p-wert Gesamte Fallzahl DRB1 0-30Jahre 46 7, , Jahre 50 8, ,8 3,840 0,050 DQA1 0-30Jahre 68 11, , Jahre 77 12, ,3 7,937 0,005 DQB1 0-30Jahre 70 11, , Jahre 80 13, ,8 8,682 0,003 Fälle ohne Patienten mit Genotyp DRB1*03/04 DRB1 0-30Jahre 46 9, , Jahre 50 10, ,6 1,926 0,165 DQA1 0-30Jahre 68 13, , Jahre 75 15, ,6 3,639 0,56 DQB1 0-30Jahre 70 14, , Jahre 79 16, ,8 4,545 0,033

49 Häufigkeiten von Erstmanifestationen des Typ 1 Diabetes in % 3. Ergebnisse 43 Manifestationsalter des Typ 1 Diabetes in Jahren Abbildung 10: Häufigkeit homozygoter beziehungsweise heterozygoter Genotypen in DRB1 in Abhängigkeit vom Alter bei Erstdiagnose des Typ 1 Diabetes im Patientenkollektiv der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie

50 Häufigkeiten von Erstmanifestationen des Typ 1 Diabetes in % Häufigkeiten von Erstmanifestationen des Typ 1 Diabetes in % 3. Ergebnisse 44 Manifestationsalter des Typ 1 Diabetes in Jahren Abbildung 11: Häufigkeit homozygoter beziehungsweise heterozygoter Genotypen in DRB1 in Abhängigkeit vom Alter bei Erstdiagnose des Typ 1 Diabetes im Patientenkollektiv der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie Manifestationsalter des Typ 1 Diabetes in Jahren Abbildung 12: Häufigkeit homozygoter beziehungsweise heterozygoter Genotypen in DRB1 in Abhängigkeit vom Alter bei Erstdiagnose des Typ 1 Diabetes im Patientenkollektiv der

51 Häufigkeiten von Erstmanifestationen des Typ 1 Diabetes in % 3. Ergebnisse 45 Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie (ausgenommen sind Patienten mit dem Genotyp DRB1*03/04). Manifestationsalter des Typ 1 Diabetes in Jahren Abbildung 13: Häufigkeit homozygoter beziehungsweise heterozygoter Genotypen in DQB1 in Abhängigkeit vom Alter bei Erstdiagnose des Typ 1 Diabetes im Patientenkollektiv der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie (ausgenommen sind Patienten mit dem Genotyp DRB1*03/04) Geschlecht Patientenkollektiv Wie bereits beschrieben, erkranken mehr Männer am Typ 1 Diabetes als Frauen. Betrachtet man Männer und Frauen im Patientenkollektiv getrennt voneinander, so fällt auf, dass 37,4% der Frauen vor dem 20. Lebensjahr an Diabetes mellitus Typ 1 erkranken, dagegen nur 27% der Männer. Ab dem 40. Lebensjahr ist das Verhältnis zwischen weiblichen und männlichen Neuerkrankungen bei um die 20% etwa ausgeglichen. Dagegen manifestiert sich der Typ 1 Diabetes zwischen dem 21. und 40. Lebensjahr bei 52% der männlichen Patienten, aber nur bei 42% der weiblichen Diabetikerinnen erstmals im mittleren Erwachsenenalter. Zusammenfassend lässt sich also festhalten, dass Frauen bei ihrer Erstdiagnose jünger sind als Männer.

52 Häufigkeiten von Erstmanifestationen des Typ 1 Diabetes in % 3. Ergebnisse 46 Manifestationsalter des Typ 1 Diabetes in Jahren Abbildung 14: Darstellung des Alters bei Erstmanifestation des Typ 1 Diabetes des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie im Vergleich zwischen männlichen und weiblichen Patienten.

53 3. Ergebnisse 47 Betrachtet man die Häufigkeiten der einzelnen Allele in DRB1, DQA1 und DQB1 im Vergleich zwischen männlichen und weiblichen Diabetikern, findet man auf den ersten Blick nur bei einem Allel einen signifikanten Unterschied (DRB1*11). Tabelle 9: Vergleich des Vorkommens bestimmter HLA (Human leukocyte antigen)- Klasse II Allele zwischen männlichen und weiblichen Typ 1 Diabetikern des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie mit Signifikanztestung. Gen Allel Männlich Prozent (%) Weiblich Prozent (%) Chi- Quadrat- Test Häufigkeiten Häufigkeiten Chi- Quadrat nach Pearson/ exakter Test nach Fisher (wenn <5 Fälle) Asymptotisch e Signifikanz (2- seitig) / p-wert DRB ,2 43 8,9 0,196 0, , ,8 0,320 0, , ,9 0,300 0, ,7 47 9,8 1,652 0, ,2 23 4,8 0,197 0, ,0 15 3,1 5,282 0, ,2 41 8,5 1,018 0, ,4 10 2,1 1,866 0,172 Sonstige 40 5,5 25 5,2 Gesamt , ,0

54 3. Ergebnisse 48 DQA , ,4 0,766 0, ,5 47 9,8 1,890 0, , ,3 0,451 0, , ,4 0,419 0,517 Sonstige 32 4,4 20 4,1 Gesamt , ,0 DQB , ,3 1,819 0, , ,1 0,209 0, , ,9 0,190 0, ,7 46 9,5 2,865 0,091 Sonstige 30 4,1 20 4,1 Gesamt , ,0 Im DRB1-Gen ist der Geschlechtsunterschied nur im Allel *11 mit einer Häufigkeit von 6,0% bei männlichen Patienten und 3,1% bei weiblichen Patienten signifikant. Nach Durchführung der Bonferroni-Korrektur erweist sich dieser Unterschied allerdings mit einem p-wert von 0,198 als nicht signifikant. Das Allel DRB1*07 kommt häufiger bei Frauen vor als bei Männern, dagegen wurde das Allel DRB1*15 etwas öfter bei Männern typisiert. Allerdings lässt sich bei diesen beiden Allelen lediglich ein Trend erkennen. Das Allel DQA1*02 war das einzige im DQA1-Gen, bei dem eine ungleiche Verteilung zwischen beiden Geschlechtern zu erkennen war, wenn auch nicht signifikant. So waren 9,8% der Frauen DQA1*02 positiv, dagegen nur 7,5% der Männer. Im DQB1-Gen konnten keine signifikanten Unterschiede gezeigt werden. Es lässt sich im Allel DQB1*02 lediglich ein gehäuftes Vorkommen bei weiblichen und in DQB1*06 eine leichte Präferenz zum männlichen Geschlecht erkennen. Die Abbildungen A-10 bis A-12 können nochmals verdeutlichen, dass die Unterschiede in der Allelfrequenz zwischen männlichen und weiblichen Typ 1 Diabetikern in unserem Patientenkollektiv nicht ausgeprägt waren.

55 3. Ergebnisse 49 Es wurden die geschlechtlichen Unterschiede in den Genotypen der HLA-Klasse II Merkmale und deren HLA-Haplogenotyp-Kombinationen im Patientenkollektiv betrachtet. Tabelle 10: Vergleich des Vorkommens bestimmter HLA (Human leukocyte antigen)- Klasse II Genotypen zwischen männlichen und weiblichen Typ 1 Diabetikern des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie mit Signifikanztestung. Gen Genotyp/ Haplogenotyp Männlich Weiblich Prozent (%) Prozent (%) Chi- Quadrat Test Häufigkeiten Häufigkeiten Chi- Quadrat nach Pearson/ exakter Test nach Fisher (wenn <5 Fälle) Asymptotisch e Signifikanz (2- seitig) / p-wert Genotyp DRB1 01/13 8 2,2 0 0,0 5,338 0,025 03/ , ,3 0,777 0,378 03/07 9 2,5 12 5,0 2,763 0,096 04/ ,3 15 6,2 1,840 0,175 04/ ,8 20 8,3 5,500 0,019 04/ ,3 14 5,8 2,269 0,132 04/ , ,6 0,859 0,354 07/11 8 2,2 0 0,0 5,338 0,025 Sonstige , ,7 Gesamt , ,0 DQA1 01/ ,8 9 3,7 2,635 0,105 01/ , ,4 0,532 0,466 01/ , ,0 0,009 0,923 02/ ,8 22 9,1 7,326 0,007 03/ ,1 16 6,6 2,196 0,138 03/ ,8 15 6,2 1,838 0,175

56 3. Ergebnisse 50 03/ , ,6 0,025 0,874 05/ ,7 18 7,5 0,312 0,576 Sonstige 49 13, ,8 Gesamt , ,0 DQB1 02/ ,6 23 9,5 1,814 0,178 02/ , ,0 1,010 0,315 02/ ,8 15 6,2 0,087 0,768 03/ , ,4 3,363 0,067 03/ ,6 14 5,8 0,406 0,524 03/ , ,4 1,023 0,312 03/ , ,3 0,003 0,954 05/ ,3 2 0,8 3,867 0,049 Sonstige 44 12,0 23 9,5 Gesamt , ,0 Haplogenotyp 01/04-01/03-03/ ,0 13 5,4 0,343 0,558 01/13-01/01-05/06 8 2,2 0 0,0 5,338 0,025 03/03-05/05-02/ ,1 10 4,1 0,001 0,975 03/04-03/05-02/ , ,9 0,711 0,399 03/07-02/05-02/02 9 2,5 11 4,6 2,021 0,155 04/04-03/03-03/ ,5 15 6,2 1,046 0,306 04/07-02/03-02/ ,8 18 7,5 3,863 0,049 04/08-03/04-03/ ,3 14 5,8 2,269 0,132 04/13-01/03-03/ , ,8 0,918 0,338 07/11-02/05-02/03 6 1,6 0 0,0 3,990 0,086 Sonstige , ,5 Gesamt , ,0

57 3. Ergebnisse 51 Signifikante Ergebnisse konnten in drei Genotypen des DRB1-Gens beobachtet werden. So waren Patienten mit den Genotypen DRB1*01/13 und DRB1*07/11 ausschließlich männlich. Der Genotyp DRB1*04/07 war bei Frauen um 4,5% häufiger. Das um 5,3% häufigere Auftreten vom Genotyp DQA1*02/03 bei weiblichen Patienten und das bevorzugte Vorkommen von DQB1*05/06 bei Männern, erreichen ebenfalls das Signifikanzniveau. Zudem wurden ausschließlich männliche Diabetiker mit dem HLA- Haplogenotyp DRB1*01/13-DQA1*01/01-DQB1*05/06 gefunden. Der HLA- Haplogenotyp DRB1*04/07-DQA1*02/03-DQB1*02/03 dagegen war um 3,7% häufiger bei Frauen vertreten als bei Männern. Bei Durchführung der Bonferroni-Korrektur ergeben sich allerdings für alle zunächst identifizierte signifikante Ergebnisse kein p-wert <0,05. Alle anderen Vergleiche bezüglich des Genotyps und HLA-Haplogenotyps ergaben keinen deutlichen Häufigkeitsunterschied zwischen beiden Geschlechtern, sodass angenommen werden kann, dass sich die genetische Ausstattung in HLA-Klasse II Merkmalen bei männlichen und weiblichen Typ 1 Diabetikern kaum unterscheidet (siehe Abbildungen A- 13 bis A-16).

58 3. Ergebnisse Kontrollgruppe In der Kontrollgruppe war die Mehrzahl der Probanden männlichen Geschlechts. Im Folgenden wurden Unterschiede in der Geschlechtsverteilung bei einzelnen Allelen betrachtet. Tabelle 11: Vergleich des Vorkommens bestimmter HLA (Human leukocyte antigen)- Klasse II Allele zwischen männlichen und weiblichen Kontrollpersonen des Blutspendedienstes der 2002 mit Signifikanztestung. Gen Allel Männer Prozent (%) Frauen Prozent (%) Universitätsklinik Frankfurt am Main und des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Chi- Quadrat- Test Häufigkeiten Häufigkeiten Chi- Quadrat nach Pearson/ exakter Test nach Fisher (wenn <5 Fälle) Asymptotisch e Signifikanz (2- seitig) / p-wert DRB , ,3 0,147 0, , ,1 1,088 0, ,7 45 8,6 1,866 0, , ,8 0,292 0, , ,3 1,069 0, ,3 27 5,1 3,289 0, , ,1 0,115 0, , ,5 0,691 0,406 Sonstige 84 6,5 33 6,3 Gesamt , ,0 DQA , ,2 2,724 0, , ,3 0,975 0, , ,8 0,706 0, ,3 24 4,6 1,605 0,205

59 3. Ergebnisse , ,2 0,009 0,926 Sonstige 1 0,1 0 0,0 Gesamt , ,0 DQB , ,8 0,235 0, , ,5 3,719 0, ,0 18 3,4 0,200 0, , ,2 0,000 0, , ,0 3,371 0,066 Sonstige 0 0,0 0 0,0 Gesamt , ,0 Im Trend tritt das HLA-DRB1*03 Allel häufiger bei männlichen Kontrollpersonen auf und das Allel*08 vermehrt bei weiblichen Kontrollpersonen. Das Allel DQA1*01 konnte bei 42,4% der Männer, aber nur bei 38,2% der Frauen nachgewiesen werden. Ein Häufigkeitsunterschied zwischen männlichen und weiblichen Patienten konnte ebenfalls bei DQB1*03 und *06 nachgewiesen werden. Keines der Häufigkeitsunterschiede erreicht das Signifikanzniveau (siehe Abbildungen A- 17 bis A-19).

60 3. Ergebnisse 54 Es folgen die Ergebnisse zum Vergleich der Genotyp- und HLA- Haplogenotyphäufigkeiten zwischen männlichen und weiblichen Kontrollpersonen. Tabelle 12: Vergleich des Vorkommens bestimmter HLA (Human leukocyte antigen)- Klasse II Genotypen zwischen männlichen und weiblichen Kontrollpersonen des Blutspendedienstes der Universitätsklinik Frankfurt am Main und des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf mit Signifikanztestung. Gen Genotyp/ Haplogenotyp Männer Häufigkeiten Prozent (%) Frauen Häufigkeiten Prozent (%) Chi- Quadrat- Test Chi- Quadrat nach Pearson/ exakter Test nach Fisher (wenn <5 Fälle) Asymptotisch e Signifikanz (2- seitig) / p-wert Genotyp DRB1 02/ ,3 5 1,9 3,163 0,075 02/ ,3 15 5,7 0,777 0,378 02/ ,3 8 3,0 0,821 0,365 03/ ,2 5 1,9 2,857 0,091 04/ ,9 15 5,7 1,494 0,222 04/ ,1 13 4,9 1,822 0,177 04/ ,0 8 3,0 0,502 0,479 07/ ,8 15 5,7 4,546 0,033 11/ ,8 10 3,8 0,431 0,512 Sonstige , ,3 Gesamt , ,0 DQA1 01/ , ,8 2,263 0,132 01/ , ,0 2,041 0,153 01/ , ,1 0,787 0,375 01/ , ,3 3,035 0,082 02/ ,0 15 5,7 1,223 0,269

61 3. Ergebnisse 55 02/ ,0 20 7,6 0,115 0,735 03/ ,7 24 9,1 0,049 0,826 05/ ,0 22 8,4 0,536 0,464 Sonstige 70 10, ,0 Gesamt , ,0 DQB1 02/ ,9 9 3,4 0,104 0,747 02/ , ,6 0,159 0,690 02/ ,3 12 4,6 0,023 0,879 02/ ,3 23 8,7 1,292 0,256 03/ , ,0 2,068 0,150 03/ , ,7 3,252 0,071 03/ , ,3 0,906 0,341 05/ ,2 4 1,5 4,011 0,045 05/ ,8 21 8,0 0,388 0,533 06/ ,9 14 5,3 1,862 0,172 Sonstige 39 6,0 18 6,8 Gesamt , ,0 Haplogenotyp 01/04-01/03-03/ ,3 8 3,0 0,393 0,531 01/11-01/05-03/ ,5 10 3,8 1,182 0,277 01/13-01/01-05/ ,3 10 3,8 1,531 0,216 02/03-01/05-02/ ,6 3 1,1 3,939 0,047 02/04-01/03-03/ ,6 13 4,9 0,777 0,378 02/11-01/05-03/ ,6 6 2,3 0,630 0,427 02/13-01/01-06/ ,1 5 1,9 1,991 0,158 03/04-03/05-02/ ,9 5 1,9 2,270 0,132 03/11-05/05-02/ ,8 9 3,4 0,145 0,704 04/07-02/03-02/ ,9 15 5,7 1,494 0,222

62 3. Ergebnisse 56 04/11-03/05-03/ ,1 13 4,9 1,822 0,177 04/13-01/03-03/ ,6 7 2,7 0,473 0,492 11/13-01/05-03/ ,8 8 3,0 1,405 0,236 Sonstige , ,4 Gesamt , ,0 Bei männlichen Kontrollpersonen konnten häufiger die Genotypen DRB1*02/03 und DRB1*03/04 typisiert werden. Signifikant war allerdings nur ein um 2,9% vermehrtes Vorkommen von DRB1*07/13 bei weiblichen Kontrollpersonen. Im DQA1-Gen war ein Trend nur beim Allel DQA1*01/05 nachweisbar. Dabei waren 23,5% der Männer und 18,3% der Frauen DQA1*01/05 positiv. Bei weibliche Kontrollpersonen war DQB1*03/05 um 4,1% häufiger nachweisbar als bei männlichen Erwachsenen, was ebenfalls einen Trend darstellt. Signifikant dagegen ist das gehäufte Auftreten von DQB1*05/05 bei Männern (siehe Abbildung A-18). Die ausgeprägtesten Unterschiede zwischen Männern und Frauen waren bei DRB1*02/03- DQA1*01/05-DQB1*01/05 und DRB1*07/13-DQA1*01/02-DQB1*02/06 darstellbar. Allerdings kann man schließlich, wie auch schon im Patientenkollektiv, erkennen, dass nur wenige Unterschiede zwischen männlichen und weiblichen Probanden bestehen (siehe Abbildungen A-20 bis A-22) und die zunächst signifikant erscheinenden nach Durchführung der Bonferroni-Korrektur keinen p-wert <0,05 erreichen. Zusammenfassend ist festzustellen, dass es keine relevanten Unterschiede in den Allel-, Genotyp- und HLA-Haplogenotypverteilung zwischen männlichen und weiblichen Patienten, sowie Kontrollpersonen, gibt. Wir können daraus schließen, dass nur wenige Genotypen in den HLA-Klasse II Merkmalen vorhanden sind, die das Erkrankungsrisiko speziell bei Männern oder Frauen erhöhen oder senken können.

63 Anzahl von Erstmanifestationen des Typ 1 Diabetes 3. Ergebnisse Manifestationsalter Es wurden die Diabetiker des Patientenkollektivs nach ihrem Manifestationsalter drei verschiedenen Gruppen zugeordnet. Eine Erstmanifestation des Diabetes mellitus Typ 1 im Alter zwischen 0 und 20 Jahren wurde als eine frühe Manifestation, eine Erstmanifestation im Alter zwischen 21 und 40 Jahren als eine Erstdiagnose mittleren Manifestationsalters und eine Erstmanifestation zwischen 41 und 69 Jahren als späte Manifestation bezeichnet. Bei 31,1% der Patienten wurde der Typ 1 Diabetes erstmals im frühen Manifestationsalter diagnostiziert, 20,9% dagegen waren bereits im fortgeschrittenen Alter bei Erstdiagnose. Die Mehrheit der Patienten (47,9%) jedoch war bei Erstdiagnose im mittleren Manifestationsalter. Alter bei Erstdiagnose des Typ 1 Diabetes in Jahren Abbildung 15: Darstellung der Häufigkeit der Erstmanifestation des Typ 1 Diabetes in frühen Jahren (0-20 Jahre), in mittlerem Alter (21-40 Jahre) und spät (41-69 Jahre) im Patientenkollektiv der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie Wie bereits schon beschrieben, sind Patienten, die ihren Typ 1 Diabetes in jungem Alter bekommen, häufiger weiblich und mit späterem Manifestationsalter überwiegen Männer. Das nachfolgende Diagramm soll dies nochmals verdeutlichen.

64 Häufigkeiten von Erstmanifestationen des Typ 1 Diabetes in % 3. Ergebnisse 58 Alter bei Erstdiagnose des Typ 1 Diabetes in Jahren Abbildung 16: Vergleich des Alters bei Erstmanifestation des Typ 1 Diabetes zwischen Männern und Frauen im Patientenkollektiv der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie Außerdem wurde bereits erwähnt, dass homozygote Genotypen häufig mit einem späteren Manifestationsalter assoziiert sind und bei Patienten mit Erstdiagnose im jungen Alter gehäuft heterozygote Genotypen aufzufinden sind (siehe Abbildungen 17 und 18, sowie Abbildungen A-23 und A-24).

65 Alter bei Erstmanifestationen des Typ 1 Diabetes in Jahren 3. Ergebnisse 59 HLA- Klasse II Merkmale Abbildung 17: Darstellung der Korrelation zwischen Heterozygotie beziehungsweise Homozygotie in den HLA (Human leukocyte antigen)- Klasse II Merkmalen und dem Manifestationsalter im Patientenkollektiv der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie als Boxplot.

66 Häufigkeiten von Genotypen in % 3. Ergebnisse 60 Gen DRB1 Abbildung 18: Darstellung des Vorkommens von homozygoten beziehungsweise heterozygoten Genotypen in DRB1 bei Patienten mit frühem, mittlerem oder späten Manifestationszeitpunkt des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie HLA-Klasse II Merkmale, die bei Patienten eine frühe Diabeteserkrankung bewirken, gehören zur Gruppe der High Risk Genotypen, bei denen die frühe Krankheitsmanifestation durch eine besonders aggressiv verlaufende Immunreaktion bedingt ist. Bei einem Manifestationsalter im mittleren Erwachsenenalter stellen die zugehörigen Genotypen ein moderates Erkrankungsrisiko dar, wohingegen man bei Patienten mit einem späten Manifestationsalter von Low-Risk-Genotypen, das heißt dass diesen Genotypen ein weniger starker Autoimmunprozess zugrunde liegt, ausgehen kann. Es wurde bei Patienten mit bestimmten Allelen, Genotypen und HLA-Haplogenotypen das Manifestationsalter betrachtet und dann den prozentualen Anteil der einzelnen HLA- Merkmale in den high, intermediate und low risk Gruppen berechnet. Ein vorwiegendes Vorkommen eines bestimmten Genotyps bei Patienten, bei denen sich schon in jungen Jahren ein Typ 1 Diabetes manifestierte, spricht für einen Genotyp mit hohem Risiko. Genotypen dagegen, die eher mit einem späteren Manifestationsalter assoziiert sind, vermitteln ein geringeres Risiko.

67 3. Ergebnisse 61 Tabelle 13: Darstellung des Zusammenhangs zwischen dem Alter bei Erstdiagnose des Typ 1 Diabetes und den nachgewiesenen Allelen der Patienten in HLA (Human leukocyte antigen)- Klasse II Merkmalen im Patientenkollektiv der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie mit Signifikanztestung. Frühe Manifestation Mittlere Manifestation Späte Manifestation Signifikanztest Gen Allel High Risk Moderate Risk Low Risk 0-20 Jahre Jahre Jahre Chi-Quadrat- Test Häufigkeit Prozent (%) Häufigkeit Prozent (%) Häufigkeit Prozent (%) Chi- Quadrat nach Pearson/ exakter Test nach Fisher (wenn <5 Fälle) Asymptotisch e Signifikanz (2- seitig) / p-wert DRB ,5 48 8,2 19 7,5 0,898 0, ,2 42 7,2 16 6,3 0,830 0, ,3 5 0,9 1 0, ,0 1 0,2 2 0, , , ,5 4,064 0, , , ,5 3,718 0, ,3 0 0,0 0 0, , , ,7 5,034 0, , , ,1 5,288 0, ,2 16 2,7 18 7,1 9,694 0, ,3 1 0,2 1 0, ,5 24 4,1 6 2,4 2,052 0, ,2 5 0,9 4 1,6 8,760 0, ,3 7 1,2 3 1, ,6 49 8, ,4 4,521 0, ,3 23 4,0 11 4,3 0,977 0,683

68 3. Ergebnisse ,5 9 1,5 2 0, ,8 3 0,5 0 0, ,0 25 4,3 19 7,5 4,823 0, ,6 16 2,7 11 4,3 1,797 0, ,3 1 0,2 2 0, ,3 1 0,2 1 0, ,8 7 1,2 5 2, ,5 7 1,2 2 0, , , ,2 9,290 0, ,9 22 3,8 11 4,3 3,756 0, ,7 42 7,2 12 4,7 5,815 0, ,3 3 0,5 3 1, ,0 1 0,2 0 0, ,3 6 1,0 5 2, ,8 18 3,1 14 5,5 12,254 0, ,4 12 2,1 2 0,8 2,244 0,326 Gesamt , , ,0 DQA , , ,8 6,071 0, ,1 50 8,6 19 7,5 1,320 0, , , ,6 6,797 0, ,6 21 3,6 13 5,1 6,288 0, ,3 6 1,0 4 1, ,0 1 0,2 0 0, ,6 49 8, ,0 3,839 0, , , ,5 4,832 0, ,8 22 3,8 11 4,3 0,562 0, , , ,3 0,651 0,722

69 3. Ergebnisse 63 Sonstige 0 0,0 1 0,2 0 0,0 Gesamt , , ,0 DQB , , ,2 3,422 0, , , ,7 1,539 0, , , ,2 5,179 0, , , ,8 4,508 0, ,8 14 2,4 12 4,7 10,068 0, ,1 3 0,5 0 0, ,8 21 3,6 11 4,3 0,809 0, , , ,6 1,149 0, ,1 52 8,9 18 7,1 1,651 0, ,2 14 2,4 3 1,2 2,591 0, ,3 6 1,0 5 2,0 4,421 0, ,0 0 0,0 1 0, , , ,2 15,616 0, ,0 2 0,3 2 0, ,5 13 2,2 10 3,9 8,916 0, ,9 20 3,4 12 4,7 4,212 0, ,4 42 7,2 11 4,3 7,124 0, ,3 3 0,5 1 0,4 Gesamt , , ,0 Betrachtet man die Allelfrequenz bei Typ 1 Diabetiker im Zusammenhang mit dem jeweiligen Manifestationsalter, können die Allele DRB1*04 und DQA1 *03 mit einem Trend zum Signifikanten als High Risk Allele gesehen werden. Beim näheren Betrachten der Subgruppen des Allels DRB1*04 fällt auf, dass vor allem das Allel*0401, aber auch in geringerem Ausmaß DRB1*0404 und DRB1*0405 (signifikant) mit einer frühen Diabetesmanifestation verbunden sind. DRB1*0402 stellt ein signifikantes low risk Allel dar.

70 3. Ergebnisse 64 Bei den Allelen DRB1*03 (DRB1*0301) und DQB1*02 kann man ebenso eine Tendenz zur Erstmanifestation in jungen Jahren erkennen. Bei Erstdiagnose im mittleren Erwachsenenalter konnten signifikant häufiger die Allele DRB1*13 oder DQA1*01 typisiert werden. Der Subtyp DRB1*1301 wurde öfter bei Patienten mit später Manifestation gefunden, DRB1*1302 dagegen erhöhte die Wahrscheinlichkeit einer Erstdiagnose des Typ 1 Diabetes im mittleren Erwachsenenalter signifikant. Beim Betrachten der Subgruppen des Allels DQA1*01 war auffällig, dass der Subtyp DQA1*0101 mit einer frühen Manifestation assoziiert war. Der Subtyp DQA1*0102 erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Manifestation zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr signifikant, genauso wie der Subtyp DQA1*0103 signifikant mit einer Erstdiagnose nach dem 40. Lebensjahr korrelierte. Bei einem Erkrankungsbeginn nach dem 40. Lebensjahr dagegen, kommen die Allele DRB1*15 (DRB1*1501) und DQB1*06 signifikant öfter vor, was dafür spricht, dass diese Allele ein nur geringes Risiko vermitteln. Die Allele DRB1*07 (DRB1*0701), DRB1*11 (vor allem DRB1*1101) und DQA1*02 (DQA1*0201) können ebenfalls eher als Low Risk Allele eingestuft werden. Der Subtyp DQB1*0302 ist als ein grenzwertiges high risk Allel einzuordnen, die Allele DQB1*0301 und DQB1*0303 dagegen können als low risk Allele angesehen werden. Dem Allel DQB1*0602 konnte ein signifikant niedriges Risiko bezüglich des Typ 1 Diabetes nachgewiesen werden und das Allel DQB1*0604 korreliert signifikant mit einer Diabeteserkrankung im mittleren Erwachsenenalter. Nach Durchführung der Bonferroni-Korrektur zeigen sich die Allele DRB1*0402, DRB1*15, DQB1*0303, sowie DQB1*06 als signifikante low risk Allele. Bei allen anderen zunächst signifikanten Ergebnissen konnte nach Durchführung der Korrektur kein signifikantes Ergebnis reproduziert werden. Allerdings zeigen diese Allele einen Trend auf. Die Abbildungen zur Darstellung der Korrelation zwischen Erstmanifestation und Subgruppen einzelner HLA-Klasse II Allele befinden sich im Anhang (A-25 bis A-27).

71 Häufigkeiten von Allelen in % Häufigkeiten von Allelen in % 3. Ergebnisse 65 DRB1 Allele Abbildung 19: Darstellung der Häufigkeit bestimmter Allele des HLA (Human leukocyte antigen)- Klasse II Gens DRB1 bei Patienten mit frühem, mittlerem oder spätem Manifestationsalter des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie DQA1 Allele Abbildung 20: Darstellung der Häufigkeit bestimmter Allele des HLA (Human leukocyte antigen)-

72 Häufigkeiten von Allelen in % 3. Ergebnisse 66 Klasse II Gens DQA1 bei Patienten mit frühem, mittlerem oder spätem Manifestationsalter des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie DQB1 Allele Abbildung 21: Darstellung der Häufigkeit bestimmter Allele des HLA (Human leukocyte antigen)- Klasse II Gens DQB1 bei Patienten mit frühem, mittlerem oder spätem Manifestationsalter des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie Das mediane Manifestationsalter aller Patienten beträgt 28 Jahre. Bestimmt man für jedes Allel einzeln das mediane Alter bei Erstdiagnose des Typ 1 Diabetes, wird ebenfalls ersichtlich, welche Allele eher für eine frühe, mittlere, oder späte Manifestation sprechen. Die Ergebnisse sind in Form von Boxplots dargestellt. Da die Allele DRB1*09, *10, *12, *14 und *16 sehr geringe Fallzahlen aufweisen, wurden diese in der Ergebnisinterpretation nicht berücksichtigt. Im Boxplot für das DRB1-Gen erkennt man DRB1*03 und DRB1*04 als high risk, DRB1*13 als intermediate risk und DRB1*11 und DRB1*15 als low risk Allele. Patienten, die Träger des Allels DRB1*01 sind, erkrankten teilweise in jungen Jahren oder aber auch erst im fortgeschrittenen Alter, sodass das mediane Manifestationsalter im mittleren Bereich liegt. Das Allel DRB1*07 ist bevorzugt mit einer späten Erstmanifestation assoziiert, DRB1*08 dagegen mit einer Erkrankung im Jugendalter.

73 Alter bei Erstmanifestation des Typ 1 Diabetes in Jahren 3. Ergebnisse 67 DRB1 Allele Abbildung 22: Darstellung des Zusammenhangs zwischen dem Manifestationsalter und einzelner DRB1 Allelen des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie als Boxplot. Rote Balken bezeichnen eine frühe (0-20 Jahre), blaue Balken eine mittlere (21-40 Jahre) und grüne Balken eine späte (41-69 Jahre) Erstmanifestation. Insgesamt sind Frauen bei der Erstdiagnose des Typ 1 Diabetes jünger als Männer. Beim Betrachten einzelner DRB1-Allele wird dies ebenfalls ersichtlich. Ausnahmen stellen die Allele DRB1*03 und DRB1*09 dar. Männliche Diabetiker mit einem dieser beiden DRB1- Allele manifestieren früher als weibliche Diabetikerinnen mit denselben Allelen.

74 Alter bei Erstmanifestation des Typ 1 Diabetes in Jahren 3. Ergebnisse 68 DRB1 Allele Abbildung 23: Darstellung des Zusammenhangs zwischen dem Manifestationsalter und einzelner DRB1 Allelen des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie als Boxplot. Es werden männliche und weibliche Patienten separat dargestellt und miteinander verglichen. Im folgenden Boxplot ist das DQA1*01 Allel als ein Allel mit einem signifikant mittleren Erkrankungsrisiko zu sehen, DQA1*03 dagegen ist als signifikantes high risk Allel einzustufen. Bei DQA1*02 ist die Tendenz zu erkennen, bevorzugt im späteren Lebensabschnitt die Entstehung eines Typ 1 Diabetes zu begünstigen. Dagegen wird ersichtlich, dass die Allele DQA1*04 und DQA1*05 mit einem eher niedrigeren medianen Erkrankungsalter assoziiert sind. DQA1*06 kann auf Grund der geringen Fallzahl vernachlässigt werden.

75 Alter bei Erstmanifestation des Typ 1 Diabetes in Jahren 3. Ergebnisse 69 DQA1 Allele Abbildung 24: Darstellung des Zusammenhangs zwischen dem Manifestationsalter und einzelner DQA1 Allelen des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie als Boxplot. Rote Balken bezeichnen eine frühe (0-20 Jahre), blaue Balken eine mittlere (21-40 Jahre) und grüne Balken eine späte (41-69 Jahre) Erstmanifestation.

76 Alter bei Erstmanifestation des Typ 1 Diabetes in Jahren 3. Ergebnisse 70 Im DQA1-Gen sind keine Auffälligkeiten bezüglich Unterschieden im Manifestationsalter bei einzelnen Allelen zwischen Männern und Frauen, außer dass weibliche Patienten etwas früher erkranken als männliche Patienten. DQA1 Allele Abbildung 25: Darstellung des Zusammenhangs zwischen dem Manifestationsalter und einzelner DQA1 Allelen des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie als Boxplot. Es werden männliche und weibliche Patienten separat dargestellt und miteinander verglichen.

77 Alter bei Erstmanifestation des Typ 1 Diabetes in Jahren 3. Ergebnisse 71 Das mediane Manifestationsalter im Allel DQB1*06 ist überdurchschnittlich hoch, das heißt dass DQB1*06 ein signifikantes low risk Allel darstellt. Das Allel DQB1*02 dagegen erhöht das Risiko einer frühen Diabetesmanifestation signifikant. Den Allelen DQB1*03, *04 und *05 ist kein bestimmtes Risiko zuzuordnen, das Allel DQB1*04 ist lediglich etwas häufiger mit einer Manifestation vor dem 20. Lebensjahr assoziiert. DQB1 Allele Abbildung 26: Darstellung des Zusammenhangs zwischen dem Manifestationsalter und einzelner DQB1 Allelen des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie als Boxplot. Rote Balken bezeichnen eine frühe (0-20 Jahre), blaue Balken eine mittlere (21-40 Jahre) und grüne Balken eine späte (41-69 Jahre) Erstmanifestation.

78 Alter bei Erstmanifestation des Typ 1 Diabetes in Jahren 3. Ergebnisse 72 Bei Patienten, die Träger des Allels DQB1*02 sind, manifestieren die männlichen Diabetiker, entgegen den durchschnittlichen Beobachtungen im Gesamtkollektiv, früher als die weiblichen. DQB1 Allele Abbildung 27: Darstellung des Zusammenhangs zwischen dem Manifestationsalter und einzelner DQB1 Allelen des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie als Boxplot. Es werden männliche und weibliche Patienten separat dargestellt und miteinander verglichen.

79 3. Ergebnisse 73 Im Folgenden wurden die Geno- und HLA-Haplogenotypen des Patientenkollektivs in Bezug auf das diabetogene Risiko analysiert. Tabelle 14: Darstellung des Zusammenhangs zwischen dem Alter bei Erstdiagnose des Typ 1 Diabetes und den nachgewiesenen Genotypen der Patienten in HLA (Human leukocyte antigen)- Klasse II Merkmalen im Patientenkollektiv der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie mit Signifikanztestung. Frühe Manifestation High Risk Mittlere Manifestation Moderate Risk Low Risk 0-20 Jahre Jahre Jahre Späte Manifestation Signifikanztest Chi-Quadrat- Test Genotyp Gen Genotyp/ Haplogenotyp Häufigkeit Prozent (%) Häufigkeit Prozent (%) Häufigkeit Prozent (%) Chi- Quadrat nach Pearson / exakter Test nach Fisher (wenn <5 Fälle) Asymp -totisch e Signifikanz (2- seitig) / p-wert DRB1 01/03 6 3,2 9 3,1 2 1,6 0,889 0,641 01/ ,9 16 5,5 6 4,7 1,718 0,424 01/08 4 2,1 2 0,7 0 0,0 3,994 0,136 03/03 7 3,7 12 4,1 6 4,7 0,200 0,905 03/ , , ,8 12,412 0, / , ,7 10 7,9 8,477 0, / ,1 2 0,7 3 2,4 2,453 0, / ,3 10 3,4 1 0,8 4,695 0,086 03/07 5 2,6 9 3,1 7 5,5 2,036 0,382 03/11 6 3,2 5 1,7 2 1,6 1,406 0,495 03/13 6 3,2 13 4,5 4 3,1 0,705 0,703 03/16 4 2,1 5 1,7 0 0,0 2,541 0,281 04/ ,4 23 7,9 12 9,4 0,448 0,799

80 3. Ergebnisse / ,2 13 4,5 3 2,4 1,071 0, / ,5 2 0,7 3 2,4 2,704 0, / ,5 5 1,7 3 2,4 2,050 0,408 04/ ,9 15 5,2 4 3,1 3,503 0,174 04/ ,9 9 3,1 4 3,1 4,508 0,105 04/11 5 2,6 3 1,0 4 3,1 2,681 0,262 04/ , ,7 12 9,4 9,034 0, / ,6 11 3,8 4 3,1 1,914 0, / ,1 13 4,5 1 0,8 6,513 0, / ,5 3 1,0 4 3,1 3,672 0,172 04/15 1 0,5 5 1,7 5 3,9 4,552 0,081 04/16 5 2,6 3 1,0 1 0,8 2,576 0,276 07/07 0 0,0 4 1,4 4 3,1 5,602 0,038 07/11 1 0,5 3 1,0 4 3,1 3,672 0,172 Sonstige 22 11, , ,6 Gesamt , , ,0 DQA1 01/01 7 3,7 17 5,8 10 7,9 2,560 0,278 01/02 2 1,1 9 3,1 2 1,6 2,152 0,285 01/ , , ,9 2,665 0, /03X X 0102/03X X 0103/03X X 20 10,6 18 6,2 7 5,5 4,073 0, , ,7 11 8,7 5,714 0, ,1 16 5,5 5 3,9 3,332 0,189 01/ , , ,8 0,428 0, /05X X 0102/05X X 0103/05X X 8 4,2 12 4,1 3 2,4 0,814 0, ,8 21 7,2 6 4,7 1,026 0, ,5 4 1,4 3 2,4 1,986 0,380 02/02 0 0,0 4 1,4 4 3,1 5,602 0,055

81 3. Ergebnisse 75 02/ ,5 15 5,2 5 3,9 3,396 0,183 02/05 6 3,2 12 4,1 12 9,4 7,162 0,028 03/ ,9 25 8, ,2 0,518 0,772 03/ ,9 11 3,8 5 3,9 2,667 0,264 03/ , , ,7 11,831 0,003 05/ ,4 25 8,6 11 8,7 0,251 0,882 Sonstige 5 2,6 13 4,5 6 4,7 Gesamt , , ,0 DQB1 02/ ,8 24 8,2 12 9,4 1,599 0,447 02/ , , ,5 16,364 0,000 02XX/ XX/ XX/ ,8 14 4,8 7 5,5 0,252 0, , , ,8 21,455 0, ,0 3 1,0 4 3,1 5,784 0,030 02/ ,9 22 7,6 5 3,9 1,923 0,384 02XX/ XX/ ,2 14 4,8 3 2,4 1,352 0, ,1 7 2,4 0 0,0 3,087 0,208 03/ , , ,3 8,462 0, / ,6 5 1,7 4 3,1 1,246 0, / ,2 10 3,4 8 6,3 2,347 0, / ,8 16 5,5 9 7,1 0,788 0,674 03/ ,9 12 4,1 6 4,7 1,843 0,389 03/ ,8 27 9, ,2 2,438 0, / ,2 10 3,4 2 1,6 0,975 0, / ,9 10 3,4 5 3,9 3,252 0, / ,6 4 1,4 2 1,6 0,258 1,000 03/ , , ,4 16,727 0, / ,0 5 1,7 4 3,1 5,666 0,038

82 3. Ergebnisse / ,6 12 4,1 3 2,4 1,008 0, / ,6 19 6,5 5 3,9 6,683 0,035 06/06 1 0,5 3 1,0 4 3,1 3,672 0,172 Sonstige 19 10, , ,4 Gesamt , , ,0 01/03-01/05-02/05 6 3,2 9 3,1 2 1,6 0,785 0,729 01/04-01/03-03/ ,4 15 5,2 6 4,7 1,391 0,499 03/03-05/05-02/02 7 3,7 12 4,1 6 4,7 0,183 0,913 03/04-03/05-02/ , , ,0 13,811 0,001 Haplogenotyp 0301/ XX/05XX- 02XX/ / XX/05XX- 02XX/ / XX/05XX- 02XX/ , ,7 9 7,1 7,031 0, ,1 2 0,7 3 2,4 2,809 0, ,3 10 3,4 0 0,0 4,695 0,086 03/07-02/05-02/02 4 2,1 9 3,1 7 5,5 2,691 0,260 03/11-05/05-02/03 6 3,2 5 1,7 2 1,6 1,317 0,541 03/13-01/05-02/06 6 3,2 10 3,4 4 3,1 0,515 0,762 03/16-01/05-02/05 3 1,6 5 1,7 0 0,0 0,545 0,810 04/04-03/03-03/ ,8 23 7,9 12 9,4 1,513 0,469 04/07-02/03-02/ ,4 15 5,2 3 2,4 3,887 0,143 04/08-03/04-03/ ,9 9 3,1 4 3,1 4,508 0,105 04/11-03/05-03/03 5 2,6 3 1,0 4 3,1 2,999 0,254 04/13-01/03-03/06 8 4, ,4 10 7,9 11,756 0,003 04/15-01/03-03/06 1 0,5 5 1,7 4 3,1 3,157 0,213 04/16-01/03-03/05 5 2,6 3 1,0 1 0,8 2,197 0,372 07/11-02/05-02/03 1 0,5 2 0,7 3 2,4 2,704 0,304 Sonstige 35 18, , ,4 Gesamt , , ,0

83 3. Ergebnisse 77 Die Genotypen DRB1*03/04, DQA1*03/05 und DQB1*02/03 (besonders DQB1*02XX/0302) stellen signifikante High Risk Genotypen dar, das heißt, dass Patienten, bei denen diese Genotypen nachweisbar sind, häufig vor dem 20. Lebensjahr an einem Typ 1 Diabetes erkranken. Bei der detaillierteren Analyse des Genotyps DRB1*03/04 erweist sich der Subtyp DRB1*0301/0401 als signifikanter Risikogenotyp, der für eine sehr frühe Erkrankung prädisponiert. Das Vorhandensein des Subtyps DRB1*0301/0404 korreliert ebenfalls mit einer Erstmanifestation in jungen Jahren. Es lässt sich somit festhalten, dass die DR3/DR4 Positivität stark in Abhängigkeit vom Manifestationsalter abnimmt. Die Genotypen DRB1*04/07, *04/08 und DQA1*02/03, sowie die HLA-Haplogenotypen DRB1*04/07-DQA1*02/03-DQB1*02/03 und DRB1*04/08-DQA1*03/04-DQB1*03/04, prädisponieren zudem für ein sehr frühes Manifestationsalter durch einen p-wert mit Trend zum Signifikanten. Als Genotypen mit Prädisposition zur Diabetesmanifestation im mittleren Erwachsenenalter konnten DRB1*04/13 (DRB1*0401/1302), DQB1*03/06 (DQB1*0302/0604) und der HLA-Haplogenotyp DRB1*04/13-DQA1*01/03- DQB1*03/06 identifiziert werden. Im Gegensatz dazu stellen die Subtypen DQB1*0301/0602 und DRB1*0401/1302 signifikante low risk Genotypen dar. Typ 1 Diabetiker, bei denen die Genotypen DRB1*04/15, *07/07, DQA1*02/02, *02/05 und DQB1*03/03 typisiert werden konnten, sind signifikant später an Diabetes erkrankt. Dies spricht dafür, dass diese Genotypen als niedrig-risiko-genotypen eingestuft werden können. DRB1*07/11 und DQB1*06/06 waren auch eher mit einer Manifestation nach dem 40. Lebensjahr assoziiert. Es wurde zudem eine Analyse der Subgruppen des Genotyps DQA1*01/03 durchgeführt. Patienten mit DQA1*01/03 sind zwar häufiger im mittleren Erwachsenenalter erstmanifestiert, allerdings nicht signifikant. Bei Träger des Subtyps DQA1*0101/03XX wurde besonders häufig eine Erstdiagnose im jungen Alter beobachtet, Träger des Subtyps DQA1*0102/03XX dagegen werden signifikant häufiger zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr erstmals symptomatisch. Nach Durchführung der Bonferroni-Korrektur bei Ergebnissen mit p-werten <0,05 ergab sich für die Genotypen DRB1*03/04, sowie dessen Subtyp DRB1*0301/0401, DQA1*03/05, DQB1*02/03 und dessen Subtyp DQB1*02XX/0302, sowie für den HLA- Haplogenotyp DRB1*03/04-DQA1*03/05-DQB1*02/03 ein signifikant erhöhtes Risiko bereits in jungen Jahren an einem Typ 1 Diabetes zu erkranken. Der Genotyp DQB1*03/06

84 Häufigkeiten von Genotypen in % 3. Ergebnisse 78 und der HLA-Haplogenotyp DRB1*04/13-DQA1*01/03-DQB1*03/06 dagegen erhöhen das Risiko für eine Erstmanifestation zwischen dem 21. und 40. Lebensjahr signifikant. DRB1 Genotypen Abbildung 28: Darstellung der Häufigkeit bestimmter Genotypen des HLA (Human leukocyte antigen)-klasse II Gens DRB1 bei Patienten mit frühem, mittlerem oder spätem Manifestationsalter des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie

85 Häufigkeiten von Genotypen in % 3. Ergebnisse 79 DQA1 Genotypen Abbildung 29: Darstellung der Häufigkeit bestimmter Genotypen des HLA (Human leukocyte antigen)-klasse II Gens DQA1 bei Patienten mit frühem, mittlerem oder spätem Manifestationsalter des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie

86 Häufigkeiten von Genotypen in % 3. Ergebnisse 80 DQB1 Genotypen Abbildung 30: Darstellung der Häufigkeit bestimmter Genotypen des HLA (Human leukocyte antigen)-klasse II Gens DQB1 bei Patienten mit frühem, mittlerem oder spätem Manifestationsalter des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie

87 Häufigkeiten von Haplogenotypen in % 3. Ergebnisse 81 HLA- Klasse II Haplogenotypen Abbildung 31: Darstellung der Häufigkeit bestimmter HLA (Human leukocyte antigen)- Klasse II Haplogenotypen bei Patienten mit frühem, mittlerem oder spätem Manifestationsalter des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie Im Folgenden wurde für jeden Genotyp das mediane Manifestationsalter berechnet, als Vergleich den Median des Gesamtkollektivs heran gezogen und die Ergebnisse in Form von Boxplots dargestellt. Einzelne Genotypen, die im Boxplot herausragen, aber im Text nicht angesprochen wurden, haben entweder zu kleine Fallzahlen oder einen p-wert >0,2 und damit wenig oder keine Relevanz in unserer Betrachtung. Es bestätigen sich die oben genannten Ergebnisse: DRB1*03/04, DQA1*02/02 und DQB1*02/03 als signifikante hochrisiko Genotypen, DRB1*04/13 und DQB1*03/06 als Genotypen mit signifikant mittlerem Risiko, dagegen haben Patienten mit den Genotypen DRB1*04/15, DQA1*02/02, DQA1*03/05 und DQB1*03/03 ein nur geringes Risiko in jungen Jahren an DM Typ 1 zu erkranken. Als signifikant erwiesen sich ebenfalls der HLA-Haplogenotyp DRB1*03/04-DQA1*03/05-DQB1*02/03 assoziiert mit einem frühen Manifestationsalter und DRB1*04/13-DQA1*01/03-DQB1*03/06 als HLA-Haplogenotyp mit mittlerem Risiko.

88 Alter bei Erstmanifestation des Typ 1 Diabetes in Jahren Alter bei Erstmanifestation des Typ 1 Diabetes in Jahren 3. Ergebnisse 82 DRB1 Genotypen Abbildung 32: Darstellung des Zusammenhangs zwischen dem Manifestationsalter und einzelner DRB1 Genotypen des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie als Boxplot. Rote Balken bezeichnen eine frühe (0-20 Jahre), blaue Balken eine mittlere (21-40 Jahre) und grüne Balken eine späte (41-69 Jahre) Erstmanifestation. DQA1 Genotypen Abbildung 33: Darstellung des Zusammenhangs zwischen dem Manifestationsalter und einzelner

89 Alter bei Erstmanifestation des Typ 1 Diabetes in Jahren 3. Ergebnisse 83 DQA1 Genotypen des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie als Boxplot. Rote Balken bezeichnen eine frühe (0-20 Jahre), blaue Balken eine mittlere (21-40 Jahre) und grüne Balken eine späte (41-69 Jahre) Erstmanifestation. DQB1 Genotypen Abbildung 34: Darstellung des Zusammenhangs zwischen dem Manifestationsalter und einzelner DQB1 Genotypen des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie als Boxplot. Rote Balken bezeichnen eine frühe (0-20 Jahre), blaue Balken eine mittlere (21-40 Jahre) und grüne Balken eine späte (41-69 Jahre) Erstmanifestation.

90 Alter bei Erstmanifestation des Typ 1 Diabetes in Jahren 3. Ergebnisse 84 HLA- Klasse II Haplogenotypen Abbildung 35: Darstellung des Zusammenhangs zwischen dem Manifestationsalter und bestimmter HLA (Human leukocyte antigen)- Klasse II Haplogenotypen des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie als Boxplot. Rote Balken bezeichnen eine frühe (0-20 Jahre), blaue Balken eine mittlere (21-40 Jahre) und grüne Balken eine späte (41-69 Jahre) Erstmanifestation. Es gibt Genotypen, bei deren Vorhandensein, im Gegensatz zur Allgemeinheit, Männer früher am Typ 1 Diabetes erkranken als Frauen. Diese sind zum Beispiel DRB1*03/03, *03/04, *03/11, *04/15, sowie DQA1*02/02, *03/05, *04/05, *05/05 und DQB1*02/02, *02/04, *05/06, sowie die HLA-Haplogenotypen 03/03-05/05-02/02, 03/04-03/05-02/03, 03/11-05/05-02/03. Genotypen, die eher für eine frühere Erstmanifestation bei Frauen sprechen, sind DRB1*01/04, DRB1*03/07, DRB1*03/16, DRB1*04/04, DRB1*04/07, DRB1*04/11, sowie DQA1*01/02, DQA1*02/03, DQA1*02/05, DQA1*03/03, sowie DQB1*02/05, DQB1*03/03, DQB1*03/05, DQB1*05/05, sowie die HLA-Haplogenotypen 01/04-01/03-03/05, 03/07-02/05-02/02, 04/04-03/03-03/03, 04/07-02/03-02/03, 04/11-03/05-03/03. Die Ergebnisse sind als Boxplot dargestellt.

91 Alter bei Erstmanifestation des Typ 1 Diabetes in Jahren 3. Ergebnisse 85 DRB1 Genotypen Abbildung 36: Darstellung des Zusammenhangs zwischen dem Manifestationsalter und einzelner DRB1 Genotypen des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie als Boxplot. Es werden männliche und weibliche Patienten separat dargestellt und miteinander verglichen.

92 Alter bei Erstmanifestation des Typ 1 Diabetes in Jahren Alter bei Erstmanifestation des Typ 1 Diabetes in Jahren 3. Ergebnisse 86 DQA1 Genotypen Abbildung 37: Darstellung des Zusammenhangs zwischen dem Manifestationsalter und einzelner DQA1 Genotypen des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie als Boxplot. Es werden männliche und weibliche Patienten separat dargestellt und miteinander verglichen. DQB1 Genotypen Abbildung 38: Darstellung des Zusammenhangs zwischen dem Manifestationsalter und einzelner DQB1 Genotypen des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I,

93 Alter bei Erstmanifestation des Typ 1 Diabetes in Jahren 3. Ergebnisse 87 Sektion Endokrinologie als Boxplot. Es werden männliche und weibliche Patienten separat dargestellt und miteinander verglichen. HLA- Klasse II Haplogenotypen Abbildung 39: Darstellung des Zusammenhangs zwischen dem Manifestationsalter und bestimmter HLA- Klasse II Haplogenotypen des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie als Boxplot. Es werden männliche und weibliche Patienten separat dargestellt und miteinander verglichen. (HLA: Human leukocyte antigen) Unsere Studie zeigt, dass der Diabetes mellitus Typ 1 durchaus keine Autoimmunerkrankung mit vorwiegender Manifestation im Kindes- und Jugendalter ist, sondern seinen Häufigkeitsgipfel im mittleren Erwachsenenalter hat und häufig auch noch im fortgeschrittenen Alter erstmals auftreten kann. Zudem wird aus den Daten ersichtlich, dass es durchaus Genotypen gibt, die das jeweilige Risiko im jungen, mittleren oder fortgeschrittenen Alter an Diabetes mellitus zu erkranken, beeinflussen.

94 3. Ergebnisse Protektive und Prädisponierende HLA-Klasse II Merkmale Es konnten durch den Vergleich der Genotyphäufigkeiten zwischen Patientenkollektiv und Kontrollgruppe HLA-Klasse II Genotypen identifiziert werden, die signifikant häufiger oder ausschließlich in der Kontrollgruppe vorkommen und damit als protektiv gelten, sowie Genotypen, die signifikant häufiger oder ausschließlich im Patientenkollektiv aufzufinden waren und damit als Risikomerkmale für die Entwicklung eines Typ 1 Diabetes mellitus gelten. In der nachfolgenden Tabelle wurde die Allelfrequenz zwischen Patienten und Kontrollpersonen gegenüber gestellt. Tabelle 15: Häufigkeit einzelner HLA-Klasse II Allele im Patientenkollektiv der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie und im Kontrollkollektiv des Blutspendedienstes der Universitätsklinik Frankfurt am Main und des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf gegenübergestellt mit Signifikanztestung. Damit Darstellung protektiver und prädisponierender HLA-Klasse II Allele. (HLA: Human leukocyte antigen) Patienten Kontrollen Chi-Quadrat- Test Gen Allel Allelfrequenz Prozent (%) Allelfrequenz Prozent (%) Chi- Quadrat nach Pearson/ exakter Test nach Fisher (wenn <5 Fälle) Asymptotisch e Signifikanz (2- seitig) / p-wert DRB , ,8 1,630 0, , ,5 192,568 0, , ,1 81,632 0, , ,1 167,722 0, , ,0 14,921 0, ,4 70 3,9 0,650 0, ,1 8 0,4 4,197 0, ,5 18 1,0 2,289 0, , ,6 61,861 0, ,9 38 2,1 6,442 0,011

95 3. Ergebnisse , ,6 16,815 0, ,0 53 2,9 12,918 0, ,9 0 0,0 52,953 0, ,9 0 0,0 34,659 0,000 Gesamt , ,0 DQA , ,2 99,292 0, , ,7 2,808 0, , ,0 31,272 0, , ,7 44,867 0, ,9 51 2,8 13,108 0, ,1 0 0,0 1,498 0, , ,0 15,843 0, , ,7 172,513 0, ,2 67 3,7 0,507 0, , ,3 0,505 0, ,1 1 0,1 0,082 1,000 Gesamt , ,0 DQB , ,5 37,440 0, , ,1 14,421 0, , ,3 67,582 0, , ,9 187,385 0, ,4 70 3,9 4,923 0, ,6 0 0,0 10,507 0, ,1 57 3,1 2,046 0, , ,2 5,058 0, , ,7 2,557 0, ,4 30 1,7 2,081 0,149

96 3. Ergebnisse ,0 53 2,9 12,882 0, ,1 0 0,0 1,498 0, , ,0 95,620 0, ,3 13 0,7 1,941 0, , ,6 91,724 0, , ,7 46,818 0, ,4 67 3,7 5,323 0, ,4 6 0,3 0,135 0,713 Gesamt , ,0 Das Allel DRB1*02 war bei keinem der Typ 1 Diabetiker im HLA-Klasse II Komplex vorhanden, in der Kontrollgruppe dagegen bei 14,5%. Somit gilt das Allel DRB1*02 als dominant protektives Allel. Die Allele DRB1*07 (DRB1*0701), *11, *12, *13 und *14 gelten ebenfalls als signifikant protektive Marker bezüglich der Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 1. Als signifikant risikoerhöhende Allele konnten DRB1*03, *04 und *09 (DRB1*0901) ausgemacht werden. Die Allele DRB1*15 (DRB1*1501) und *16 (DRB1*1601) sind dominant prädisponierende Allele, da sie ausschließlich im Patientenkollektiv typisiert werden konnten.

97 Häufigkeiten von Allelen in % 3. Ergebnisse 91 DRB1 Allele Abbildung 40: Darstellung des Vorkommens einzelner DRB1 Allele im Kontrollkollektiv des Blutspendedienstes der Universitätsklinik Frankfurt am Main und des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf verglichen mit dem Vorkommen bei Typ 1 Diabetikern der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie

98 Häufigkeiten von Allelen in % 3. Ergebnisse 92 Im DQA1 Gen wurden DQA1*01 und *02 als signifikant protektive Allele und DQA1*03 als prädisponierendes Allel bezüglich des Typ 1 Diabetes identifiziert. Beim Allel DQA1*01 konnten verschiedene Subgruppen typisiert werden, bei DQA1*02 war allerdings als einziger Subtyp das Allel*0201 vorhanden. DQA1 Allele Abbildung 41: Darstellung des Vorkommens einzelner DQA1 Allele im Kontrollkollektiv des Blutspendedienstes der Universitätsklinik Frankfurt am Main und des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf verglichen mit dem Vorkommen bei Typ 1 Diabetikern der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie Betrachtet man die Subgruppen des protektiven Allels DQA1*01, so wird ersichtlich, dass die Allele DQA1*0102, DQA1*0103 und DQA1*0104 als signifikant protektiv gesehen werden können. DQA1*0101 zeigt einen protektiven Trend (siehe Abbildung A-28).

99 Häufigkeiten von Allelen in % 3. Ergebnisse 93 Als signifikant protektiv gelten die Allele DQB1*05 und *06, insbesondere das Allel DQB1*0602. Dagegen erhöhen die Allele DQB1*02 und *03 das diabetogene Risiko signifikant. DQB1 Allele Abbildung 42: Darstellung des Vorkommens einzelner DQB1 Allele im Kontrollkollektiv des Blutspendedienstes der Universitätsklinik Frankfurt am Main und des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf verglichen mit dem Vorkommen bei Typ 1 Diabetikern der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie Die Subgruppen DQB1*0301 und DQB1*0303 konnten signifikant öfter im Kontrollkollektiv ausgemacht werden, dagegen ist DQB1*0302 ein signifikant risikoerhöhendes Allel, DQB1*0304 sogar ein dominant prädisponierendes Allel des Gens DQB1 (siehe Abbildung A-29).

100 Anzahl von Allelen 3. Ergebnisse 94 Als signifikant protektiv gilt beim Allel DQB1*05 lediglich der Subtyp DQB1*0503, der Subtyp DQB1*0501 zeigt einen Trend als protektives Allel. Subgruppen des Allels DQB1*05 Abbildung 43: Darstellung des Vorkommens einzelner Subgruppen des Allels DQB1*05 im Kontrollkollektiv des Blutspendedienstes der Universitätsklinik Frankfurt am Main und des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf verglichen mit dem Vorkommen bei Typ 1 Diabetikern der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie Beim signifikant protektiven Allel DQB1*06 konnten ebenfalls unterschiedliche Subgruppen typisiert werden. Die Allele DQB1*0602 und DQB1*0603 zeigen auch eine signifikant schützende Eigenschaft. DQB1*0604 dagegen, zeigte ein signifikant gehäuftes Vorkommen bei Diabetikern (siehe Abbildung A-30).

101 3. Ergebnisse 95 Nach Durchführung der Bonferroni-Korrektur bei zunächst signifikant erscheinenden Häufigkeitsunterschieden zwischen Patientenkollektiv und Kontrollgruppe stellten sich folgende HLA-Klasse II Allele als signifikant protektiv dar: DRB1*02, *07, *11, *13, *14, DQA1*01, *0102, *0103, *0104, *02, sowie DQB1*0301, *0503, *06, *0602 und *0603. Bei vorliegen folgender HLA-Klasse II Allele erhöht sich unseren Studienergebnissen zufolge das Risiko signifikant einen Typ 1 Diabetes zu bekommen: DRB1*03, *04, *15, *16, DQA1*03, sowie DQB1*02, *03, *0302 und *0304. Im Folgenden wurden risikoerhöhende und risikomindernde Genotypen identifiziert. Tabelle 16: Häufigkeit einzelner HLA-Klasse II Genotypen im Patientenkollektiv der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie und im Kontrollkollektiv des Blutspendedienstes der Universitätsklinik Frankfurt am Main und des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf gegenübergestellt mit Signifikanztestung. Damit Darstellung protektiver und prädisponierender HLA-Klasse II Genotypen. (HLA: Human leukocyte antigen) Patienten Kontrollen Chi- Quadrat- Test Gen Genotyp Prozent (%) Prozent (%) Häufigkeiten Häufigkeiten Chi- Quadrat nach Pearson/ exakter Test nach Fisher (wenn <5 Fälle) Asymptotisch e Signifikanz (2- seitig) / p-wert DRB1 01/02 0 0,0 24 2,6 16,284 0,000 01/ ,8 5 0,6 12,891 0,000 01/ ,1 23 2,5 12,171 0,000 01/07 7 1,2 18 2,0 1,535 0,215 01/11 6 1,0 26 2,9 6,172 0,013 01/13 8 1,3 27 3,0 4,406 0,036 01/14 2 0,3 11 1,2 3,320 0,068

102 3. Ergebnisse 96 02/02 0 0,0 22 2,4 14,907 0,000 02/03 0 0,0 33 3,6 22,527 0,000 02/04 0 0,0 43 4,7 29,552 0,000 02/07 0 0,0 25 2,8 16,974 0,000 02/08 0 0,0 11 1,2 7,399 0,004 02/11 0 0,0 31 3,4 21,133 0,000 02/13 0 0,0 36 4,0 24,624 0,000 03/ ,1 9 1,0 16,248 0,000 03/ ,6 32 3,5 95,887 0,000 03/ ,5 25 2,8 0,622 0,430 03/ ,1 29 3,2 1,486 0,223 03/ ,8 25 2,8 1,281 0,258 03/16 9 1,5 0 0,0 13,558 0,000 04/ ,1 10 1,1 47,304 0,000 04/ ,6 40 4,4 1,130 0,288 04/ ,3 7 0,8 21,097 0,000 04/ ,0 33 3,6 3,455 0,063 04/ ,2 34 3,7 25,716 0,000 04/ ,8 0 0,0 16,593 0,000 04/16 9 1,5 0 0,0 13,558 0,000 07/07 8 1,3 19 2,1 1,241 0,265 07/11 8 1,3 33 3,6 7,396 0,007 07/13 3 0,5 33 3,6 15,441 0,000 11/11 4 0,7 18 2,0 4,443 0,035 11/13 3 0,5 41 4,5 20,832 0,000

103 3. Ergebnisse 97 13/13 4 0,7 26 2,9 9,092 0,003 Sonstige 91 15, ,5 Gesamt ,0 DQA1 01/ , ,8 48,283 0, / ,0 35 3,9 4,252 0, / ,5 21 2,3 7,704 0, / ,2 33 3,6 8,694 0, / ,2 29 3,2 16,489 0,000 01/ ,1 81 8,9 28,675 0, / ,3 19 2,1 1,241 0, / ,7 29 3,2 10,952 0, / ,2 25 2,8 14,434 0,000 01/ , ,5 19,123 0, /03XX 45 7,4 30 3,3 13,094 0, /03XX 55 9,1 52 5,7 6,191 0, /03XX 25 4,1 22 2,4 3,495 0,062 01/04 6 1,0 30 3,3 8,391 0,004 01/ , ,0 23,660 0, /05XX 23 3,8 41 4,5 0,468 0, /05XX 38 6, ,6 8,355 0, /05XX 8 1,3 54 5,9 19,828 0,000 02/02 8 1,3 20 2,2 1,563 0,211 02/ ,9 41 4,5 1,523 0,217 02/ ,9 65 7,2 3,022 0,082

104 3. Ergebnisse 98 03/ ,7 12 1,3 48,715 0,000 03/ ,8 8 0,9 23,220 0,000 03/ ,3 80 8,8 47,473 0,000 05/ ,2 67 7,4 0,384 0,536 Sonstige 18 3,0 29 3,2 Gesamt , ,0 DQB1 02/ ,7 34 3,7 11,529 0,001 02/ , ,9 48,447 0,000 02XX/ ,3 74 8,1 4,607 0,032 02XX/ ,7 46 5,1 106,613 0,000 02/ ,1 16 1,8 0,282 0,595 02/ ,6 40 4,4 3,490 0,062 02/ , ,6 18,243 0,000 02XX/ ,7 41 4,5 18,745 0,000 02XX/ ,2 43 4,7 14,603 0,000 02XX/ ,5 8 0,9 6,167 0,013 03/ , ,4 0,002 0, / ,0 47 5,2 9,924 0, / ,0 39 4,3 0,104 0, / ,8 19 2,1 3,747 0, / ,6 3 0,3 42,473 0,000 03/ ,1 14 1,5 16,077 0,000 03/ , ,8 0,003 0, / ,0 47 5,2 4,313 0,038

105 3. Ergebnisse / ,6 19 2,1 7,710 0, / ,5 5 0,6 3,460 0,063 03/ , ,3 6,916 0, / ,5 50 5,5 15,708 0, / ,7 39 4,3 17,416 0, / ,8 20 2,2 4,252 0, / ,5 23 2,5 8,951 0, / ,3 18 2,0 2,574 0, / ,4 2 0,2 34,676 0,000 05/ ,1 31 3,4 2,079 0,149 05/ ,3 65 7,2 17,291 0, / ,7 19 2,1 4,990 0, / ,5 21 2,3 7,704 0,006 06/06 8 1,3 65 7,2 27,015 0, / ,0 16 1,8 10,798 0, / ,2 14 1,5 7,028 0, / ,2 10 1,1 4,421 0, / ,2 11 1,2 5,065 0,034 Sonstige 6 1,0 27 3,0 Gesamt , ,0

106 Häufigkeiten von Genotypen in % 3. Ergebnisse 100 Als signifikant protektive Genotypen konnten DRB1*01/11, *01/13, *07/11, *07/13, *11/13 und *13/13 ausgemacht werden, die Genotypen DRB1*01/02, *02/02, *02/03, *02/04, *02/07, *02/11 und *02/13 sogar als dominant protektiv. Dagegen gelten die bei den Patienten signifikant häufiger vorhandenen Genotypen DRB1*01/03, *01/04, *03/03, *03/04, *04/04, *04/08 und *04/13 als prädisponierende, sowie die Genotypen DRB1*03/16, *04/15 und *04/16 als dominant diabetogen. DRB1 Genotypen Abbildung 44: Darstellung des Vorkommens einzelner DRB1 Genotypen im Kontrollkollektiv des Blutspendedienstes der Universitätsklinik Frankfurt am Main und des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf verglichen mit dem Vorkommen bei Typ 1 Diabetikern der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie

107 Häufigkeiten von Genotypen in % 3. Ergebnisse 101 Als signifikant risikominimierende Genotypen können DQA1*01/01 (DQA1*0101/0102, *0101/0103, *0102/0102, *0102/0103), sowie *01/02 (DQA1*0102/0201, *0103/0201), *01/04 und *01/05 (DQA1*0102/05XX, *0103/05XX) bezeichnet werden, dagegen treten die Genotypen DQA1*01/03 (DQA1*0101/03XX, *0102/03XX, *0103/03XX), *03/03, *03/04 und *03/05 signifikant häufiger bei Patienten mit Typ 1 Diabetes auf (siehe Abbildung 45 und A-31). DQA1 Genotypen Abbildung 45: Darstellung des Vorkommens einzelner DQA1 Genotypen im Kontrollkollektiv des Blutspendedienstes der Universitätsklinik Frankfurt am Main und des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf verglichen mit dem Vorkommen bei Typ 1 Diabetikern der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie

108 Häufigkeiten von Genotypen in % 3. Ergebnisse 102 Außerdem konnten mit den Genotypen DQB1*02/06 (DQB1*02XX/0602, *02XX/0603), *03/06 (DQB1*0301/0602, *0301/0603, *0301/0604, *0302/0602), *05/06 (DQB1*0501/0602, *0501/0603) und *06/06 (DQB1*0602/0602, *0602/0603, *0603/0603, *0603/0604) zusätzliche signifikante Genotypen gefunden werden, die gegenüber der Manifestation eines Typ 1 Diabetes einen schützenden Effekt aufweisen. Obwohl DQB1*02/03 zu den Genotypen mit erhöhtem Risiko zählt, ist der Subtyp DQB1*02XX/0301 signifikant risikominimierend. Im Gegensatz dazu senken DQB1*02/06 und DQB1*03/06 das Erkrankungsrisiko, die Subtypen DQB1*02XX/0604 und DQB1*0302/0604 sind allerdings mit einer signifikant erhöhten Wahrscheinlichkeit, an einem Diabetes mellitus Typ 1 zu erkranken, verbunden. DQB1*02/02, *02/03 (DQB1*02XX/0302) und *03/04 (DQB1*0302/04XX) erhöhen das diabetogene Risiko signifikant, DQB1*02/05 (DQB1*02XX/0501) grenzwertig. Der homozygote Genotyp DQB1*03/03 ist im Patientenkollektiv etwa gleich häufig wie in der Kontrollgruppe vertreten. Die Subtypen DQB1*0301/0301 und * 0301/0303 sind allerdings signifikant protektiv, wogegen Träger des homozygoten Genotyps DQB1*0302/0302 ein signifikant erhöhtes diabetogenes Risiko aufweisen. Der Genotyp DQB1*0302/0501 konnte ebenfalls häufiger bei Diabetikern typisiert werden, DQB1*0301/0501 dagegen häufiger bei Kontrollpersonen, obwohl DQB1*03/05 in keiner von beiden Gruppen häufiger vorgekommen ist (siehe Abbildung 46 und A-32). DQB1 Genotypen Abbildung 46: Darstellung des Vorkommens einzelner DQB1 Genotypen im Kontrollkollektiv des Blutspendedienstes der Universitätsklinik Frankfurt am Main und des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf verglichen mit dem Vorkommen bei Typ

109 3. Ergebnisse Diabetikern der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie Zusammenfassend lassen sich nach Durchführung der Bonferroni-Korrektur folgende HLA-Klasse II Genotypen als signifikant risikoerhöhend bezüglich der Entstehung eines Typ 1 Diabetes bezeichnen: DRB1*01/03, *01/04, *03/03, *03/04, *03/16, *04/04, *04/08, *04/13, *04/15, *04/16, DQA1*01/03, *0101/03XX, *0102/03XX, *03/03, *03/04, *03/05, DQB1*02/02, *02/03, *02XX/0302, *0302/0302, *03/04, *0302/0501 und *0302/0604. Als signifikant protektiv gelten folgende HLA-Klasse II Genotypen: DRB1*01/02, *02/02, *02/03, *02/04, *02/07, *02/08, *02/11, *02/13, *07/13, *11/13, *13/13, DQA1*01/01, *0101/0103, *0102/0102, *0102/0103, *01/02, *0102/0201, *0103/0201, *01/04, *01/05, *0102/05XX, *0103/05XX, DQB1*02/06, *02XX/0602, *02XX/0603, *0301/0301, *0301/0501, *0301/0602, *0301/0603, *0302/0602, *05/06, *0501/0603, *06/06, *0602/0602 und *0602/0603. Signifikant protektive HLA-Haplogenotypen sind nach Durchführung der Bonferroni- Korrektur in erster Linie Genotypkonstellationen mit einem DRB1*02 Allel, folglich DRB1*01/02-DQA1*01/01-DQB1*05/06, DRB1*02/02-DQA1*01/01-DQB1*06/06, DRB1*02/03-DQA1*01/05-DQB1*02/06, DRB1*02/04-DQA1*01/03-DQB1*03/06, DRB1*02/07-DQA1*01/02-DQB1*02/06, DRB1*02/11-DQA1*01/05-DQB1*03/06, DRB1*02/13-DQA1*01/01-DQB1*06/06, sowie DRB1*07/13-DQA1*01/02- DQB1*02/06 und DRB1*11/13-DQA1*01/05-DQB1*03/06. Dagegen gelten als signifikant risikoerhöhende HLA-Haplogenotypen DRB1*01/03- DQA1*01/05-DQB1*02/05, DRB1*01/04-DQA1*01/03-DQB1*03/05, DRB1*03/03- DQA1*05/05-DQB1*02/02, DRB1*03/04-DQA1*03/05-DQB1*02/03, DRB1*03/16- DQA1*01/05-DQB1*02/05, DRB1*04/04-DQA1*03/03-DQB1*03/03, DRB1*04/08- DQA1*03/04-DQB1*03/03, DRB1*04/13-DQA1*01/03-DQB1*03/06, DRB1*04/15- DQA1*01/03-DQB1*03/06 und DRB1*04/16-DQA1*01/03-DQB1*03/05.

110 3. Ergebnisse 104 Tabelle 17: Häufigkeit einzelner HLA-Klasse II Haplogenotypen im Patientenkollektiv der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie und im Kontrollkollektiv des Blutspendedienstes der Universitätsklinik Frankfurt am Main und des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf gegenübergestellt mit Signifikanztestung. Damit Darstellung protektiver und prädisponierender HLA-Klasse II Haplogenotypen. (HLA: Human leukocyte antigen) Patienten Kontrollen Chi- Quadrat- Test HLA-Haplogenotyp Prozent (%) Prozent (%) Häufigkeiten Häufigkeiten Chi- Quadrat nach Pearson/ exakter Test nach Fisher (wenn <5 Fälle) Asymptotisch e Signifikanz (2- seitig) / p-wert 01/02-01/01-05/06 0 0,0 20 2,2 13,534 0,000 01/03-01/05-02/ ,8 5 0,6 12,891 0,000 01/04-01/03-03/ ,8 23 2,5 10,357 0,001 01/11-01/05-03/05 6 1,0 26 2,9 6,172 0,013 01/13-01/01-05/06 8 1,3 25 2,8 3,507 0,061 02/02-01/01-06/06 0 0,0 20 2,2 13,534 0,000 02/03-01/05-02/06 0 0,0 26 2,9 17,665 0,000 02/04-01/03-03/06 0 0,0 36 4,0 24,624 0,000 02/07-01/02-02/06 0 0,0 17 1,9 11,481 0,001 02/11-01/05-03/06 0 0,0 29 3,2 19,743 0,000 02/13-01/01-06/06 0 0,0 25 2,8 16,974 0,000 03/03-05/05-02/ ,1 7 0,8 19,751 0,000 03/04-03/05-02/ ,3 30 3,3 96,899 0,000 03/07-02/05-02/ ,3 17 1,9 3,103 0,078

111 3. Ergebnisse /11-05/05-02/ ,1 27 3,0 0,973 0,324 03/13-01/05-02/ ,3 23 2,5 0,772 0,380 03/16-01/05-02/05 8 1,3 0 0,0 12,044 0,001 04/04-03/03-03/ ,6 10 1,1 42,935 0,000 04/07-02/03-02/ ,3 40 4,4 0,611 0,434 04/08-03/04-03/ ,3 3 0,3 27,716 0,000 04/11-03/05-03/ ,0 33 3,6 3,455 0,063 04/13-01/03-03/ ,4 30 3,3 24,955 0,000 04/15-01/03-03/ ,6 0 0,00 15,075 0,000 04/16-01/03-03/05 9 1,5 0 0,0 13,558 0,000 07/11-02/05-02/03 6 1,0 22 2,4 4,116 0,042 07/13-01/02-02/06 3 0,5 27 3,0 11,504 0,000 11/11-05/05-03/03 4 0,7 18 2,0 4,443 0,035 11/13-01/05-03/06 3 0,5 39 4,3 19,472 0,000 13/13-01/01-06/06 4 0,7 20 2,2 5,549 0,018 Sonstige , ,2 Gesamt , ,0

112 Häufigkeiten von Haplogenotypen in % 3. Ergebnisse 106 HLA- Klasse II Haplogenotypen Abbildung 47: Darstellung des Vorkommens einzelner HLA-Klasse II Haplogenotypen im Kontrollkollektiv des Blutspendedienstes der Universitätsklinik Frankfurt am Main und des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf verglichen mit dem Vorkommen bei Typ 1 Diabetikern der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie (HLA: Human leukocyte antigen)

113 Häufigkeiten von Männern oder Frauen in % 3. Ergebnisse Ergebnisse zu den HLA-Klasse I Merkmalen Beschreibung des Patientenkollektivs Geschlecht In diesem Patientenkollektiv ist die Verteilung zwischen männlichen und weiblichen Diabetikern praktisch gleich mit der, des Patientenkollektivs mit Typisierung der HLA- Klasse II Merkmale. Auch hier überwiegen mit 59,9% der insgesamt 324 Typ 1 Diabetiker die Männer, im Vergleich dazu sind es nur 40,1% Frauen. Geschlecht Abbildung 48: Gegenüberstellung der Anzahl mänlicher und weiblicher Typ 1 Diabetiker im Patientenkollektiv der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie mit Typisierung der HLA (Human leukocyte antigen)- Klasse I Merkmale Alter Das Mediane Alter des Patientenkollektivs liegt bei 43 Jahren (Minimum 11 Jahre, Maximum 79 Jahre), wobei 83,1% aller Diabetiker zwischen 21 und 60 Jahren alt sind.

114 Anzahl von Erstmanifestationen des Typ 1 Diabetes 3. Ergebnisse Manifestationsalter Bei einigen Patienten manifestierte sich der Typ 1 Diabetes bereits im Säuglingsalter, der älteste Patient bei Erstdiagnose des Typ 1 Diabetes war 69 Jahre alt (Median 26 Jahre). Manifestationsalter des Typ 1 Diabetes in Jahren Abbildung 49: Verteilung des Alters bei Erstmanifestation des Typ 1 Diabetes im Patientenkollektiv der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie mit Typisierung der HLA (Human leukocyte antigen)- Klasse I Merkmale Genotypen, Allelfrequenz und HLA-Haplogenotypen Die Genotypen, Allelfrequenzen und HLA-Haplogenotypen der Patienten sind im Anhang in Tabellenform dargestellt.

115 Häufigkeiten von Genotypen in % 3. Ergebnisse Homo- und Heterozygotie Patienten des untersuchten Kollektivs hatten in 14,8% der Fälle einen homozygoten Genotyp im Gen A, dagegen nur in 9,0% der Fälle einen homozygoten Genotyp im Gen B. Es kann also angenommen werden, dass die Homozygotie in den untersuchten HLA- Klasse II Genen A und B kein erhöhtes Risiko für die Entstehung eines Diabetes mellitus Typ 1 darstellt, da der überwiegende Teil der Patienten heterozygote Genotypen aufweist. Abbildung 50: Häufigkeit von homo- beziehungsweise heterozygoten Genotypen der HLA-Klasse I Gene A und B im Patientenkollektiv des Typ 1 Diabetes der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie Im Geschlechtervergleich fällt auf, dass insgesamt mehr Frauen homozygote Genotypen in A oder B aufweisen, als Männer. So sind im Gen A 18,5% und im Gen B 10% der Frauen homozygot, aber nur 12,4% beziehungsweise 8,2% der Männer (siehe Abbildung 51 und A-33). Bei den HLA-Klasse II Genen verhält sich die Verteilung entgegengesetzt, das heißt, dass in den Genen DRB1, DQA1 und DQB1 mehr Männer homozygote Genotypen aufweisen als Frauen.

116 Häufigkeiten von A- Genotypen in % 3. Ergebnisse 110 Abbildung 51: Vorkommen homozygoter beziehungsweise heterozygoter Genotypen des Gens A im Vergleich zwischen männlichen und weiblichen Patienten mit Typ 1 Diabetes im Kollektiv der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie Analysiert man das Auftreten von homo- und heterozygoten Genotypen im Zusammenhang mit dem Manifestationsalter der Patienten, fällt auf, dass, wie in den folgenden Säulendiagrammen ersichtlich ist (Abbildung 52 und 53), Patienten mit einem homozygoten Genotyp in A häufiger in der Pubertät (13-20 Jahre) und im mittleren Erwachsenenalter von Jahren erstmanifestierten als Diabetiker mit heterozygoten Genotypen. Im Gen B haben gehäuft Patienten mit einer Manifestation vor dem 20. Lebensjahr heterozygote Genotypen, genauso wie Patienten mit einem Manifestationsalter zwischen dem 41. und 50. Lebensjahr. Es wird also deutlich, dass im Vergleich zu den Ergebnissen der HLA-Klasse II Analyse, kein deutlicher Zusammenhang zwischen heterozygoten oder homozygoten Genotypen und einer bevorzugten frühen oder späten Manifestation des Typ 1 Diabetes vorhanden ist. Berechnet man aber das mediane Manifestationsalter für homozygote oder heterozygote Anlagenträger, erkennt man, dass homozygote Träger in A oder B im Median ein höheres Alter bei Erstdiagnose aufweisen als heterozygote Patienten. Das mediane Manifestationsalter aller Patienten mit einem homozygoten Genotyp in A beträgt 27 Jahre (Minimum 7 Jahre, Maximum 62 Jahre) und bei B 28 Jahre (Minimum 11 Jahre, Maximum 62 Jahre). Patienten mit heterozygoten Genotypen in A haben im Median

117 Häufigkeiten von Erstmanifestationen des Typ 1 Diabetes in % 3. Ergebnisse 111 ein Manifestationsalter von 25,5 Jahren (Minimum 0 Jahre, Maximum 62 Jahre) und Patienten mit heterozygoten Genotypen im Gen B 26 Jahre (Minimum 0 Jahre, Maximum 66 Jahre). Bei den HLA-Klasse II Merkmalen konnte ebenfalls ein bevorzugtes Vorkommen von heterozygoten Genotypen bei frühem Manifestationsalter beobachtet werden. Manifestationsalter des Typ 1 Diabetes in Jahren Abbildung 52: Häufigkeit homozygoter bzw. heterozygoter Genotypen des Gens A in Abhängigkeit vom Alter bei Erstdiagnose des Typ 1 Diabetes im Patientenkollektiv der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie

118 Häufigkeiten von Erstmanifestationen des Typ 1 Diabetes in % 3. Ergebnisse 112 Manifestationsalter des Typ 1 Diabetes in Jahren Abbildung 53: Häufigkeit homozygoter bzw. heterozygoter Genotypen des Gens B in Abhängigkeit vom Alter bei Erstdiagnose des Typ 1 Diabetes im Patientenkollektiv der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie Geschlecht Wie auch schon beim Patientenkollektiv mit der Auswertung der HLA-Klasse II Merkmale beschrieben, erkranken vor dem 20. Lebensjahr mehr Frauen an Typ 1 Diabetes mellitus als Männer. In diesem Kollektiv sind es 41,6% der Frauen, aber nur 34% der Männer, die vor dem 20. Lebensjahr einen DM Typ 1 entwickeln. Im frühen und mittleren Erwachsenenalter überwiegen die Diabetesmanifestationen bei männlichen Personen, im Alter zwischen dem 51. und 69. Lebensjahr dagegen erkranken wieder etwas mehr Frauen als Männer an der autoimmunen Insulitis. Besonders frühe und späte Erkrankungen des Typ 1 Diabetes kommen also vermehrt beim weiblichen Geschlecht vor.

119 Häufigkeiten von Erstmanifestationen des Typ 1 Diabetes in % 3. Ergebnisse 113 Manifestationsalter des Typ 1 Diabetes in Jahren Abbildung 54: Darstellung des Alters bei Erstmanifestation des Typ 1 Diabetes des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie mit Typisierung der HLA (Human leukocyte antigen)- Klasse I Merkmale im Vergleich zwischen männlichen und weiblichen Patienten.

120 3. Ergebnisse 114 Betrachtet man die Häufigkeiten der einzelnen Allele in A und B im Vergleich männlichweiblich, findet man nur bei wenigen Allelen signifikante Unterschiede. Tabelle 18: Vergleich des Vorkommens bestimmter HLA (Human leukocyte antigen)- Klasse I Allele zwischen männlichen und weiblichen Typ 1 Diabetikern des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie mit Signifikanztestung. Männer Frauen Chi- Quadrat- Test Gen Allel Prozent (%) Prozent (%) Häufigkeiten Häufigkeiten Chi- Quadrat nach Pearson/ exakter Test nach Fisher (wenn <5 Fälle) Asymptotisch e Signifikanz (2- seitig) / p-wert A , ,5 9,101 0, , ,7 0,112 0, , ,8 3,856 0, ,1 8 3,1 0,478 0, ,3 2 0,8 2,242 0, ,8 25 9,6 0,246 0,620 Sonstige 87 22, ,5 Gesamt , ,0 B ,3 15 5,8 4,131 0, , ,8 4,838 0, ,1 24 9,2 0,576 0, ,2 17 6,5 0,111 0, ,3 11 4,2 1,901 0, ,2 19 7,3 0,190 0, ,5 6 2,3 4,101 0, ,9 6 2,3 1,206 0,272

121 3. Ergebnisse ,6 15 5,8 0,411 0, , ,4 0,007 0, ,7 14 5,4 0,422 0,516 Sonstige 83 21, ,9 Gesamt , ,0 Die Allele A*03 und B*07 konnten signifikant häufiger bei männlichen Diabetikern typisiert werden. Im Gegensatz dazu, zeigte sich eine signifikante Häufung der Allele A*01, B*08 und B*38 bei weiblichen Probanden. Beim Allel B*27 ist ein Trend zum weiblichen Geschlecht erkennbar (siehe Abbildung A-34 und A-35). Nach Durchführung der Bonferroni-Korrektur stellt lediglich das gehäufte Vorkommen von A*01 bei Frauen ein signifikantes Ergebnis dar. Damit gibt es keine relevanten Unterschiede im Auftreten bestimmter HLA-Klasse I Allele zwischen Männern und Frauen. Tabelle 19: Vergleich des Vorkommens bestimmter HLA (Human leukocyte antigen)- Klasse I Genotypen zwischen männlichen und weiblichen Typ 1 Diabetikern des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie mit Signifikanztestung. Männer Frauen Chi- Quadrat- Test Gen Genotyp Prozent (%) Prozent (%) Häufigkeiten Häufigkeiten Chi- Quadrat nach Pearson/ exakter Test nach Fisher (wenn <5 Fälle) Asymptotisch e Signifikanz (2- seitig) / p-wert A 01/01 2 1,0 7 5,4 5,463 0,033 01/ , ,6 2,192 0,139 01/03 6 3,1 4 3,1 0,000 0,994 01/24 7 3,6 6 4,6 0,205 0,651

122 3. Ergebnisse /32 1 0,5 3 2,3 2,051 0,306 02/ , ,0 0,507 0,476 02/ ,3 12 9,2 0,369 0,544 02/23 4 2,1 0 0,0 2,714 0,152 02/ ,7 10 7,7 0,116 0,733 02/68 2 1,0 6 4,6 4,153 0,064 03/03 5 2,6 0 0,0 3,403 0,085 03/32 4 2,1 0 0,0 2,714 0,152 03/68 4 2,1 0 0,0 2,714 0,152 Sonstige , ,2 Gesamt , ,0 B 07/ ,7 3 2,3 2,129 0,145 07/15 5 2,6 1 0,8 1,400 0,408 07/18 3 1,5 4 3,1 0,863 0,445 07/51 4 2,1 0 0,0 2,714 0,152 08/15 6 3,1 9 6,9 2,586 0,108 08/18 1 0,5 3 2,3 2,051 0,306 08/35 2 1,0 4 3,1 1,793 0,223 08/44 2 1,0 6 4,6 4,153 0,064 08/51 2 1,0 5 3,8 2,918 0,121 15/40 5 2,6 1 0,8 1,400 0,408 18/35 6 3,1 1 0,8 1,988 0,249 39/44 6 3,1 2 1,5 0,781 0,483 44/44 1 0,5 3 2,3 2,051 0,306 Sonstige , ,4 Gesamt , ,0

123 Anzahl von Erstmanifestationen des Typ 1 Diabetes 3. Ergebnisse 117 Ein signifikant häufigeres Auftreten bei Diabetikerinnen konnte nur beim homozygoten Genotyp A*01/01 beobachtet werden. Den Genotypen A*01/02, A*02/68, B*08/15, B*08/44 und B*08/51 konnte dagegen nur eine leicht bevorzugte Assoziation mit dem weiblichen Geschlecht nachgewiesen werden. Im Gegensatz dazu prädisponieren die Genotypen A*02/23, A*03/03, A*03/32, A*03/68, B*07/08 und B*07/51 eher zu einer Entstehung des Diabetes mellitus Typ 1 bei Männern. Keiner dieser Unterschiede erbrachte allerdings nach Durchführung der Bonferroni- Korrektur einen p-wert <0,05. Damit sind die Unterschiede zwischen beiden Geschlechtern im Bezug auf die Häufigkeit bestimmter HLA-Klasse I Genotypen vernachlässigbar (siehe Abbildungen A-36 und A-37) Manifestationsalter 37% der Patienten im Kollektiv wurden erstmals im jungen Alter von 0-20 Jahren symptomatisch. Ein Manifestationsalter zwischen 41 und 69 Jahren kam dagegen mit 17,9% nur sehr selten vor. Es erkrankte jedoch fast die Hälfte der Typ 1 Diabetiker (45,7%) im mittleren Erwachsenenalter, das heißt zwischen dem 21. und 40 Lebensjahr. Alter bei Erstdiagnose des Typ 1 Diabetes in Jahren Abbildung 55: Darstellung der Häufigkeit der Erstmanifestation des Typ 1 Diabetes in frühen Jahren (0-20 Jahre), in mittlerem Alter (21-40 Jahre) und spät (41-69 Jahre) im Patientenkollektiv

124 Häufigkeiten von Erstmanifestationen des Typ 1 Diabetes in % 3. Ergebnisse 118 der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie 1997 mit Typisierung der HLA (Human leukocyte antigen)- Klasse I Merkmale. Somit wird durch unser Patientenkollektiv ersichtlich, dass der Typ 1 Diabetes durchaus eine Erkrankung des Erwachsenenalters ist und auch einige Personen noch sehr spät einen Diabetes mellitus Typ 1 entwickeln. Man kann also nicht automatisch durch ein hohes Erkrankungsalter auf einen Typ 2 Diabetes schließen, sondern sollte immer auch an die autoimmune Form des Diabetes mellitus denken. Auch in diesem Patientenkollektiv erkranken mehr Frauen als Männer in ganz jungen Jahren am Typ 1 Diabetes. Vom 21. bis 40. Lebensjahr dagegen überwiegen die Erstmanifestationen bei männlichen Patienten. Im Alter erkranken Männer und Frauen mit gleicher Häufigkeit. Alter bei Erstdiagnose des Typ 1 Diabetes in Jahren Abbildung 56: Vergleich des Alters bei Erstmanifestation des Typ 1 Diabetes zwischen Männern und Frauen im Patientenkollektiv der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie mit Typisierung der HLA (Human leukocyte antigen)- Klasse I Merkmale.

125 Häufigkeiten von Genotypen in % 3. Ergebnisse 119 Im HLA-Klasse I Gen A sind homozygote Genotypen bei Patienten mit später Erstmanifestation seltener als bei Patienten, die im frühen oder mittleren Alter erkranken. Beim Gen B dagegen sind homozygote Genotypen häufiger mit einem mittleren Erkrankungsalter, als mit früher oder später Erstmanifestation assoziiert. Gen A Abbildung 57: Darstellung des Vorkommens von homozygoten bzw. heterozygoten Genotypen des Gens A bei Patienten mit frühem, mittlerem oder späten Manifestationszeitpunkt des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie

126 Häufigkeiten von Genotypen in % 3. Ergebnisse 120 Gen B Abbildung 58: Darstellung des Vorkommens von homozygoten bzw. heterozygoten Genotypen des Gens B bei Patienten mit frühem, mittlerem oder späten Manifestationszeitpunkt des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie Im Folgenden haben wir Allele identifiziert, die gehäuft bei Personen mit früher, mittlerer oder später Manifestation vorkommen. Somit konnte diesen Allelen ein bestimmtes Risiko zugeteilt werden.

127 3. Ergebnisse 121 Tabelle 20: Darstellung des Zusammenhangs zwischen dem Alter bei Erstdiagnose des Typ 1 Diabetes und den nachgewiesenen Allelen der Patienten in HLA (Human leukocyte antigen)- Klasse I Merkmalen im Patientenkollektiv der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie mit Signifikanztestung. Frühe Manifestation Mittlere Manifestation 0-20 Jahre Jahre Jahre Späte Manifestation Chi- Quadrat- Test Gen Allel Häufigkeit Prozent (%) Häufigkeit Prozent (%) Häufigkeit Prozent (%) Chi- Quadrat nach Pearson/ exakter Test nach Fisher (wenn <5 Fälle) Asym p- totisch e Signifi -kanz (2- seitig) / p- Wert A , , ,1 2,032 0, , , ,0 1,833 0, , , ,9 2,119 0, ,2 12 4,1 2 1,8 1,255 0, ,3 4 1,4 4 3,6 2,660 0, ,8 28 9,5 6 5,4 6,258 0, ,8 9 3,0 2 1,8 0,828 0, ,1 10 3,4 5 4,5 1,752 0, ,3 13 4,4 2 1,8 1,428 0, ,9 10 3,4 1 0,9 1,695 0, ,3 9 3,0 4 3,6 2,673 0, ,5 4 1,4 1 0,9 1,299 0, ,5 6 2,0 7 6,3 4,689 0,099 Sonstige 7 2,9 6 2,0 3 2,7 Gesamt , , ,0

128 3. Ergebnisse 122 B ,6 18 6, ,5 4,899 0, , , ,4 1,962 0, ,3 7 2,4 3 2,7 0,534 0, ,8 6 2,0 2 1,8 1,684 0, , ,1 9 8,0 1,111 0, ,1 20 6,8 8 7,1 0,030 0, ,2 8 2,7 2 1,8 1,480 0, ,5 28 9,5 5 4,5 2,868 0, ,3 2 0,7 3 2,7 2,692 0, ,0 8 2,7 1 0,9 4,237 0, ,8 20 6,8 4 3,6 3,127 0, ,1 2 0,7 2 1,8 2,319 0, , , ,7 0,246 0, ,8 6 2,0 3 2,7 2,120 0, ,9 5 1,7 4 3,6 1,762 0, ,3 23 7,8 9 8,0 5,316 0, ,0 12 4,1 4 3,6 4,121 0,128 Sonstige 13 5,4 23 7, ,7 Gesamt , , ,0 Das Allel A*24 erhöht das Risiko in jungen Jahren an einem Typ 1 Diabetes zu erkranken auf den ersten Blick signifikant, nach Durchführung der Bonferroni-Korrektur wird allerdings das Signifikanzniveau nicht erreicht. Beim Allel B*39 kann man ebenfalls einen Trend zu einer eher frühen Erstmanifestation erkennen. Damit zählen A*24 und B*39 zu den high risk Allelen. Als Allele mit geringem Risiko und damit bevorzugt später Manifestation können die Allele A*68, B*07 und B*51 gesehen werden. Ein mittleres Risiko ist mit dem Allel B*62 assoziiert (siehe Abbildungen 59 und 60).

129 Häufigkeiten von Allelen in % Häufigkeiten von Allelen in % 3. Ergebnisse 123 A Allele Abbildung 59: Darstellung der Häufigkeit bestimmter Allele des HLA (Human leukocyte antigen)- Klasse I Gens A bei Patienten mit frühem, mittlerem oder spätem Manifestationsalter des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Sektion Endokrinologie B Allele Abbildung 60: Darstellung der Häufigkeit bestimmter Allele des HLA (Human leukocyte antigen)- Klasse I Gens B bei Patienten mit frühem, mittlerem oder spätem Manifestationsalter des

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